CC BY
15
© Stf!
]Q
w
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
RESEARCH ARTICLE | НАУЧНАЯ СТАТЬЯ
© Lozhkina N.G., Stapheeva E.A., MaksimovV.N., Gurazheva A.A., 2021
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2021-23-2-42-52
Поступила 27.12.2020/ Принята 10.02.2021 | Received 27.12.2020/Accepted 10.02.2021
УДК
616.12-008.313
CHECKING THE ASSOCIATION OF FIVE SNP WITH UNVALVED ATRIAL FIBRILLATION IN PATIENTS WITH ACUTE CORONARY SYNDROME
Lozhkina1 N.G., Stapheeva1 E.A., Gurazheva2 A.A., Maksimov2 V.N.
1Novosibirsk State Medical University, Novosibirsk, Russian Federation
2"Research Institute of Therapy and Preventive Medicine" - a branch of the Federal State Budgetary Scientific Institution "Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences", Novosibirsk, Russian Federation
ПРОВЕРКА АССОЦИАЦИИ ПЯТИ ОНП С НЕКЛАПАННОЙ ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ
Ложкина1 Н.Г., Стафеева1 Е.А., Гуражева2 А.А., Максимов2 В.Н.
1ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет», г. Новосибирск, Российская Федерация
2ФГБУ «Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины» - филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук», г. Новосибирск, Российская Федерация
Abstract. Вackground. It is known that 5-21 % of patients with acute coronary syndrome (ACS) develop atrial fibrillation (AF), which entails an increased risk of recurrence of myocardial infarction, heart failure, and increased mortality. The genetic predisposition to AF has been actively studied in recent years, but the data on the association of certain single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the development of AF are contradictory, which determines the relevance of this study. Purpose of the study. To study five SNPs for associations with the development of non-valvular atrial fibrillation in patients with acute coronary syndrome Patient Characterization and Research Methods. The study included female and male patients not younger than 18 years old with ACS and AF (n = 133) and ACS without AF (n = 133) ACS was diagnosed according to the criteria of the European Society of Cardiology (2015; 2017). The study was approved by the Ethics Committee (Minutes No. 102
Аннотация. Актуальность. Известно, что у 5-21 % больных острым коронарным синдромом (ОКС) развивается фибрилляция предсердий (ФП), что влечет за собой возрастание риска рецидивов инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и увеличение летальности. Генетическая
предрасположенность к ФП активно изучается в последние годы, но данные по ассоциации определенных однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) в развитие ФП противоречивы, это определяет актуальность данного исследования. Цель исследования: изучить пять ОНП на предмет ассоциации с развитием неклапанной фибрилляции предсердий у больных острым коронарным синдромом.
Материалы и методы. В исследование были включены пациенты женского и мужского пола не моложе 18 лет с ОКС и ФП (п=133), и ОКС без ФП
dated November 24, 2017). The observation period was 12 months. In addition to the standard examination, all patients underwent a SNP study: rs6795970 (Scn10a), rs2200733 (4th stage), rs11556924 (ZC3HC1), rs599839 (PSRC1), rs10824026 (10th stage). Statistical analysis was performed using Statistica 12.1 StatSoft. Results. The results of the rs599839 study showed that the GGgenotype was significantly less common in the ACS + AF group compared to the ACS group without AF (OR 0.11 CI 95% 0.01; 0.86 p = 0.0163). A reliable connection was lost when divided by sex and by age (older and younger than 55). Allele G rs599839 significantly correlates with AF (p = 0.0043; OR 1.56). The Tallele rs11556924 is highly reliably associated with a predisposition to atrial fibrillation (p = 0.0043; OR 1.93). Genotype GG rs10824026 is conditionally protective in terms of the risk of AF in patients with ACS. For rs6795970 (p = 0.290) and rs2200733 (p = 0.30), there were no statistically significant differences between the study groups.
Conclusion. The study verified the association of rs6795970 (Scn10a), rs2200733, rs11556924, rs599839, rs10824026 with AF associated with ACS. The genotypes GG rs599839 and GG rs10824026 were found to be conditionally protective in relation to the risk of AF in patients with ACS.
Keywords: non-valve atrial fibrillation, acute
coronary syndrome, single nucleotide polymorphism.
REFERENCES
[1] Management of Atrial Fibrillation. A Practical Approach. M. Shenasa, A.J. Camm. 2014. https: //www.amazon.de/Management-Atrial-Fibrillation-Practical-Cardiology-ebook/dp/B00QCP8SDS
[2] González-Pacheco H, Márquez MF, Arias-Mendoza A, et al. Clinical features and in-hospital mortality associated with different types of atrial fibrillation in patients with acute coronary syndrome with and without ST elevation. J Cardiol. 2015;66(2):148-154. doi: 10.1016/j.jjcc.2014.11.001.
[3] Kotecha D, Calvert M, Deeks JJ, et al. A review of rate control in atrial fibrillation, and the rationale and protocol for the RATE-AF trial. BMJ Open. 2017;7(7): e015099. Published 2017 Jul 20. doi:10.1136/bmjopen-2016-015099.
[4] Aleong RG, Sauer WH, Davis G, Bristow MR. New-onset atrial fibrillation predicts heart failure progression. Am J Med. 2014;127(10):963-971. doi: 10.1016/j.amjmed.2014.06.006._
(n=133) Диагноз ОКС устанавливался согласно критериям Европейского общества кардиологов (2015; 2017). Исследование одобрено Этическим комитетом (протокол № 102 от 24 ноября 2017г). Период наблюдения составил 12 месяцев. Всем пациентам помимо стандартного обследования проводилось исследование ОНП: rs6795970 (Scn10a), rs2200733 (4-я хр), rs11556924 (ZC3HC1), rs599839 (PSRC1), rs10824026 (10-я хр). Статистический анализ проводился с помощью Statistica 12.1 StatSoft. Результаты. Результаты исследования rs599839 показали, что генотип GG достоверно реже встречается в группе ОКС+ФП по сравнению с группой ОКС без ФП (ОШ 0,11 ДИ 95% 0,01; 0,86 р = 0,0163). Достоверная связь терялась при делении по полу и по возрасту (старше и моложе 55 лет). Аллель G rs599839 достоверно коррелирует с ФП (р=0,0043; ОШ 1,56). Аллель Т rs11556924 высокодостоверно ассоциациирована с предрасположенностью к фибрилляции предсердий (р=0,0043; ОШ 1,93). Генотип GG rs10824026 является условно протективным по риску развития ФП у больных ОКС. Для rs6795970 (p=0,290) и rs2200733 (p=0,30) не было выявлено статистически значимых различий между исследуемыми группами.
Заключение. В исследовании проверена ассоциация rs6795970 (Scn10a), rs2200733, rs11556924, rs599839, rs10824026 с ФП на фоне ОКС. Установлено, что генотипы GG rs599839 и GG rs10824026 является условно протективным в отношении риска развития ФП у больных с ОКС.
Ключевые слова: острый коронарный синдром; однонуклеотидные последовательности;
неклапанная фибрилляция предсердий.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
[1] Management of Atrial Fibrillation. A Practical Approach. M. Shenasa, A.J. Camm. 2014. https://www.amazon.de/Management-Atrial-Fibrillation-Practical-Cardiology-
ebook/ dp/B00QCP8SDS
[2] González-Pacheco H, Márquez MF, Arias-Mendoza A, et al. Clinical features and in-hospital mortality associated with different types of atrial fibrillation in patients with acute coronary syndrome with and without ST elevation. J Cardiol. 2015;66(2):148-154. doi: 10.1016/j.jjcc.2014.11.001.
[3] Kotecha D, Calvert M, Deeks JJ, et al. A review of rate control in atrial fibrillation, and the rationale and protocol for the RATE-AF trial. BMJ Open. 2017;7(7): e015099. Published 2017 Jul 20. doi:10.1136/bmjopen-2016-015099.
[4] Aleong RG, Sauer WH, Davis G, Bristow MR. New-onset atrial fibrillation predicts heart failure progression. Am J Med. 2014;127(10):963-971. doi: 10.1016/j.amjmed.2014.06.006._
[5] Healey JS, Connolly SJ, Gold MR, et al. Subclinical atrial fibrillation and the risk of stroke [published correction appears in N Engl J Med. 2016 Mar 10;374(10):998]. N Engl J Med. 2012;366(2):120-129. doi:10.1056/NEJMoa1105575.
[6] ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal. 2016; 37:267-315. D01:10.1093/eurheartj/ehv320.
[7] ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur. Heart. J. 2012; 33:25692619. doi: 10.1093/eurheartj / ehs215.
[8] On the approval of the standard of specialized medical care for acute myocardial infarction (with an elevation of the ST segment of the electrocardiogram): order of the Ministry of Health of Russia dated 01.07.2015 N 404an (Registered with the Ministry of Justice of Russia).
[9] On the approval of the ambulance standard for acute coronary syndrome without ST segment elevation: order of the Ministry of Health of the Russian Federation of July 5, 2016 N 456n. GARANT system: http://base.garant.ru/71447298/#ixzz6T0LmQlKu
[10] Yamase Y, Kato K, Horibe H, et al. Association of genetic variants with atrial fibrillation. Biomed Rep. 2016;4(2):178-182. doi:10.3892/br.2015.551).
[11] Kleber ME, Renner W, Grammer TB, et al. Association of the single nucleotide polymorphism rs599839 in the vicinity of the sortilin 1 gene with LDL and triglyceride metabolism, coronary heart disease and myocardial infarction. Atherosclerosis. 2010;209(2):492-497. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2009.09.068.
[12] Shishkova K.Yu., Nikulina S.Yu., Shulman V.A. et al. The role of single nucleotide polymorphism rs10824026 of the SYNPO2L gene in the development of atrial fibrillation in a study in the East Siberian population. CardioSomatics. 2019;10(4):34-38. DOI: 10.26442/22217185.2019.4.190722.
[13] Chen S, Wang C, Wang X, et al. Significant Association Between CAV1 Variant rs3807989 on 7p31 and Atrial Fibrillation in a Chinese Han Population. J Am Heart Assoc. 2015;4(5): e001980. Published 2015 May 7. doi:10.1161/JAHA.115.001980.
[14] Chalazan B, Mol D, Sridhar A, et al. Genetic modulation of atrial fibrillation risk in a Hispanic/Latino cohort. PLoS One. 2018;13(4): e0194480. Published 2018 Apr 6. doi: 10.1371/journal.pone.0194480._
[5] Healey JS, Connolly SJ, Gold MR, et al. Subclinical atrial fibrillation and the risk of stroke [published correction appears in N Engl J Med. 2016 Mar 10;374(10):998]. N Engl J Med. 2012;366(2):120-129. doi:10.1056/NEJMoa1105575.
[6] ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal. 2016; 37:267-315. D01:10.1093/eurheartj/ehv320.
[7] ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur. Heart. J. 2012; 33:25692619. doi: 10.1093/eurheartj / ehs215.
[8] Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при остром инфаркте миокарда (с подъемом сегмента ST электрокардиограммы): приказ Минздрава России от 01.07.2015 N 404ан (Зарегистрировано в Минюсте России 20.07.2015 N 38092).
[9] Об утверждении стандарта скорой медицинской помощи при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST: приказ Министерства здравоохранения РФ от 5 июля 2016 г. N 456н. Система ГАРАНТ: http://base.garant.ru/71447298/#ixzz6T0LmQlKu
[10] Yamase Y, Kato K, Horibe H, et al. Association of genetic variants with atrial fibrillation. Biomed Rep. 2016;4(2):178-182. doi:10.3892/br.2015.551).
[11] Kleber ME, Renner W, Grammer TB, et al. Association of the single nucleotide polymorphism rs599839 in the vicinity of the sortilin 1 gene with LDL and triglyceride metabolism, coronary heart disease and myocardial infarction. Atherosclerosis. 2010;209(2):492-497. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2009.09.068.
[12] Шишкова К.Ю., Никулина С.Ю., Шульман В.А. и др. Роль однонуклеотидного полиморфизма rs10824026 гена SYNPO2L в развитии фибрилляции предсердий в исследовании на восточносибирской популяции. CardioСоматика. 2019;10(4):34-38. DOI: 10.26442/22217185.2019.4.190722.
[13] Chen S, Wang C, Wang X, et al. Significant Association Between CAV1 Variant rs3807989 on 7p31 and Atrial Fibrillation in a Chinese Han Population. J Am Heart Assoc. 2015;4(5): e001980. Published 2015 May 7. doi:10.1161/JAHA.115.001980.
[14] Chalazan B, Mol D, Sridhar A, et al. Genetic modulation of atrial fibrillation risk in a Hispanic/Latino cohort. PLoS One. 2018;13(4):
[15] Gudbjartsson DF, Arnar DO, Helgadottir A, et al. Variants conferring risk of atrial fibrillation on chromosome 4q25. Nature. 2007; 448:353-357. DOI:10.1038/nature06007.
[16] Kааb S, Darbar D, van Noord C, et al. Large-scale replication and meta-analysis of variants on chromosome 4q25 associated with atrial fibrillation. Eur Heart J. 2009; 30:813-819. DOI:10.1093/eurheartj/ehn578.
[17] Viviani Anselmi C, Novelli V, Roncarati R, et al. Association of rs2200733 at 4q25 with atrial flutter/fibrillation diseases in an Italian population. Heart. 2008; 94:1394-1396. DOI:10.1136/hrt.2008.148544.
[18] Kiliszek M, Franaszczyk M, Kozluk E, et al. Association between variants on chromosome 4q25,16q22 and 1q21 and atrial fibrillation in the Polish population. PLoS One. 2011;6: e21790. DOI:10.1371/journal.pone.0021790.
[19] Shi L, Li C, Wang C, et al. Assessment of association of rs2200733 on chromosome 4q25 with atrial fibrillation and ischemic stroke in a Chinese Han population. Hum Genet. 2009; 126:843-849. DOI:10.1007/s00439-009-0737-3.
[20] Delaney JT, Muhammad R, Shi Y, et al. Common SCN10A variants modulate PR interval and heart rate response during atrial fibrillation. Europace. 2014;16(4):485-490. doi:10.1093/europace/eut278.
[21] Wu, H. et al. Association of SCN10A Polymorphisms with the Recurrence of Atrial Fibrillation after Catheter Ablation in a Chinese Han Population. Sci. Rep. 2017; 7:44003. doi: 10.1038/srep44003.
[22] Wu, H. et al. Association of SCN10A Polymorphisms with the Recurrence of Atrial Fibrillation after Catheter Ablation in a Chinese Han Population. Sci. Rep. 2017; 7:44003. doi: 10.1038/srep44003.
e0194480. Published 2018 Apr 6. doi: 10.1371/journal.pone.0194480.
[15] Gudbjartsson DF, Arnar DO, Helgadottir A, et al. Variants conferring risk of atrial fibrillation on chromosome 4q25. Nature. 2007; 448:353-357. DOI:10.1038/nature06007.
[16] Kааb S, Darbar D, van Noord C, et al. Large-scale replication and meta-analysis of variants on chromosome 4q25 associated with atrial fibrillation. Eur Heart J. 2009; 30:813-819. DOI:10.1093/eurheartj/ehn578.
[17] Viviani Anselmi C, Novelli V, Roncarati R, et al. Association of rs2200733 at 4q25 with atrial flutter/fibrillation diseases in an Italian population. Heart. 2008; 94:1394-1396. DOI:10.1136/hrt.2008.148544.
[18] Kiliszek M, Franaszczyk M, Kozluk E, et al. Association between variants on chromosome 4q25,16q22 and 1q21 and atrial fibrillation in the Polish population. PLoS One. 2011;6: e21790. DOI:10.1371/journal.pone.0021790.
[19] Shi L, Li C, Wang C, et al. Assessment of association of rs2200733 on chromosome 4q25 with atrial fibrillation and ischemic stroke in a Chinese Han population. Hum Genet. 2009; 126:843-849. DOI:10.1007/s00439-009-0737-3.
[20] Delaney JT, Muhammad R, Shi Y, et al. Common SCN10A variants modulate PR interval and heart rate response during atrial fibrillation. Europace. 2014;16(4):485-490. doi:10.1093/europace/eut278.
[21] Wu, H. et al. Association of SCN10A Polymorphisms with the Recurrence of Atrial Fibrillation after Catheter Ablation in a Chinese Han Population. Sci. Rep. 2017; 7:44003. doi: 10.1038/srep44003.
[22] Wu, H. et al. Association of SCN10A Polymorphisms with the Recurrence of Atrial Fibrillation after Catheter Ablation in a Chinese Han Population. Sci. Rep. 2017; 7:44003. doi: 10.1038/srep44003.
Conflict of Interest Statement. The authors declare no conflict of interest.
Author Contributions. Lozhkina N.G. — research concept and design, approval of the final version for publication, full responsibility for the content; Stapheeva E.A. — writing a text, collection and statistical data processing; Maksimov V.N. — analysis and processing of genetic results, Gurazheva A.A. — genetic research.
List of abbreviations: ACS - acute coronary syndrome, ECG - electrocardiogram, HM ECG - Holter monitoring of electrocardiogram, SNP - single nucleotide sequences, PCI -percutaneous coronary intervention, HR - heart rate, BP -blood pressur, AF - atrial fibrillation, CI - confidence interval, OR - odds ratio
Lozhkina N.G. — SPIN ID: 5320-7554; ORCID ID: 0000-0002-4832-3197
Research interests, number of main publications: Cardiogenetics, acute coronary syndrome, myocardial infarction, chronic heart failure, atrial fibrillation, progressive atherosclerosis, more than 100 publications were published, 9 of them in SCOPUS, 9 in WoS, 40 in the Higher Attestation Commission and 60 in conference proceedings.
Stafeeva E.A — SPIN ID: 7150-3748; ORCID: 0000-0003-3684-5526
Research interests, number of main publications: atrial fibrillation, acute myocardial infarction, cardiogenetics, chronic heart failure, progressive atherosclerosis, 34 publications were published, 3 of them in SCOPUS, 3 in WoS, 10 in the Higher Attestation Commission and 24 in conference proceedings.
Maximov V.N.— SPIN ID: 9953-7867ORCID 0000-0002-7165-4496
Research interests, number of main publications: medical and molecular genetics, cardiogenetics, sudden cardiac death, acute coronary syndrome, myocardial infarction, chronic heart failure, atrial fibrillation, genodermatosis, more than 500 publications were published, 141 of them in SCOPUS, 172 in WoS, 379 in the Higher Attestation Commission and 55 in conference proceedings.
Gurazheva A.A. — SPIN-ID: 2414-5401,0RCID 0000-0003-1547--624X
Research interests, number of main publications: medical and molecular genetics, cardiogenetics, 17 publications were published, 3 of them in SCOPUS, 1 in WoS, 14 in the Higher Attestation Commission and 3 in conference proceedings.
Заявление о конфликте интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Вклад авторов. Ложкина Н.Г. — концепция и дизайн исследования, утверждение окончательной версии для публикации, полная ответственность за содержание; Стафеева Е.А. — сбор и статистическая обработка данных, написание текста; Максимов В.Н.— анализ и обработка генетических результатов; Гуражева А.А.— проведение генетических исследований.
Ложкина Н.Г. — SPIN ID: 5320-7554; ORCID ID: 0000-0002-4832-3197
Сфера научных интересов, количество основных публикаций: Кардиогенетика, острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, прогрессирующий атеросклероз, опубликованы более 100 публикаций, из них 9 в СКОПУС, 9 в WoS, 40 в ВАК и 60 в материалах конференций.
Стафеева Е.А. — SPIN ID: 1981-6863; ORCID: 0000-0003-3684-5526
Сфера научных интересов, количество основных публикаций: фибрилляция предсердий, острый инфаркт миокарда, кардиогенетика, хроническая сердечная недостаточность, прогрессирующий атеросклероз, опубликованы 34 публикаций из них 3 в СКОПУС, 3 в WoS, 10 в ВАК и 24 в материалах конференций.
Максимов В.Н. — SPIN ID: 9953-7867; ORCID 0000-0002-7165-4496
Сфера научных интересов, количество основных публикаций: медицинская и молекулярная генетика, кардиогенетика, внезапная сердечная смерть, острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, генодерматоз, опубликованы 500 публикаций, из них 141 в СКОПУС, 172 в WoS, 379 в ВАК и 55 в материалах конференций.
Гуражева А.А. — SPIN ID: 2414-5401, ORCID 0000-0003-1547--624X
Сфера научных интересов, количество основных публикаций: медицинская и молекулярная генетика, кардиогенетика, опубликованы 17 публикаций из них 3 в СКОПУС, 1 в WoS, 14 в ВАК и 3 в материалах конференций.
For citation: Lozhkina N.G., Stapheeva E.A., Maksimov V.N., Gurazheva A.A. CHECKING THE ASSOCIATION OF FIVE SNP WITH UNVALVED ATRIAL FIBRILLATION IN PATIENTS WITH ACUTE CORONARY SYNDROME // Medical & pharmaceutical journal "Pulse". 2021. Vol.23. №2. C. 42-52. http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2021-23-2-42-52.
Для цитирования: Ложкина Н.Г., Стафеева Е.А., Гуражева А.А., Максимов В.Н. ПРОВЕРКА АССОЦИАЦИИ ПЯТИ ОНП С НЕКЛАПАННОЙ ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ // Медико-фармацевтический журнал "Пульс". 2021. Т.23. №2. С. 42-52. http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2021-23-2-42-52.
Актуальность. Фибрилляция предсердий (ФП) является самым распространенным видом нарушения ритма сердца в клинической практике, который
ассоциирован с повышением смертности (общей, сердечно-сосудистой, внезапной), риском инсульта, системной тромбоэмболии, сердечной недостаточности, острого коронарного синдрома (ОКС), ухудшением
качества жизни [1, 2, 3]. Наличие ФП у больного ОКС повышает вероятность ишемических и геморрагических событий и риск фатального исхода [4, 5]. На сегодняшний момент одним из перспективных направлений научных исследований является расшифровка человеческого генома и выявление генетической предрасположенности к тем или
иным заболеваниям. В этом смысле вклад определенных однонуклеотидных
полиморфизмов (ОНП) в развитие ФП и их влияние на прогноз у пациентов, перенесших ОКС, недостаточно изучен и представляет научный интерес.
Цель исследования: изучить ассоциации пяти ОНП с развитием неклапанной фибрилляции предсердий у больных острым коронарным синдромом.
Материалы и методы. В исследование были включены пациенты женского и мужского пола не моложе 18 лет с диагнозом острый коронарный синдром и неклапанная фибрилляция предсердий (п=133). Группа сравнения включила 133 пациента с ОКС без сопутствующей ФП, госпитализированных в кардиологическое отделение ГКБ № 1 города Новосибирска в 2016-2017гг. Диагноз ОКС устанавливался согласно критериям Европейского общества кардиологов (2015; 2017) [6, 7]. Исследование одобрено Этическим комитетом (протокол № 102 от 24 ноября 2017г). Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследование. В группе ОКС с ФП было 45,1 % мужчин и 54,9 % женщин, медиана возраста составила 63 года (58; 66); в группе сравнения 49,6 % мужчин и 50,4 % женщин, медиана возраста 60 лет (54; 68), р=0,19761. Лечение проводилось в соответствии с федеральным стандартом по данной патологии [8, 9]. Варианты ФП распределялись следующим образом: 58,7 % - пароксизмальная форма, 9,0 % - персистирующая и 32,3 % - постоянная формой. Период наблюдения составил 12 месяцев. Собираемые данные были получены по результатам опроса, осмотра, обследований в период госпитализации и из медицинской документации пациентов. Сбор данных происходил в момент включения в исследование и во время последующих визитов через 3, 6, 12 месяцев после госпитализации.
Всем пациентам, помимо стандартного для пациентов с ОИМпST обследования, проводилось исследование молекулярно-генетических маркеров. По результатам анализа доступных литературных данных для исследования отобраны следующие однонуклеотидные полиморфизмы:
rs6795970 (Scn10a), rs2200733 (4-я хр), rs11556924 (ZC3HC1), rs599839 (PSRCl), rs10824026 (10-я хр). Экстракция ДНК и генотипирование выполнены в лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний Научно-исследовательского института терапии и профилактической медицины - филиала Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук».
Выделение ДНК из образцов венозной крови проводилось методом фенол-хлороформной экстракции. Генотипирование однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) rs11556924 и rs599839 выполнялось по конечной точке методом ПЦР в реальном времени на приборе StepOnePlus с использованием зондов TaqMan (Thermo Fisher Scientific, USA). Генотипирование ОНП rs6795970, rs2200733 и rs10824026 выполнялось с помощью ПЦР с ПДРФ по оригинальным методикам,
верифицированным путём секвенирования части образцов по Сэнгеру. Статистический анализ проводился с помощью программы Statistica 12.1 StatSoft. Для сравнения качественных признаков в случае, если минимальное количество ожидаемых и наблюдаемых число в группе превышало 5, минимальный объём выборки составлял 50 человек, и количество наблюдений в группах было равно или различалось незначительно, использовался критерий согласия Пирсона х2 (с поправкой Йетса на непрерывность для степени свободы равной 1). В остальных случаях использовали точный двухсторонний тест Фишера. Определяли отношение шансов (ОШ) и 95 % доверительный интервал (ДИ). Исследуемые группы тестировались на соответствие равновесию Харди-Вайнберга.
Результаты. Результаты исследования rs599839 показали, что генотип GG rs599839 достоверно реже встречается в группе ОКС+ФП по сравнению с группой сравнения (ОКС без ФП) (ОШ 0,11 ДИ 95% 0,01; 0,86 р = 0,0163) (табл. 1).
Таблица 1
Частоты генотипов rs599839 в исследуемых группах
Генотипы ОКС + ФП ОКС без ФП ОШ ДИ 95% min ДИ 95% max р*
AA 61,0% 61,1% 1,18 0,68 2,07 0,6078*
AG 38,0% 30,5% 1,32 0,77 2,28 0,2938*
GG 1,0% 8,4% 0,11 0,01 0,86 0,0163**
A 71,7 70,1 1,08 0,69 1,71 0,736*
G 28,3 29,9
*критерий согласия Пирсона х2 с поправкой Йетса; **точный двухсторонний тест Фишера.
Table 1
Frequencies of rs599839 genotypes in the studied groups
Genotypes ACS and AF ACS without AF OR CI 95% min CI 95% max р*
AA 61,0% 61,1% 1,18 0,68 2,07 0,6078*
AG 38,0% 30,5% 1,32 0,77 2,28 0,2938*
GG 1,0% 8,4% 0,11 0,01 0,86 0,0163**
A 71,7 70,1 1,08 0,69 1,71 0,736*
G 28,3 29,9
*Pearson х2goodness-of-fit test with Yates' correction; **Fisher's exact two-way test.
С уменьшением объема выборки данная закономерность не прослеживалась в зависимости от пола, а также при делении
когорты исследования на пациентов старше 55 лет и пациентов, возраст которых меньше или равен 55 годам (табл. 2).
Таблица 2
Распределение генотипов ^599839 в группе ФП и группе сравнения в зависимости от
пола и возраста
rs599839 Генотип ОКС + ФП ОКС без ФП ОШ ДИ p* Х2 (р)
Женщины AA 48,6% 62,7% 0,56 0,23; 1,37 0,48 0,11
AG 43,2% 37,2% 1,29 0,52; 3,15 0,29
GG 8,1% 0,0% - - 0,09
Мужчины AA 68,9% 59,6% 1,50 0,70; 3,24 0,11 0,06
AG 22,4% 38,6% 0,46 0,20; 1,04 0,07
GG 8,6% 1,7% 5,28 0,60; 46,7 0,21
Старше 55 AA 61,4% 62,3% 0,96 0,51; 1,82 0,74 0,17
AG 31,3% 36,4% 0,80 0,41; 1,54 0,05
GG 7,2% 1,3% 5,92 0,70; 50,37 0,19
Младше 55 AA 23,0% 24,0% 0,66 0,32; 1,36 0,70 0,47
AG 48,0% 33,0% 2,16 1,13; 4,12 0,46
GG 29,0% 43,0% 0,70 0,34; 1,38 0,11
*Точный двухсторонний тест Фишера.
--
Table 2
rs599839 distribution of genotypes in the AF group and the comparison group depending on
gender and age
rs599839 Genotypes ACS and AF ACS without AF OR CI p* X2 (р)
Women AA 48,6% 62,7% 0,56 0,23; 1,37 0,48 0,11
AG 43,2% 37,2% 1,29 0,52; 3,15 0,29
GG 8,1% 0,0% - - 0,09
Men AA 68,9% 59,6% 1,50 0,70; 3,24 0,11 0,06
AG 22,4% 38,6% 0,46 0,20; 1,04 0,07
GG 8,6% 1,7% 5,28 0,60; 46,7 0,21
Over 55 years old AA 61,4% 62,3% 0,96 0,51; 1,82 0,74 0,17
AG 31,3% 36,4% 0,80 0,41; 1,54 0,05
GG 7,2% 1,3% 5,92 0,70; 50,37 0,19
Under 55 AA 23,0% 24,0% 0,66 0,32; 1,36 0,70 0,47
AG 48,0% 33,0% 2,16 1,13; 4,12 0,46
GG 29,0% 43,0% 0,70 0,34; 1,38 0,11
*Fisher's exact two-way test.
Многофакторный регрессионный анализ с поправкой на пол, возраст, ИМТ, СКФ, статус курения, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета 2 типа и дислипидемии показал, что аллель G rs599839
достоверно коррелирует с наличием ФП (р=0,0043; ОШ 1,56).
По результатам исследования достоверных ассоциаций ^11556924 с наличием фибрилляции предсердий не выявлено (табл. 3).
Таблица 3
rs 11556924 распределение генотипов в группе ФП и группе сравнения
Генотипы ОКС + ФП ОКС без ФП ОШ ДИ 95% min ДИ 95% max Р
CC 43,16% 50,00% 0,77 0,45 1,32 0,16366
CT 46,32% 40,00% 1,32 0,79 2,19 0,18587
TT 10,53% 10,00% 1,01 0,41 2,50 0,59816
*Точный двухсторонний тест Фишера.
Table 3
rs 11556924 distribution of genotypes in the AF group and the comparison group
Genotypes ACS and AF ACS without AF OR CI 95% min CI 95% max Р
CC 43,16% 50,00% 0,77 0,45 1,32 0,16366
CT 46,32% 40,00% 1,32 0,79 2,19 0,18587
TT 10,53% 10,00% 1,01 0,41 2,50 0,59816
*Fisher's exact two-way test.
При добавлении в статистический
анализ дополнительных группирующих
переменных (мужского и женского пола,
возраста старше или младше 55 лет) статистически достоверные ассоциации также не определялись (табл. 4).
Таблица 4
^11556924 распределение генотипов в группе ФП и группе сравнения в зависимости от
пола
rs11556924 Генотип ОКС + ФП ОКС без ФП ОШ ДИ p* Х2 (р)
Женщины СС 48,6% 62,7% 0,56 0,23; 1,37 0,48 0,11
СТ 43,2% 37,2% 1,29 0,52; 3,15 0,29
ТТ 8,1% 0,0% - - 0,09
Мужчины СС 68,9% 59,6% 1,50 0,70; 3,24 0,11 0,06
СТ 22,4% 38,6% 0,46 0,20; 1,04 0,07
ТТ 8,6% 1,7% 5,28 0,60; 46,7 0,21
Возраст старше 55 СС 61,4% 62,3% 0,96 0,51; 1,82 0,74 0,17
СТ 31,3% 36,4% 0,80 0,41; 1,54 0,05
ТТ 7,2% 1,3% 5,92 0,70; 10,3 0,19
Возраст младше 55 СС 23,0% 24,0% 0,66 0,32; 1,36 0,70 0,47
СТ 48,0% 33,0% 2,16 1,13; 4,12 0,46
ТТ 29,0% 43,0% 0,70 0,34; 1,38 0,11
*Точный двухсторонний тест Фишера.
Table 4
rs11556924 distribution of genotypes in the AF group and the comparison group depending on
gender
rs11556924 Genotypes ACS and AF ACS without AF OR CI p* X2 (р)
Women СС 48,6% 62,7% 0,56 0,23; 1,37 0,48 0,11
СТ 43,2% 37,2% 1,29 0,52; 3,15 0,29
ТТ 8,1% 0,0% - - 0,09
Men СС 68,9% 59,6% 1,50 0,70; 3,24 0,11 0,06
СТ 22,4% 38,6% 0,46 0,20; 1,04 0,07
ТТ 8,6% 1,7% 5,28 0,60; 46,7 0,21
Over 55 years old СС 61,4% 62,3% 0,96 0,51; 1,82 0,74 0,17
СТ 31,3% 36,4% 0,80 0,41; 1,54 0,05
ТТ 7,2% 1,3% 5,92 0,70; 10,3 0,19
Under 55 СС 23,0% 24,0% 0,66 0,32; 1,36 0,70 0,47
СТ 48,0% 33,0% 2,16 1,13; 4,12 0,46
ТТ 29,0% 43,0% 0,70 0,34; 1,38 0,11
*Fisher's exact two-way test.
При исследовании аллелей rs11556924 определена высокодостоверная ассоциация аллели Т с предрасположенностью к фибрилляции предсердий (р=0,0043; ОШ 1,93). Результаты исследования rs10824026 показали, что гомозиготы GG в группе сравнения обнаруживался у 5,5 %, в то время
как в группе больных ОКС и ФП данный генотип не встречался (0,0116). Эти данные позволяют предположить, что носительство генотипа вв является условно протективным в отношении риска развития ФП у больных с ОКС (табл. 5).
Таблица 5
Встречаемость rs10824026 в исследуемых группах
Генотипы ОКС + ФП ОКС без ФП ОШ ДИ 95% min ДИ 95% max р*
AA 74,1 % 65,5 % 1,5 0,84 2,61 0,18683*
AG 25,9 % 29,0 % 0,86 0,49 1,50 0,6704*
GG 0 % 5,5 % - - - 0,0116**
*критерий согласия Пирсона х2 с поправкой Йетса; **точный двухсторонний тест Фишера.
Table 5
The incidence of the rs10824026 in the study groups
Genotypes ACS and AF ACS without AF OR CI 95% min CI 95% max р*
AA 74,1 % 65,5 % 1,5 0,84 2,61 0,18683*
AG 25,9 % 29,0 % 0,86 0,49 1,50 0,6704*
GG 0 % 5,5 % - - - 0,0116**
*Pearson x2goodness-of-fit test with Yates' correction; **Fisher's exact two-way test.
В отношении двух других однонуклеотидных полиморфизмов:
rs6795970 (p=0,290) и rs2200733 (p=0,30) не было выявлено статистически значимых различий между исследуемыми группами.
Обсуждение. По результатам проведенного исследования генотип GG rs599839 значимо реже встречается в группе с ФП на фоне острого коронарного синдрома по сравнению с группой ОКС без ФП (ОШ 0,11 ДИ 95 % 0,01; 0,86, р=0,0163). Согласно литературным данным rs599839 (PSRC1) и rs11556924 (ZC3HC1) были достоверно связаны с развитием фибрилляции предсердий в японской популяции [10]. Многофакторный регрессионный анализ с поправкой на пол, возраст, ИМТ, СКФ, статус курения, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета и дислипидемии показал, что rs599839, аллель G (р=0,0043; ОШ 1,56) и rs11556924, аллель Т (р=0,0043; ОШ 1,93) были с высокой достоверностью ассоциированы с
предрасположенностью к фибрилляции предсердий. В то же время в ряде исследований ОНП rs599839 гена PSRC1 для аллеля G были показаны кардиопротективные свойства в отношении развития ишемической болезни сердца [11].
Литературные данные в отношении rs10824026 гена SYNPO2L противоречивы. Так, например, Шишкова К.Ю. с соавт. (2019)
получили достоверную связь с риском развития ФП у носителей полиморфизма ^10824026 (генотип GG) в восточносибирской
популяции_[12]. В то же время в других
исследованиях не было получено достоверных ассоциаций между наличием данного полиморфизма и возникновением ФП_[13, 14].
По данным, полученным в ходе настоящего исследования для ^6795970, ^2200733 и ^11556924 не было выявлено достоверных различий между исследуемыми группами. Ряд других исследований ^2200733, локализующейся на
некодирующем участке хромосомы 4q25, показал ассоциацию с риском возникновения ФП в разных этнических группах [15, 16, 17, 18, 19]. КаШ^ое Ка1^еп с соавт. (2018) в исследовании, проведенном на греческой популяции и включавшем в общей сложности 295 человек (из которых 167 человек с ФП и 128 человек в группе контроля), которые были генотипированы на наличие полиморфизма ^2200733 получили следующие результаты: генотип ТТ и аллель Т чаще определялись в группе ФП по сравнению с контрольной группой (13,2 % против 2,3 %, р=0,001 и 29,6 % против 17,9 %, р=0,001) [20].
Белок, кодируемый геном SCN10а, представляет собой альфа-субъединицу потенциалзависимого натриевого канала и, вероятно, некоторые из его полиморфных вариантов могут быть связаны с нарушением
потенциала действия в проводящей системе сердца [21]. Среди китайских жителей были получены данные о связи полиморфизма ^6795970 гена SCN10а с возникновением ФП [22] и прогнозированием повторения эпизодов ФП после проведения радиочастотной абляции.
Заключение. В настоящем исследовании выполнена проверка ассоциации пяти ОНП: ге6795970 фп10а), ге2200733, ге11556924, ^599839, ^10824026 с фибрилляцией
предсердий на фоне ОКС. Установлено, что генотипы GG ^599839 и GG ^10824026 являются условно протективным в отношении риска развития ФП у больных с ОКС. Данные маркёры-кандидаты могут быть включены в рискометр ФП, внедрение которого в реальную клиническую практику позволит выделить когорту пациентов с повышенным риском ФП с целью персонифицированного длительного
наблюдения, реабилитации и вторичной профилактики.
1
Corresponding Author: Lozhkina Natalya Gennadevna - Ph.D. (Advanced Doctorate), professor of the Faculty Therapy Department named prof. G.D. Zalessky, Novosibirsk State Medical University E-mail: [email protected]
Ответственный за переписку: Ложкина Наталья Геннадьевна -д.м.н., профессор кафедры факультетской терапии имени проф. Г.Д. Залесского, ФГБОУ ВО НГМУ «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
E-mail: [email protected]
