CC BY
87
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2012
УДК 616.151.511-02:616.13-031.63-002.28+616.5-003.214
ПРИЗНАКИ ГИПЕРКОАГУЛЯЦИИ И АКТИВАЦИИ ФИБРИНОЛИЗА У БОЛЬНЫХ ГРАНУЛЕМАТОЗОМ ВЕГЕНЕРА И ПУРПУРОЙ ШЕНЛЕЙНА—ГЕНОХА
Л. А. Стрижаков, Е. П. Чегаева, О. Г. Кривошеев, Е. Н. Семенкова, С. М. Баймурадова
Кафедра терапии и профессиональных болезней (зав. — акад. РАН, РАМН Н. А. Мухин), кафедра акушерства и гинекологии (зав. — проф. А. Д. Макацария) медико-профилактического факультета Первого Московского государственного медицинского университета им. И. М. Сеченова
Представлены результаты исследования показателей гемостаза у больных с гранулематозом Вегенера и пурпурой Шенлейна—Геноха, обследованных в клинике им. Е. М. Тареева с 2006 по 2008 г. Выявлены признаки гиперкоагуляции и активация системы фибринолиза: повышение уровня растворимых комплексов фибрин-мономеров, D-димера и агрегации тромбоцитов, антифосфолипидных антител. Установлена взаимосвязь между повышением коагулологических показателей и активностью как гранулематоза Вегенера, так и пурпуры Шенлейна—Геноха.
Кл ючевые слова: гранулематоз Вегенера, пурпура Шенлейна—Геноха, гемостаз, D-димер, антифосфолипид-ные антитела
SIGNS OF HYPERCOAGULATION AND ACTIVATION OF FIBRINOLYSIS IN PATIENTS WITH WEGENERS'S GRANULEMATOSIS AND SCHOENLEIN-GENOCH'S PURPURA
L.A. Strizhakov, E.P. Chegaeva, O.G. Krivosheev, E.N. Semenkova, S.M. Baimuradova
I.M.Sechenov First Moscow State Medical University
The patients with Wegeners's granulematosis and Schoenlein-Genoch's purpura included in this study were examined in the E.M.Tareev Clinic during 2006-2008. They showed signs of hypercoagulation and activation offibrinolysis, viz. enhanced SFMC, D-dimer and antiphospholipid antibody levels, platelet aggregation. Hypercoagulation correlated with the activity of both Wegeners's granulematosis and Schoenlein-Genoch's purpura.
Key words: Wegeners's granulematosis, Schoenlein-Genoch's purpura, hemostasis, D-dimer, antiphospholipid antibodies
Системные васкулиты (СВ) представляют собой разнородную группу заболеваний, основным проявлением которых является генерализованное воспаление сосудистой стенки. Гранулематоз Вегенера (ГВ) и пурпура Шенлейна—Геноха (ПШГ) — наиболее распространенные СВ, характеризующиеся поражением сосудов мелкого калибра. Для ПШГ характерно в основном относительно доброкачественное течение, кроме ситуаций, когда происходит вовлечение почек или развивается тяжелое поражение желудочно-кишечного тракта. При гранулематозе Вегенера часты тяжелые осложнения со стороны верхних дыхательных путей, легких, почек и сердца.
Хорошо известно изменение свойств сосудистой стенки при ее повреждении и воспалении. В 1980 г. R. Furchgott продемонстрировал, что эндотелиальные клетки оказывают значительное влияние на локальный контроль кровотока [1]. При СВ возможно формирование локальной внутрисосудистой коагуляции с последующим развитием полиорганных поражений, однако остается не вполне ясной связь между нарушениями в свертывающей системе крови и клиническими проявлениями у больных с СВ. Так, не в полной мере изучены выраженность изменений различных маркеров тромбо-филий, их взаимосвязь с тромботическими осложнениями, активностью заболевания, степенью органных поражений, а также частота развития и значимость вторичного антифосфолипидного синдрома (АФС) у данной категории пациентов.
Патогенез ПШГ и ГВ в значительной степени определяется коагулологическими нарушениями, которые индуцируются повреждением эндотелия сосудов вследствие иммунокомплексного воспаления, что послужило обоснованием назначения больным с указанными заболеваниями ряда препаратов — гепарина, антиагреган-тов, а позднее — непрямых антикоагулянтов и уроки-назы [2—6].
Материал и методы
В период с января 2006 по декабрь 2008 г. обследованы 48 больных, находившихся на стационарном лечении в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е. М. Тареева Первого МГМУ им. И. М. Сеченова. В числе обследованных был 21 больной (10 женщин и 11 мужчин) с ПШГ и 27 больных (16 женщин и 11 мужчин) с ГВ.
Средний возраст больных с ГВ составил 44,4 ± 15,9 года, продолжительность заболевания к моменту обследования 8,0 ± 5,3 года. У 16 (59,3%) больных с ГВ отмечалось обострение заболевания, у 11 (40,7%) была ремиссия. Анализ органных поражений выявил, что вовлечение верхних дыхательных путей (чаще в дебюте заболевания) имелось у всех 27 больных, глазницы — у 8 (29,5%) больных, легких — у 20 (74%), почек — у 17 (63%), сердца — у 2 (7,4%), кожи — у 3 (11,1%) больных соответственно. Генерализованный вариант заболевания выявлен у 23 (85,2%), а локальный — у 4 (14,8%) пациентов с ГВ.
Средний возраст больных с ПШГ составлял 38,0 ± 19,2 года, средняя продолжительность заболевания к моменту включения в исследование 4,5 года. У 8 (38,1%) больных отмечали клинико-лабораторные признаки активности васкулита, у 13 (61,9%) — ремиссию заболевания. Частота поражения кожи и внутренних органов была представлена следующим образом: у всех больных отмечали поражение кожи, у 15 (71,4%) — суставной синдром, у 13 (61,9%) — поражение желудочно-кишечного тракта, у 9 (42,9%) — поражение почек.
В 2 (8,7%) случаях при ГВ отмечались клинические проявления тромбозов. У одной больной 48 лет с генерализованным вариантом ГВ в дебюте заболевания на фоне высокой активности воспалительного процесса развился Q-образующий инфаркт миокарда нижней локализации. В последующем были диагностированы вто-
ричный АФС, а также аортальная недостаточность. Проводилось лечение иммуносупрессивными препаратами и антикоагулянтами, в результате которого была достигнута ремиссия васкулита. Через 6 мес у пациентки развился вторичный инфекционный эндокардит, который, несмотря на активную антибактериальную терапию, стал причиной прогрессирующей сердечной недостаточности и смерти больной.
У другого пациента 42 лет также с генерализованным вариантом ГВ отмечалось развитие илеофемо-рального флеботромбоза на пятом году болезни, что потребовало активной терапии прямыми и непрямыми антикоагулянтами. В анализах крови этого больного обнаружены антитела к кардиолипинам — в пределах нормальных значений, значительное повышение уровня растворимых комплексов фибрин-мономеров (РКФМ) и Б-димера.
В группе ПШГ ни у одного пациента не отмечено признаков артериальных или венозных тромбозов.
Наряду со стандартным набором лабораторно-ин-струментальных исследований у всех обследованных определяли следующие показатели: количество тромбоцитов, фибриноген, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), уровень агрегации тромбоцитов, РКФМ (полуколичественным методом), Б-димер, волчаночный антикоагулянт, антифосфоли-пидные антитела (АФА), кофакторы АФА: антитела к Р2-гликопротеину, к аннексину V и к протромбину.
Результаты и обсуждение
У всех обследованных больных с ГВ и ПШГ выявлен нормальный уровень тромбоцитов, фибриногена и АЧТВ.
Повышение агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, ристомицином, обнаружено у 38% больных с ПШГ и у 55% больных с ГВ. У 64,3% больных с обострением ГВ выявлено повышение агрегации тромбоцитов. Среди больных с признаками обострения ПШГ лишь у 37,5% отмечалось повышение уровня агрегации тромбоцитов.
Уровень Б-димера был повышен у 48% больных с ПШГ и у 92,9% больных с ГВ. Повышение уровня Б-димера до 2 норм отмечено у 19% больных с ПШГ и 44% больных с ГВ, а повышение до 4 норм — соответственно у 29 и 52% у больных. Отмечена прямая корреляция между повышением уровня Б-димера и активностью васкулита в обеих группах. У 61,5% больных с ГВ с уровнем Б-димера более 2 норм были выявлены клинические и лабораторные признаки активности ГВ. В группе больных с ПШГ с клинико-лабораторными признаками активности васкулита повышение уровня Б-димера было отмечено у 37,5% обследованных.
Определение РКФМ проводили полуколичественным методом. Результаты представлены в условных единицах. Повышение уровня РКФМ было выявлено у 43% больных с ПШГ и 63% больных с ГВ. Повышение содержания РКФМ до 1 усл. ед. отмечено у 33% больных с ПШГ и 22% больных с ГВ, а повышение РКФМ до 2 усл. ед. отмечено лишь у 10% больных с ПШГ и 37% больных с ГВ. Повышение РКФМ до 3 усл. ед. зарегистрировано у 4% больных с ГВ и не отмечено ни у одного больного с ПШГ. Выявлена четкая взаимосвязь между уровнем РКФМ сыворотки крови и признаками обострения васкулита как у больных с ПШГ, так и у больных с ГВ. Прямая корреляция между активностью заболевания и уровнем РКФМ достоверно чаще (в 78,6% случаев; р = 0,02) прослеживалась у пациентов с ГВ, а у больных с ПШГ отмечена в 37,5% случаев (р = 0,03).
Исследование волчаночного антикоагулянта (ВА), АФА, кофакторов АФА (антител к аннексину V, антител к Р2-гликопротеину антител к протромбину у больных с ГВ и ПШГ) выявило следующие результаты.
ВА обнаружен у 22% больных с ГВ и не выявлен ни у одного больного с ПШГ. Суммарные АФА чаще определяли в крови у больных с ПШГ, чем у больных с ГВ (24 и 11% соответственно), однако повышение уровня антител к кофакторам фосфолипидов чаще отмечалось у больных ГВ. Так, повышение уровня антител к аннексину V выявлено у 26% больных, из них у 71,4% отмечены признаки обострения. Повышение уровня антител к аннексину V отмечено лишь у одного (4,7%) больного с ПШГ с кли-нико-лабораторными признаками активности васкулита .
При определении уровня антител к Р2-гликопротеину повышение их уровня установлено у 35,7% больных с ГВ. У половины из этих больных имелись признаки активности васкулита. Повышенный уровень антител к Р2-гликопротеину был зарегистрирован у одного (4,7%) пациента с ПШГ с клинико-лабораторными признаками обострения болезни.
Повышение уровня антител к протромбину не было зарегистрировано ни у одного больного с ПШГ и отмечено у одного (3,7%) пациента с ГВ .
При статистической обработке данных оказалось, что исследованные показатели гемостаза не зависят от длительности заболевания. Как у больных с ПШГ, так и у больных с ГВ выявлена прямая корреляция между показателями ВА и РКФМ (r = 0,34; p = 0,02), а также корреляция между повышением уровней РКФМ и антител к аннексину V (r = 0,34; p = 0,03).
Полученные результаты исследования свидетельствуют о существенном изменении ряда коагулологиче-ских показателей у больных с ГВ и ПШГ. В то же время скрининговые (рутинные) методы исследования гемостаза не выявили у больных с геморрагическим и некро-тизирующим васкулитом каких-либо изменений. При исследовании уровня агрегации тромбоцитов, РКФМ, D-димера зарегистрированы признаки гиперкоагуляции и активации фибринолиза.
Ситуация, при которой у больного, страдающего СВ, выявляется повышение уровня D-димера, нередко приводит к необоснованному введению пациенту свежезамороженной плазмы и гепарина в связи с ложным подозрением на развитие у него ДВС-синдрома.
Повреждение эндотелиальной стенки посредством иммунокомплексных реакций, наблюдаемое при СВ, является ключевым моментом для последующего развития гиперкоагуляции, а далее — активации фибринолиза.
В работах Y. Kawasaki и соавт. [4], H. Sano и соавт. [6] показано, что в острой фазе ПШГ в плазме крови больных снижается уровень фактора XIII (фибринстабили-зирующего), что обусловлено селективной коагулопати-ей потребления в ответ на массивное интра- и перива-скулярное отложение фибрина. Имеются достоверные данные о том, что снижение активности фактора XIII в плазме крови больных с ПШГ указывает на высокий риск развития поражения почек.
В исследовании K. Brendel-Muller и соавт., изучав -ших изменения в свертывающей системе у детей, страдающих ПШГ, активация коагуляции с последующим гиперфибринолизом, вызванная повреждением эндотелия, выявлена у большинства пациентов. В упомянутой работе показано, что ни у одного больного, страдающего ПШГ, повышение уровня D-димера не сопровождалось появлением клинико-лабораторных признаков развернутого ДВС-синдрома. Наиболее высокие показатели D-димера отмечались у больных с тяжелым течением ПШГ (с выраженным абдоминальным синдромом и при развитии нефропатии), а концентрация D-димера отчетливо коррелировала с активностью болезни (отмечалось нарастание его уровня в период обострения) [7].
При исследовании изменений в системе гемостаза в рамках других СВ, в том числе при ГВ и микроскопическом полиангиите, также наблюдаются признаки актива-
ции свертывающей системы крови. Так, в исследовании O. Hergesell и соавт. [8] показано, что маркеры гиперфи-бринолиза (D-димер), выявленные у больных ГВ, отражают активность васкулита.
По результатам проведенного нами исследования ни у одного пациента с ГВ и ПШГ не выявлено лабораторных признаков развернутого ДВС-синдрома. При коагуло-логическом исследовании зарегистрировано повышение уровня РКФМ, D-димера и агрегации тромбоцитов, но при этом у всех больных с ГВ и ПШГ уровень тромбоцитов, фибриногена, АЧТВ оставались в норме, т. е. ни у одного пациента не отмечено признаков гипокоагуляции, коагулопатии потребления. Также ни у одного больного не было клинических признаков ДВС-синдрома.
П. А. Воробьев [9] рассматривает повышение уровней D-димера и РКФМ у больных с СВ как проявления I стадии хронического ДВС-синдрома. Полученные нами данные демонстрируют наличие признаков гиперкоагуляции у больных с обострением ГВ и ПШГ, однако кли-нико-лабораторных признаков II стадии ДВС-синдрома не зарегистрировано ни у одного больного. Сходные данные получены отечественными авторами: у больных с ГВ и ПШГ с признаками активности васкулита определялись внутрисосудистая гиперкоагуляция и активация системы фибринолиза, однако клинических проявлений ДВС-синдрома и последующих гипокоагуляции и коагу-лопатии потребления не выявлено [10—12].
Среди обследованных нами пациентов с ГВ, несмотря на сравнительно высокую частоту выявления АФА, у подавляющего большинства больных не отмечалось признаков тромбозов, что соответствует данным E. Karen и соавт. [13], которые также не выявили корреляции между частотой тромбозов, в том числе венозных, и выявлением АФА у больных с ГВ. Обращает на себя внимание частое выявление положительных маркеров АФС у больных с клинико-лабораторными признаками обострения заболевания. В работе по изучению анти-фосфолипидных антител у больных с артериитом Хор -тона было установлено, что АФА не являются фактором тромботических осложнений, а отражают реакции эндотелия сосудов на системное воспаление [14].
В нашем исследовании ни у одного пациента с ПШГ не выявлен достоверный АФС, подтверждающийся сочетанием лабораторных и клинических признаков, а
относительно высокая частота выявления суммарных АФА и кофакторов к ним в большинстве случаев коррелировала с признаками активности васкулита.
Важно подчеркнуть, что у всех больных — как в группе ГВ, так и в группе ПШГ — показатель тромбоцитов оставался в пределах нормы.
Сходные данные о частоте выявления антител к кардиолипину у больных с ГВ и ПШГ были представлены Е. Л. Насоновым [12]. По мнению автора, этот феномен также следует рассматривать как признак активности и вовлечения в патологический процесс почек при ПШГ и ГВ.
Таким образом, необходимо различать изменения гемостаза, наблюдающиеся у большинства больных с СВ и являющиеся отражением патологического процесса — иммунокомплексного повреждения стенок сосудов, а также активности васкулита и ДВС-синдром, который может осложнять СВ, в особенности тяжелые формы некротизирующих васкулитов.
Выявление повышенного уровня суммарных АФА, ВА, антител к кофакторам фосфолипидов у больных с ГВ и ПШГ при отсутствии тромбозов и других типичных клинических проявлений АФС следует трактовать как признак активности васкулита.
Обнаружение субклинических признаков гиперкоагуляции и активации фибринолиза, а именно повышение уровня агрегации тромбоцитов, уровней РКФМ и Б-димера у больных с ГВ и ПШГ, позволяет определить группы риска, в которых с большей вероятностью отмечается развитие и прогрессирование органных поражений, требующих тщательного динамического наблюдения.
Тактика лечения пациентов, страдающих СВ, у которых обнаруживаются признаки тромбофилии и активации фибринолиза, во многом продолжает оставаться дискутабельной. Учитывая то, что процесс гиперкоагуляции у этих больных является маркером активности СВ, ведущую роль в лечении больных с ПШГ и ГВ играет иммуносупрессивная терапия. Нам представляется оправданным назначение антикоагулянтов пациентам с выраженными признаками гиперкоагуляции в сочетании с вторичным АФС, в том числе при низкой активности иммуновоспалительного процесса, учитывая прогрессирующее развитие микроциркуляторных изменений в органах и тканях.
Сведения об авторах:
Стрижаков Леонид Александрович — канд. мед. наук, доц. каф. терапии и профессиональных болезней; e-mail: [email protected] Чегаева Елена Павловна — ассистент каф. клинической фармакологии
Семенкова Евгения Николаевна — д-р мед. наук, проф. каф. терапии и профессиональных болезней Баймурадова Седа Майробековна — д-р мед. наук, доц. каф. акушерства и гинекологии
ЛИТЕРАТУРА
1. Furchgott R. F., Zawadzki J. V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature. 1980; 288 (5789): 373—376.
2. Баркаган З. С. Геморрагические заболевания и синдромы. М.: Медицина 1988. 528 с.
3. Бокарев И. Н., Попова Л. В., Козлова Т. В. Тромбозы и про-тивотромботическая терапия в клинической практике. М.: Мед. информ. агентство; 2009.
4. Kawasaki Y., Suzuki J., Nozawa R. et al. Efficacy of methylpred-nisolone and urokinase pulse therapy for severe Henoch-Schonlein nephritis. Pediatrics 2003; 111 (4): 40—45.
5. Kaku Y., Nohara K., Honda S. Renal involvement in Henoch-Schonlein purpura: a multivariate analysis of prognostic factors. Kidney Int. 1998; 53: 1755—1759.
6. Sano H., Izumida M., Shimizu H., Ogava Y. Risk factors of renal involvement and significant proteinuria in Henoch-Schonlein purpura. Eur. J. Pediatr. 2002; 161: 196—201.
7. Brendel-Muller K., Hahn A., Schneppenheim R., Santer R. Labo-
ratory signs of activated coagulation are common in Henoch-Schon-lein purpura. Pediatr. Nephrol. 2001; 16: 1084—1088.
8. Hergesell O., Andrassy K., Nawroth P. Eleveted levels of markers of endothelial cell damage and markers of activated coagulation in patients with systemic necrotizing vasculitis. Thromb Haemost. 1996; 75: 892—898.
9. Воробьев П. А. Актуальный гемостаз. M.: Изд-во «Ньюдиа-мед»; 2004.
10. Кривошеев О. Г., Гуляев С. В. Пурпура Шенлейна—Геноха. Мед. вестн. 2010; 1—2: 506—507.
11. Семенкова Е. Н. Системные некротизирующие васкулиты. М.: Русский врач; 2001.
12. Насонов Е. Л. Антифосфолипидный синдром. М., 2004.
13. Karen E., Karen D., Thomas L., Nancy B. Antiphospholipid antibodies in patients with Wegener's granulomatosis and polyarteritis nodosa. Concise Communications. Arthr. and Rheum. 1999; 42 (10): 2250—2252.
14. Duhaut P., Berruyer M., Pinede L. Anticardiolipin antibodies and giant cell arteritis. Arthr. and Rheum. 1998; 41 (4): 701—709.
Поступила 20.04.11
