CC BY
12УДК 616.13
РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ КАРОТИДНЫХ АРТЕРИЙ У ПАЦИЕНТОВ С СУБКЛИНИЧЕСКИМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ И ЭКСТРЕМАЛЬНОЙ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЕЙ ПОД ВЛИЯНИЕМ АГРЕССИВНОЙ ЛИПИДКОРРЕГИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ
© 2018 Я.А. Панишева1, М.А. Галкина2, О.В. Фатенков2, Т.В. Малыхина3, В.В. Симерзин2, А.В. Гаглоев2
1 Клиники ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Самара 2ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Самара
3
Частное учреждение образовательная организация высшего образования «Медицинский университет «Реавиз», Самара
Семейная гетерозиготная гиперхолестеринемия (СГХС) характеризуется ранним развитием субклинического каротидного атеросклероза (СКА). Цель исследования - повысить эффективность лечения пациентов СГХС с СКА путем коррекции экстремальной гиперхолестеринемии стартовым назначением высокоинтенсивного режима дозирования статинов и комбинированной терапии. У 89 пациентов изучены в динамике показатели липидного обмена и ремоделирование каротидных артерий под влиянием агрессивной липидкоррегирующей терапии.
Ключевые слова: семейная гетерозиготная гиперхолестеринемия, субклинический каротидный атеросклероз, фармакотерапия.
Введение. СГХС - моногенное, жизнеугрожащее, генетически детерминированное заболевание и гиперхолестеринемия (ГХС) развиваются уже с рождения ребенка и приводит к раннему развитию субклинического атеросклероза артериального звена с поражением органов мишеней [1]. При этом более тяжелая СГХС может приводить к развитию ИБС уже в детском возрасте. При отсутствии терапии риск развития ИБС у пациентов с СГХС в 20 раз выше, чем в общей популяции. СКА у пациентов с СГХС является фактором риска не только ишемического инсульта, но и коронарных событий.
Бремя атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ) у больных с СГХС, связанных с высоким уровнем ХС ЛПНП и его кумулятивное суммарное неблагоприятное воздействие следует рассматривать как основной фактор риска, требующий своевременной диагностики и проведения раннего и интенсивного лечения [2]. Ранняя диагностика СГХС и СКА для улучшения прогноза требует агрессивных режимов коррекции дислипиде-мий и профилактики прогрессирования атеросклеротического процесса и развития сердечнососудистых осложнений с назначением статинов и комбинированной терапии. Получены убедительные данные о том, что лечение статинами пациентов с ИБС позволяет предотвратить прогрессирование атеросклеротического процесса и развитие осложнений [3]. Исследования последних лет показали, что статины способны приводить к регрессу имеющихся атеросклеротических поражений каротидных артерий [4]. Гиполипидемическая терапия существенно снижает риск развития таких осложнений атеросклероза, как ишемический инсульт, инфаркт миокарда и коронарная смерть [5]. Своевременное стартовое назначение высокоин-
тенсивного режима дозирования статинов и комбинированной терапии пациентам СГХС с СКА не только снижает риск развития ишемического инсульта, но и в ряде случаев при клинически и гемодинамическом значимом и критическом каротидном стенозе может стать альтернативой хирургическому лечению. Поэтому изучение и оценка клинического эффекта статинов с максимальным действием и комбинированной терапии на динамику атеросклеро-тического поражения каротидных артерий является актуальной задачей клинической фармакологии, кардиологии и неврологии.
Цель исследования. Повысить эффективность лечения пациентов семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией с субклиническим каротидным атеросклерозом, путем коррекции экстремальной гиперхолестеринемии стартовым назначением высокоинтенсивного режима дозирования статинов и комбинированной терапии.
Материалы и методы исследования. В исследование включено 89 пациентов СГХС с СКА и ИБС, стабильной стенокардии напряжения, II ФК, очень высокого риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), средний возраст которых составил 52,9 ± 7,2 лет. Для сравнения набрана группа 40 практически здоровых людей, сопоставимых по возрасту (группа контроля). Диагноз определенной СГХС ставился в соответствии с критериями Dutch Lipid Clinic Network (DLCN), Нидерланды при наличии более 8 баллов [6]. При этом, для определения 95-го перцентиля уровня ЛПНП в зависимости от пола и возраста использовали референсные значения ХС ЛПНП, полученные в исследованиях ЭССЕ-РФ (I A) [7].
Критерии включения: больные СГХС с СКА и ИБС, стабильной стенокардии напряжения, II ФК, Hi и HIIa, NYHA I и II ФК, очень высокого риска; информированное согласие пациента на участие в исследовании.
Критерии исключения: возраст старше 60 лет; пациенты с тромбоэмболией легочной артерии, пороками сердца, тяжелыми нарушениями ритма и проводимости, с почечной и печеночной недостаточностью, коагулопатией; заболевания печени с увеличением активности аланиновой и аспарагиновой трансаминаз (АЛАТ, ACAT) более чем в 3 раза выше верхней границы нормы; заболевания почек; повышенная чувствительность к группе используемых препаратов в анамнезе; вторичные ДЛП.
Критерии прекращения лечения: повышение уровней ACT, АЛТ более чем в три раза от верхних пределов норм (ВПН), активности КФК - в 5-10 раз от исходного уровня; появление мышечных болей, выраженных диспепсических или других побочных реакций.
Пациенты проходили традиционное клиническое, лабораторное и инструментальное обследование. Для выявления характера и степени выраженности поражения атеросклерозом сонных артерий (общие (ОСА), внутренние (ВСА), наружные сонные и позвоночные артерии) использовали ультразвуковое триплексное сканирование. Исследование проводилось на ультразвуковых сканерах Logiq - 5;7 (США) мультичастотным линейным датчиком 4-10 МГц и мультичастотным конвексным датчиком 2,5-5 МГц. Степень стеноза рассчитывали по формуле European Carotid Surgery Trial (ECST, 1991): (1 - А/В)*100 %, где А - внутренний диаметр артерии в месте максимального стеноза; В - внешний диаметр артерии в месте максимального стеноза.
Для ультразвуковой характеристики структуры атеросклеротических бляшек использовалась классификация НЦССХ им. Бакулева РАМН (2001). При этом выделялись следующие характеристики: 0 - эхонегативная бляшка; I - гипоэхогенная гомогенная; II - гетеро-
генная с преобладанием гипоэхогенного компонента; III - гетерогенная с преобладанием ги-перэхогенного компонента; IV - гиперэхогенная гомогенная бляшка [8]. Для оценки степени атеросклеротического поражения сонных артерий рассчитывалась площадь поперечного сечения просвета сосуда по формуле: Б = пО2 / 4 (мм2), где Б - площадь поперечного сечения просвета сосуда, мм2; Б - диаметр просвета сосуда с учетом утолщения КИМ или наличия бляшки, мм.
Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ 81ай8йса 6.1. Оценка полученных данных произведена методами непараметрической статистики ввиду неподчинения данных закону нормального распределения. Количественные переменные представлялись в виде среднего значения и стандартного отклонения (М ± т). Среди методов непараметрической статистики для связанных переменных использовался критерий Вилкоксона.
Клиническая характеристика пациентов. Под наблюдением было 89 пациентов СГХС с СКА и наличием ИБС, стенокардии напряжения, стабильной, II ФК Н КУНА I ФК, 47 мужчин (52,8 %) и 42 женщины (47,2 %). Средний возраст 52,9 ± 7,2. Статус курения 41 пациент (46,1 %). Индекс массы тела, кг/м2 30,1 ± 5,8 у 37 лиц (41,6 %). Гипертоническая болезнь была у 46 больных (51,7%). Атеросклероз артерий нижних конечностей у 38 пациентов (42,7 %).
Полученные результаты. Результаты исследования показали, что исходно, до лечения у пациентов средний уровень ХС ЛНП составил 5,98 ± 0,31 ммоль/л. Для достижения целевого уровня ХС ЛНП 1,5 ммоль/л необходимо было снизить исходный уровень на 4,48 ммоль/л (74,9 %). Пациентам назначался розувастатин в дозе 40 мг/сут или аторвастатин 80 мг/сутки в сочетании с эзетимибом 10 мг/сут.
Через 8 недель уровень ХС ЛНП снизился на 56,4 % (р < 0,001), 32 пациента (35,9 %) достигли целевого уровня. Учитывая, что 57 пациентов (64 %) не достигли целевого уровня ХС ЛНП, к лечению дополнительно назначены сеансы плазмафереза или каскадной плазмофиль-трации. Через 24 недели ХС ЛНП дополнительно снизился на 46,5 % (р < 0,02) и 55 пациентов (96,5 %) достигли целевого уровня. При проведении комбинированной гиполипидемиче-ской фармакотерапии у 10 пациентов (11,2 %) выявлено транзиторное повышение уровня АЛАТ и АСАТ, не превышающее трех верхних границ нормы (ВГН) и у 8 лиц отмечена преходящая миалгия.
Исходно до лечения средний уровень ОХС составил 9,26 ± 0,29 ммоль/л. Через 8 недель концентрация ОХС уменьшилась на 50,6 % (р < 0,001), через 24 недели еще дополнительно на 32,8 % (р < 0,001).
До лечения средний уровень ХС ЛВП составил 0,85 ± 0,05 ммоль/л. Через 8 недель уровень ХС ЛВП увеличился на 16,2 % (р < 0,05), через 24 недели еще дополнительно на 14,7 % (р < 0,05).
До лечения средний уровень ТГ составил 1,93 ± 0,06 ммоль/л. Через 8 недель уровень ТГ снизился на 24,8 % (р < 0,001), через 24 недели дополнительно на 17,3 % (р < 0,001). Данные представлены в таблице 1.
Таблица 1
Динамика показателей липидного обмена у наблюдаемых пациентов
Показатели До лечения Через 8 недель Через 24 недели
ХС ЛНП, ммоль/л 5,98 ± 0,31 2,61 ± 0,32 p < 0,001* (56,4 %) 1,40 ± 0,19 p < 0,02* (46,5 %)
ОХС, ммоль/л 9,26 ± 0,29 4,57 ± 0,27 p < 0,001* (50,6 %) 3,07 ± 0,24 p < 0,001* (32,8 %)
ХС ЛВП, ммоль/л 0,85 ± 0,05 1,02 ± 0,06 p < 0,05* (16,2 %) 1,17 ± 0,03 p < 0,05* (14,7 %)
ТГ, ммоль/л 1,93 ± 0,06 1,45 ± 0,07 p < 0,001* (24,8 %) 1,27 ± 0,08 p < 0,001* (17,3 %)
Примечание: * - различие по сравнению с предыдущим обследованием.
В нашем исследовании в зависимости от типа выявленной атеромы наблюдался преимущественно III тип, в ОСА справа (47,8 %) и ОСА слева (43,5 %), ВСА справа (37,7 %) и ВСА слева (40,4 %), ПКА (19,5 %). I, II и IV типы атером встречались значительно реже, т.е. у 9 пациентов (10,1 %). С целью изучения влияния комбинированной гиполипидемической терапии на степень атеросклеротического поражения каротидных артерий нами проведена УЗДГ с триплексным сканированием всем больным до лечения и через 24 недели.
У пациентов по данным УЗДГ БЦС атеросклеротические бляшки ОСА справа выявлены у 42 пациентов (47,2 %) (S = 30,4 ± 17 мм2). Через 24 недели под влиянием комбинированной терапии статинами и эзетимибом у 23 пациентов (54,8 %) наблюдался регресс бляшек (S в среднем увеличилась на 27,9 %). Прогрессирование атеросклеротического поражения отмечено у 17 пациентов (19,1 %), из них у 10 - увеличение степени стеноза за счет увеличения размера бляшки (S уменьшилась на 34,7 %) и у 7 - утолщение КИМ (S уменьшилась на 19,5 %). Стабилизация процесса отмечена у 2 пациентов (4,8 %). Таким образом, площадь поперечного сечения просвета ОСА справа в среднем уменьшилась на 4 % (p = 0,45).
Поражение левой ОСА атеросклерозом выявлено у 45 пациентов (50,6 %), из них у 23 пациентов (51,1 %) выявлена атеросклеротическая бляшка (S = 34,3 ± 19 мм2), у 18 лиц (40,0 %) -утолщение КИМ от 1,2 до 1,4 мм (S = 69,9 ± 1,8 мм2). Через 24 недели комбинированной терапии статинами и эзетимибом у 12 пациентов (52,2 %) наблюдался регресс атеросклероти-ческой бляшки (S в среднем увеличилась на 41,5 %), у 12 пациентов (66,7 %) - уменьшение толщины КИМ (S в среднем увеличилась на 14,9 %). Увеличение степени стеноза обнаружено у 5 человек (21,7 %) (S уменьшилась на 29,7 %), утолщение КИМ выявлено у 6 пациентов (33,3 %) (S уменьшилась на 14,3 %). Стабилизация процесса отмечена у 6 пациентов (26,1 %). Таким образом, площадь поперечного сечения ОСА слева при комбинированной терапии статинами и эзетимибом в среднем увеличилась на 10,2 % (p = 0,6).
Атеросклеротическая бляшка во ВСА справа обнаружена у 38 пациентов (42,7 %) (S = 24 ± 6,9 мм2). В ходе 24-недельной комбинированной терапии статинами и эзетимибом отмечалось уменьшение размеров бляшки у 19 пациентов (50,0 %) (S увеличилась на 53,4 %). Увеличение размеров бляшки наблюдалось у 6 человек (15,8 %) (S в среднем уменьшилась на 19,2 %). Стабилизация атеросклеротического процесса у 13 пациентов (34,2 %). Таким образом, площадь поперечного сечения ВСА справа при лечении аторвастатином в среднем увеличилась на 6,7 % (p = 0,5).
До лечения во ВСА слева у 40 пациентов (44,9 %) выявлена атеросклеротическая бляшка (S = 16,5 ± 6,2 мм2), у 16 пациентов (18,0 %) утолщение КИМ до 1,4 мм. При этом через 24 недели лечения у 23 человек (57,5 %) отмечался регресс бляшки (S увеличилась на 39,2 %). У 6 пациентов (15,0 %) увеличилась степень стеноза с уменьшением S на 17,9 %. Стабилизация
атеросклеротического процесса у 11 пациентов (27,5 %). В то же время у 5 пациентов во ВСА слева на фоне терапии появилась атеросклеротическая бляшка с уменьшением Б на 49 %. Таким образом, площадь поперечного сечения просвета ВСА слева в среднем уменьшилась на 20,0 % (р = 0,9).
У 42 пациентов (47,1 %) выявлена атеросклеротическая бляшка в подключичных артериях (ПКА) (Б = 24,5 ± 14,1 мм2). Через 24 недели лечения у 23 пациентов (54,8 %) процесс регрессировал (Б увеличилась на 45,7 %), у 15 человек (35,7 %) стабилизировался, у 4 пациентов (9,5 %) появилась бляшка с уменьшением Б на 42,9 %. Таким образом, площадь поперечного сечения просвета ПКА в среднем уменьшилась на 1,3 % (р = 1,0). Данные представлены в таблице 2.
Таблица 2
Динамика площади поперечного сечения просвета каротидных артерий 8, мм2
Каротидные артерии Исходно, до лечения Через 24 недели р
ОСА справа, Б, мм2 35,7 ± 9,5 46,5 ± 8,4 p = 0,5
ОСА слева, Б, мм2 37,2 ± 8,6 45,5 ± 7,7 p = 0,5
ВСА справа, Б, мм2 12,3 ± 4,2 17,4 ± 7,6 p = 0,5
ВСА слева, Б, мм2 14,9 ± 7,9 19,3 ± 6,0 p = 0,6
ПКА, Б, мм2 24,5 ± 14,1 25,8 ± 5,8 p = 1,0
Как показало исследование, 89 пациентов СГХС с СКА и наличием ИБС стартовый высокоинтенсивный режим дозирования статинов и комбинированная терапия с эзетимибом и в ряде случаев дополнительное применение плазмафереза и каскадной плазмофильтрации позволили добиться снижения уровня ХС ЛПНП до его целевых значений < 1,5 ммоль/л. Это способствовало у подавляющего большинства пациентов не только стабилизировать атеро-склеротический процесс в каротидных артериях, но и в ряде случаев вызвать его регресс.
Обсуждение результатов. В соответствии с современными представлениями ХС ЛПНП является основным фактором риска, критерием тяжести ДЛП, стратификации риска, главной мишенью для терапевтических вмешательств и целевым показателем для оценки эффективности липидснижающей терапии. Согласно данным крупного мета-анализа Cholesterol Treatment Trialists (CTT), включившего 170 000 пациентов из 26 рандомизированных клинических исследований со статинами при снижении уровня ХС ЛНП на 1 ммоль/л (38,7 мг/дл) достигается пропорциональное уменьшение общей смертности на 10 %, смертей от ИБС на 20 %, риска коронарных осложнений на 23 %, а также суммарного риска нефатального инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти на 21 % [9]. В настоящее время, исходя из этих данных, разработана концепция, парадигма и модель липидкоррегирующей фармакотерапии «чем ниже, тем лучше» [10]. При этом у пациентов, очень высокого риска, следует добиваться целевых значений ХС ЛПНП < 1,8 ммоль/л, как указано в рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейского общества по изучению атеросклероза 2017 г. [11], и < 1,5 ммоль/л, как указано в Российских рекомендациях «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза» 2017 г. [12].
По данным, опубликованного в 2014 году метаанализа, 8 важнейших РКИ со статинами [13] была продемонстрирована меньшая частота сердечно-сосудистых осложнений при уровне ХС ЛНП < 1,3 ммоль/л (< 50 мг/дл). При сравнении с участниками с уровнем ХС
ЛНП > 4,5 ммоль/л (> 175 мг/дл) было отмечено прогрессивное снижение относительного риска развития сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от уровня ХС ЛНП: ~2,0-2,6 ммоль/л (~75-100 мг/дл), 1,3-2,0 ммоль/л (50-75 мг/дл), и < 1,3 ммоль/л (< 50 мг/дл): 0,56 (95 % ДИ 0,46-0,67), 0,51 (0,42-0,62) и 0,44 (0,35-0,55) соответственно.
Комитет экспертов РКО, НОА, РосОКР, ориентируясь в первую очередь на кардиологов и врачей общей практики, разработал Российские рекомендации (VI пересмотра) «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза» (2017) [12]. При этом за основу их разработки была взята версия «Рекомендаций ESC/EAS по профилактике сердечно-сосудистых осложнений в клинической практике и ведению ДЛП» [11]. В Российских рекомендациях по коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза, выпущенных в 2017 году, были впервые представлены новые целевые уровни ХС ЛНП для категории очень высокого сердечнососудистого риска [12].
Авторский коллектив Российских рекомендаций по коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза (2017) считает оправданным снижение целевого уровня ХС ЛНП до значения ниже 1,5 ммоль/л (58 мг/дл) у больных очень высокого риска с целью вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений [12]. Авторы подчеркивают, что достижение очень низких значений ХС ЛНП менее 1,5 ммоль/л (58 мг/дл) как с помощью статинов, так и комбинированной терапии статинами с эзетимибом или эволокумабом сопровождается значимым дополнительным снижением риска повторных сердечно-сосудистых катастроф (11а В) [12].
Выводы. У наблюдаемых нами пациентов очень высокого риска, с семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией, субклиническим каротидным атеросклерозом и ИБС коррекция экстремальной гиперхолестеринемии стартовым назначением высокоинтенсивного режима дозирования статинов и комбинированной терапии позволила повысить эффективность лечения. При этом у подавляющего большинства пациентов на фоне уменьшения уровня атерогенных липопротеидов был достигнут целевой уровень ХС ЛПНП < 1,5 ммоль/л и отмечалась стабилизация, в ряде случаев регресс атеросклеротического поражения по показателям площади поперечного сечения просвета каритидных артерий и толщине комплекса «интима-медиа».
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Yuan G, Wang J, Hegele RA. Heterozygous familial hypercholesterolemia: an underrecognized cause of early cardiovascular disease. CMAJ. 2006 Apr 11;174(8):1124-9.
2 Lloyd-Jones DM. Cardiovascular risk prediction: basic concepts, current status, and future directions. Circulation 2010;121:1768-77.
3 Luo P, Wang L, Zhu H, Du S, Wang G, Ding S. Impact of Atorvastatin Combined with Ezetimibe for the Treatment of Carotid Atherosclerosis in Patients with Coronary Heart Disease. Acta Cardiol Sin. 2016;32(5):578-585.
4 Wang J, Ai XB, Wang F Zou YW, Li L, Yi XL. Efficacy of ezetimibe combined with atorvastatin in the treatment of carotid artery plaque in patients with type 2 diabetes mellitus complicated with coronary heart disease. Int Angi-ol. 2017;36(5):467-473. doi: 10.23736/S0392-9590.17.03818-4.
5 Sargento-Freitas J, Pagola J, Rubiera M, Flores A, Silva F, Rodriguez-Luna D, Pineiro S, Alvarez-Sabin J, Molina CA, Ribo M. Preferential effect of premorbid statins on atherothrombotic strokes through collateral circulation enhancement. Eur Neurol. 2012;68(3):171-6.
6 O'Brien E.C., Roe M.T., Fraulo E.S., Peterson E.D., Ballantyne C.M., Genest J., Gidding S.S., Hammond E., Hemphill L.C., Hudgins L.C., Kindt I., Moriarty P.M., Ross J., Underberg J.A., Watson K., Pickhardt D., Rader
D.J., Wilemon K., Knowles J.W. Rationale and design of the familial hypercholesterolemia foundation CAscade SCreening for Awareness and Detection of Familial Hypercholesteremia registry. Am Heart J. 2014;167(3):342-9.
7 Мешков А.Н., Ершова А.И., Деев А.Д., Метельская В.А., Жернакова Ю.В., Ротарь О.П., Шальнова С.А., Бойцов С.А. Распределение показателей липидного спектра мужчин и женщин трудоспособного возраста в Российской Федерации: результаты исследования ЭССЕ-РФ за 2012-2014 гг. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2017. - Т. 16. № 4. - С. 62-67.
8 Лищук В.А. Интеллектуальное обеспечение диагностики и лечения нарушений кровообращения. Лекции по сердечно-сосудистой хирургии. В 2-х т. Т. 1 / под ред. Л.А. Бокерия. - М.: Издательство НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2001.
9 Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, Peto R, Barnes EH, Keech A, Simes J, Collins R. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 partici pants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670-81.
10 Ballantyne CM. Low-density lipoproteins and risk for coronary artery disease. Am J Cardiol 1998;82:3Q-12Q.
11 Catapano A.L. et al. 2016 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias // Eur. Heart J. 2016. Vol. 37, N 39. P. 2999-3058.
12 Ежов М.В., Сергиенко И.В., Аронов Д.М. и др. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза // Атеросклероз и дислипидемии. - 2017. - № 3. - С. 5-22.
13 Boekholdt SM, Hovingh GK, Mora S, Arsenault BJ, Amarenco P, Pedersen TR, LaRosa JC, Waters DD, DeMicco DA, Simes RJ, Keech AC, Colquhoun D, Hitman GA, Betteridge DJ, Clearfield MB, Downs JR, Colhoun HM, Got-to AM Jr, Ridker PM, Grundy SM, Kastelein JJ. Very low levels of atherogenic li poproteins and the risk for cardiovascular events: a meta-analysis of statin trials. J Am Coll Cardiol. 2014;64:485-94.
Рукопись получена: 23 октября 2018 г. Принята к публикации: 26 октября 2018 г.
