ПРИМЕНЕНИЕ ОСНОВАНИЙ ШИФФА В КАЧЕСТВЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ

Бабаев Эльбей Расим Оглу; Мехдиева Лала Ашраф Гызы; Мамедова Парвин Шамхал Гызы

УДК 547.541.3

1 2

Эльбей Расим оглу Бабаев , Лала Ашраф гызы Мехдиева , Парвин Шамхал гызы

Мамедова

12 3

' ' Институт химии присадок Министерства науки и образования Азербайджанской

Республики, Баку, Азербайджан

Автор, ответственный за переписку: Эльбей Расим оглу Бабаев,

[email protected]

ПРИМЕНЕНИЕ ОСНОВАНИЙ ШИФФА В КАЧЕСТВЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ

Аннотация. Основания Шиффа находят широкое применение в различных областях промышленности и быта. Кроме того, они часто используются в качестве лигандов для образования комплексных соединений, которые могут применяться для приготовления катализаторов химических процессов. С другой стороны, наличие высокой биологической активности этих соединений позволяет использовать их в качестве лекарственных препаратов в фармакохимии и фармацевтике. Еще одной областью применения оснований Шиффа является их применение в качестве ингибиторов коррозии стали, меди, алюминия и сплавов этих металлов. В настоящей статье рассмотрены результаты исследований в области применения оснований Шиффа в качестве биологически активных соединений. Показано влияние функционального заместителя на биоактивность оснований Шиффа. Также показаны результаты собственных исследований авторов работы.

Ключевые слова: основания Шиффа, биологически активные соединения, антибактериальная активность, грамм-положительные бактерии, патогенные микроорганизмы

12 3

Elbey R. Babayev , Lala Ashraf Mehdiyeva , Parvin Shamxal Mammadova

12'3 Institute of Chemistry of Additives of Ministry of Science and Education of Azerbaijan,

Baku, Azerbaijan

Correspondent author: Elbey R. Babayev, [email protected]

APPLICATION OF SCHIF BASES AS A BIOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCES

Abstract. Schiff bases are widely used in various fields of industry and everyday life. In addition, they are often used as ligands for the formation of complex compounds that can be used to prepare catalysts for chemical processes. On the other hand, the presence of high biological activity of these compounds allows them to be used as drugs in pharmacochemistry and pharmaceuticals. Another area of application for Schiff bases is their use as corrosion inhibitors for steel, copper, aluminum and alloys of these metals. This article discusses the results of research in the field of application of Schiff bases as biologically active compounds. The effect of a functional substituent on the bioactivity of Schiff bases is shown. The results of the authors' own research are also shown.

Keywords: Schiff bases, biologically active compounds, antibacterial activity, gram-positive bacteria, pathogenic microorganisms

Основания Шиффа представляют собой соединения, содержащие азометиновую группу (-HC=N-). Они образуются при конденсации кетонов или альдегидов с первичным амином. Образование основания Шиффа обычно происходит при кислотно-основном катализе или при нагревании. Обычные основания Шиффа представляют собой кристаллические твердые вещества, которые являются основными, но, по крайней мере,

некоторые из них образуют нерастворимые соли с сильными кислотами. Основания Шиффа используются в качестве промежуточных продуктов для синтеза аминокислот или в качестве лигандов для получения комплексов металлов, имеющих ряд различных структур. Электрофильный углерод и нуклеофильный азот в иминной связи C=N обеспечивают превосходные возможности связывания с различными нуклеофилами и электрофилами, тем самым ингибируя целевые заболевания, ферменты или репликацию ДНК. Эти основания Шиффа синтезируются из различных альдегидов и аминов в условиях перемешивания без катализатора, в условиях кипячения, микроволнового облучения и ультразвуковых условиях. Эти соединения находят широкое применение в фармацевтической и химической промышленности. Они проявляют ряд биологических активностей, которые включают противомикробную, противовоспалительную, противовирусную и антиоксидантную активность [1].

В обзорных работах [2,3] сообщается, что основания Шиффа являются наиболее широко используемыми органическими соединениями. Было показано, что они проявляют широкий спектр биологической активности, включая противогрибковые, антибактериальные, противомалярийные, антипролиферативные, противовоспалительные, противовирусные и жаропонижающие свойства. В данных обзорах обобщены сведения о синтезе и биологической активности оснований Шиффа и их комплексов.

Отмечается [4-11], что для дизайна и разработки различных биологически активных соединений основания Шиффа являются универсальными фармакофорами. Химики-медики уделяют внимание новым химиотерапевтическим основаниям Шиффа и их металлокомплексам в связи с многочисленными применениями в фармакологии в качестве противовирусных, антибактериальных, противогрибковых, противомалярийных, противотуберкулезных, противоопухолевых, анти-ВИЧ, противовоспалительных и жаропонижающих средств. В этих обзорах рассматриваются недавно синтезированные основания Шиффа, а также их комплексы металлов в качестве потенциального биоактивного ядра.

Основания Шиффа являются важнейшим классом соединений для создания новых лекарств [12]. Спорной темой в медицинской химии является продолжающийся поиск соединений, содержащих основание Шиффа, с более высокой селективностью и меньшими побочными эффектами. В этой работе рассматриваются различные применения оснований Шиффа и их комплексов, в том числе их использование в противозачаточных средствах, упаковке пищевых продуктов и в качестве детектора кислорода.

Лиганды на базе оснований Шиффа и их комплексы стали потенциальными кандидатами в лекарственные средства [13-15]. Благодаря своей превосходной склонности к хелатированию они легко координируются с переходными металлами, имеющими вакантные орбитали. Комплексы переходных металлов имеют несколько преимуществ из-за их лучшей приемлемости и низкой токсичности в биологических системах. Эти металлы также служат микроэлементами и кофакторами различных металлоферментов, что обосновывает необходимость их конструирования и синтеза. Было предложено множество модификаций лигандного фрагмента с целью повышения активности, и некоторые из них описаны в данных обзорах. Эти модификации повысили эффективность против ряда заболеваний и привели к низкой токсичности и лучшей растворимости in vivo.

Как видно из представленного материала, основания Шиффа обладают высокой биологической активностью. Очевидно, это обусловлено наличием в них азометиновой группы. Однако, исследования в области выявления зависимости природы функциональных заместителей в молекуле основания Шиффа на их биологическую активность, все еще находятся на стадии первичных исследований. В представленной работе нами рассмотрены результаты исследований в области изучения биологической активности оснований Шиффа с различными функциональными группами и их влияния на фармакофорные свойства.

1) основания Шиффа с изатиновым фрагментом

о

изатин

Так, в работе [16] путем конденсации изатина (индолин-2,3-диона) и анилина в соотношении 1:1 был синтезирован лиганд с основанием Шиффа, который был охарактеризован с помощью спектров (Ш-ЯМР, масс, ИК, УФ-видимая область), элементного анализа, сканирующей электронной микроскопии (СЭМ) и термического анализа. Получены комплексы ряда металлов Cr(Ш), Mn(II), Fe(Ш), ^(П), №(П), ^(П), Zn(II) и Cd(П) на основе синтезированного лиганда в мольном соотношении 1:1. Оценена антибактериальная эффективность лиганда и его металлокомплексов. Полученные данные показали, что комплексы металлов обладают более сильными антибактериальными свойствами, чем сам лиганд. Были также исследованы противораковые свойства лиганда и его металлокомплексов.

2) основания Шиффа с бензидиновым фрагментом

бензидин

В работе [17] производное азометина на основе бензидина с тремя различными альдегидными производными (формальдегидом, бензальдегидом и п -нитробензальдегидом) в кипящем EtOH были синтезированы и охарактеризованы методами спектроскопии 1Н, 13C ЯМР, FT-IR и HRMS, а также изучены их противораковые свойства. Противораковые свойства этих производных бензидина в отношении двух клеточных линий (линии клеток аденокарциномы молочной железы человека MDA-MB-231 и клеточных линий колоректальной аденокарциномы человека DLD1) исследовали с помощью колориметрического анализа с использованием тетразолиевой соли WST-8 (2-( 2-метокси-4-нитрофенил)-3-(4-нитрофенил)-5-(2,4-дисульфофенил)-2Н- тетразолия мононатриевые соли). Полученные результаты показали, что производные азометина на основе бензидина оказали значительное влияние на клеточную линию рака молочной железы человека (MDA-MB-231). Затем были проведены расчеты молекулярного докинга для сравнения биологической активности производных азометина на основе бензидина в отношении раковых белков. Анализ ADME/T был выполнен для изучения лекарственных свойств производных азометина на основе бензидина и установлено, что синтезированные соединения перспективны в качестве потенциальных кандидатов в противоопухолевые препараты.

3) основания Шиффа с антипириновым фрагментом

антипирин (феназон)

В работе [18] рассматривается широкий круг оснований Шиффа, синтезированных в результате реакции конденсации с участием карбонильной группы салицилиден -4-аминоантипирина и аминогруппы различных органических соединений и их металлокомплексов, и сообщаются их многочисленные уникальные физико-химические, спектральные и биологически активные свойств.

4) основания Шиффа с семикарбазоновым фрагментом

у:

о

семикарбазоны (Я - алкильные или арильные радикалы)

Семикарбазоны представляют собой производные имина, полученные путем конденсации семикарбазида и соответствующего альдегида и кетона. Сообщается [19], что в последние годы исследователи привлекли огромное внимание к основаниям Шиффа на основе семикарбазона, тиосемикарбазона и их металлокомплексам благодаря многочисленным применениям в фармакологии, таким как противовирусные, противогрибковые, противомикробные, противомалярийные, противотуберкулезные, противораковые, анти-ВИЧ, каталитические применения в окислении. органических соединений и нанотехнологий.

5) основания Шиффа с халконовым фрагментом

халкон

Среди различных типов оснований Шиффа основания Шиффа на основе халкона играют жизненно важную роль в лечении различных заболеваний. В работе [20] показано, что основания Шиффа на основе халкона или бис-халкона проявляют различную активность, включая противомикробную, противораковую, антиоксидантное, противодиабетическое и иммунодепрессивное действие. Помимо этих функций, эти соединения также используются в различных химических отраслях промышленности и флуоресцентных сенсорах, координационной химии в качестве промежуточных продуктов. В этом обзоре обсуждаются многочисленные синтетические стратегии, а также применение халконовых оснований Шиффа в области медицины.

6)основания Шиффа с ацетофеноновым фрагментом

О

ацетофенон

В обзорной работе [21] авторы приводят результаты исследований по синтезу, характеристике и применению оснований Шиффа и их комплексов, которые синтезируются на основе 2-гидроксиацетофенона и первичных аминов, в том числе показано их применение в качественном анализе, синтезе биологически активных веществ и фармакохимии.

7) основания Шиффа на основе производных тиофена

В работе [22] основание Шиффа получают конденсацией 2-тиофенкарбоксальдегида и этилендиамина. Его комплексы Mn(II), Fe(II) и Co(II) были получены и охарактеризованы по температуре плавления/температуре разложения, растворимости, молярной проводимости, магнитной восприимчивости, элементного анализа, инфракрасного спектроскопического анализа и УФ-видимой спектрофотометрии. Как аналитические, так и спектроскопические данные показали, что образование комплексов и координационные центры осуществляются через атом азота азометиновой (-HC=N-) группы и атом серы тиофенового кольца. Было предложено соотношение металл-лиганд 1:1. Основание Шиффа и его комплексы были проверены на антимикробную активность in vitro в отношении трех патогенных бактерий (Staphylococcus aureus , Streptococcus pneumonia и Streptococcus pneumonia, Escherichia coli) и два патогенных гриба ( Aspergillus niger и Aspergillus flavus ). Основание Шиффа показывает умеренную зону ингибирования (06-14), тогда как некоторые хелаты металлов показывают немного более высокую зону ингибирования (06-17) мм в отношении бактерий и грибков, но ниже, чем у используемых контрольных препаратов (18-30) мм.

8) основания Шиффа на основе производных 1,3,4-тиадиазола

На основе 1,3,4-тиадазола получено основание Шиффа-Манниха, представляющее

собой

5 -(( Ш-индол-1 -ил)метилтио)-М-(4-(диметиламино)бензилиден)- 1,3,4-тиадиазол-2-амин (L), который координируется с ионами шести металлов Co (II), Ni (II), Cu (II), Pd (II), Pt (IV) и Au (III) [23]. Изучена антибактериальная и противогрибковая активность всех комплексов в отношении Stafilococus aureus и Bacillus subtilis в качестве модели грамположительных, а также E-coli и Klebsiella pneumoniae как грамотрицательных бактерий в концентрации 0,02 М. Результаты показали, что полученные металлокомплексы и лиганд более эффективны, чем стандартные препараты в бактериях и грибах.

В другой работе [24] синтез некоторых новых оснований Шиффа, содержащих 1,3,4-тиадиазольный фрагмент осуществлен реакцией 2-амино-5-меркапто-1,3,4-тиадиазола с ароматическими альдегидами в присутствии кислотного и межфазного катализатора ( PTC). Структура всех оснований Шиффа была охарактеризована с помощью ИК-Фурье и ЯМР-спектроскопии, а также элементного анализа. Антибактериальную активность этих соединений исследовали в отношении Staphylococcus aureus (RTCC, 1885) и Escherichia coli (ATCC, 35922).

9) основания Шиффа на основе производных 1,3,4-оксадиазола

N-N

1,3,4-оксадиазол

Как уже отмечалось выше, основания Шиффа обладают широким спектром биологической активности, включая противовирусные, антибактериальные, противогрибковые, противомалярийные, противовоспалительные, антипролиферативные и жаропонижающие свойства. Сообщается [25], что 1,3,4-оксадиазоловые производные проявляют спектр биологической активности, включая противовирусную, фунгицидную, противоопухолевую, антимикробную анти-ВИЧ, противотуберкулезную,

антигипогликемическую, противомалярийную, антиоксидантную, анальгетическую, противовоспалительную, противосудорожную, противораковую и ингибирующую активность. тирозиназное, противоопухолевое и антипролиферативное. В этой работе представлены синтез, антимикробная и антиоксидантная оценка ряда 1,3,4-замещенных производных оксадиазола.

10) основания Шиффа на основе производных индола

индол

Сообщается [26], что новая серия гетероциклических оснований Шиффа, содержащих индольный фрагмент, была синтезирована простой и эффективной конденсацией индол-3/2/5-карбоксальдегида с различными ароматическими и гетероциклическими первичными аминами с использованием обычных и/или микроволновых печей. Структуры полученных соединений были определены спектроскопическими методами (ID-ЯМР, 2D-ЯМР и МС). Синтезированные соединения были проверены на цитотоксичность и антибактериальную активность. Скрининг цитотоксичности in vitro показал умеренную активность соединений в отношении клеточной линии KB-3-1 (IC50=57,7 мкМ), по сравнению с положительным контролем (+)-гризеофульвин (IC50=19,2 мкМ), а также исследуемые соединения показали хорошую или умеренную антибактериальную активность.

11) основания Шиффа на основе производных бензимидазола

бензимидазол

В работе [27] синтезированы N-замещенные основания Шиффа, производные бензимидазола, и дана оценка их противовирусной, антибактериальной и антипролиферативной активности. Исследовано влияние на биологическую активность заместителей, находящихся у атома N ядер бензимидазола, и типа заместителей, присоединенных к фенильному кольцу. Все синтезированные основания Шиффа были оценены in vitro на их противовирусную активность в отношении различных вирусов, антибактериальную активность в отношении группы бактериальных штаммов и антипролиферативную активность в отношении нескольких линий раковых клеток человека, что позволило изучить взаимосвязь структура-активность. Были отмечены некоторые легкие противовирусные эффекты, хотя и в более высоких концентрациях по сравнению с включенными эталонными препаратами. Кроме того, некоторые производные показали умеренную антибактериальную активность, проявляя широкую активность в отношении большинства испытанных бактериальных штаммов. Наконец, основание Шиффа 4- N , N -диэтиламино-2-гидроксизамещенное производное, имеющее фенильное кольцо при атоме N

бензимидазольных ядер, проявляет сильную антипролиферативную активность в отношении нескольких линий раковых клеток (ГС50 = 1.1-4.4 мкМ). Наиболее сильный противоопухолевый эффект наблюдался в отношении острого миелоидного лейкоза (ИЬ-60). 12) основания Шиффа на основе производных нафтальдегида

2-гидроксинафтальдегид

Несимметричные основания Шиффа [1-((E)-((3-(((E)-2-

гидроксибензилиден)амино)фенил)имино)метил)нафталин-2-ол] и [ 1 -((E)-((3 -(((Е)-1-(2-гидроксифенил)этилиден)амино)фенил)имино)метил)нафталин-2-ол], производные от м-фенилендиамина и 2-гидроксинафтальдегида, и их комплексы типа [M2Ln2], где n = 1, 2 и M = Mn(II), Co(II), Ni(II) и Cu(II). получали в мольном соотношении 1:4 Комплексы и аддукты были охарактеризованы с помощью элементного анализа (C.H.N), ИК, УФ-в.с, 1Н-ЯМР спектроскопии, проводимости и магнитных измерений. Лиганды и их комплексы были проверены на антибактериальную активность в отношении Staphylococcus aureus и Escherichia coli. Лиганды и их комплексы проявляли некоторую биологическую активность в отношении указанных микроорганизмов [28].

12) основания Шиффа на основе производных пиразола

4 3

Н

1

пиразол

Ряд новых соединений оснований Шиффа, полученных из замещенных 3-аминопиразолов и диальдегидов, был синтезирован и охарактеризован методами 1H, 13C ядерного магнитного резонанса, Фурье-инфракрасного, ультрафиолетового-видимого, газовой хроматографии-масс-спектрометрии и масс-спектрометрии высокого разрешения [29]. Антимикробную активность лигандов исследовали в отношении грамотрицательных бактерий Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa и грамположительных видов Staphylococcus aureus с использованием гентамицина в качестве контроля. Минимальную ингибирующую концентрацию определяли методом микроразведений. Противораковую активность оценивали в отношении клеток колоректального рака HCT116 с этопозидом в качестве контроля с использованием анализа MTS-PMS и выражали в виде значений IC50. Фармакологические исследования показали, что в целом лиганды проявляли антибактериальную активность широкого спектра, которая снижалась в ряду Escherichia coli>Staphylococcus aureus>Pseudomonas aeruginosa. Бис(имино)пиридиновые основания Шиффа обладают превосходной активностью в отношении Staphylococcus aureus; причем некоторые соединения (3,125 мкг/мл) в несколько раз более эффективны, чем контрольный препарат, в то время как бис(имино)бензольные соединения проявляли значительную патогенную активность в отношении Pseudomonas aeruginosa со значениями МПК 6,25 мкг/мл Ряд соединений показал более высокую цитотоксичность (0,40 мкМ), чем этопозид. Результаты позволяют предположить, что пиразольное кольцо, а также характер замещения в гетероциклическом фрагменте оказывают влияние на биологическую активность.

В наших исследованиях были синтезированы основания Шиффа на основе:

бензалъдегид

и

а-нафтиламин

Для проведения реакции использовали 0,05 моль бензальдегида (5,! г) и 0,05 моль 1-нафтиламина (7,2 г). Реакцию проводили в среде метанола (80 мл). Полученное основание Шиффа охарактеризовано с определением его физико-химических показателей и подтверждения строения методами ИК- и ЯМР-спектроскопии. Полученное соединение было протестировано на наличие антимикробной и антифунгальной активности в отношении грамм-положительных (золотистый стафилококк) и грамм-отрицательных (кишечная и синегнойная палочка) патогенно, а также в отношении дрожжеподобных грибов рода Кандида. Исследования проводились методом серийных разведений (диффузионно-контактный метод) В качестве питательной среды использовали среду Сабуро. Результаты показали, что синтезированные нами основания Шиффа обладают высокой антибактериальной активностью в отношении вышеуказанных микроорганизмов. В связи с чем они были рекомендованы для использования в качестве местных антисептических препаратов.

СПИСОК ИСТОЧНИКОВ

1. Raju S.K., Settu A., Thiyagarajan A., Rama D. Biological applications of Schiff bases: An overview. CSC Biological and Pharmaceutical Sciences. 2022. Vol. 21. N 3. pp. 203-215.

2. Zoubi W.A. Biological Activities of Schiff Bases and Their Complexes: A Review of Recent Works. International Journal of Organic Chemistry. 2013. Vol. 3. N 3A. pp. 1-24.

3. Debdulal M. Biological Applications of Schiff base Metal Complexes-A Review. International Journal of Research and Analytical Reviews. 2019. Vol. 6. N 2. pp. 471-478.

4. Uddin M., Sayeda A., Alam R. REVIEW: Biomedical applications of Schiff base metal complexes. Journal of Coordination Chemistry. 2020. Vol. 73. N 23. pp. 3109-3149.

5. Soroceanu A., Bargan A. Advanced and Biomedical Applications of Schiff-Base Ligands and Their Metal Complexes: A Review. Crystals. 2022. Vol. 12. N 10. pp. 1436-1457.

6. Boulechfar C., Ferkous H., Delimi A., Kahlouche A. Schiff bases and their metal Complexes: A review on the history, synthesis, and applications. Inorganic Chemistry Communications. 2023. Vol. 150. pp. 110451-110482.

7. Kajal A., Bala S., Sharma N., Saini V. Schiff Bases: A Versatile Pharmacophore. Journal of Catalysis. 2013. N 1. pp. 1-14.

8. Kulkarni D. Schiffs Bases Metal Complexes in Biological Applications. Journal of Analytical and Pharmaceutical Research. 2017. Vol. 5. N 1. pp. 34-72.

9. Sinicropi M., Ceramella J., Jacopetta D., Catalano A. Metal Complexes with Schiff Bases: Data Collection and Recent Studies on Biological Activities. International Journal of Molecular Sciences. 2022. Vol. 23. N 23. pp. 14849-14862.

10. Taresh B.A Review on Schiff Bases Compounds: Synthesis, Application, and a Versatile Pharmacophore. Scientific Journal of Medical Research. 2022. Vol. 6. N 22. pp. 23-26.

11. Ibrahim F., Abdalhadi S. Performance of Schiff Bases Metal Complexes and their Ligand in Biological Activity: A Review. Al-Nahrain Journal of Sciences. 2021. Vol. 24. N 1. pp. 1-10.

12. Sheetal A., Singh R. A review of the chemistry of Schiff base metal complexes, examining their potential applications with medicinal value. European Chemical Bulletin. 2023. Vol. 12. N 6. pp. 124-137.

13. Khan T., Zehra S., Almas A., Fatima U. Medicinal Utility of Some Schiff Bases and their Complexes with First Transition Series Metals: A Review. Oriental Journal of Chemistry. 2021. Vol. 37. N 5. pp. 1051-1061.

14. Chaudhary A., Singh A. Schiff bases: An emerging potent class of pharmaceuticals. International Journal of Current Research in Medical Sciences. 2017. N 3. pp. 9-18.

15. Ashor L., Majeed R.A., Al-Shemary R. Applications of biological of Azo-Schiff base ligand and its metal complexes and: A review. MJPS. 2021. Vol. 8. N 1. pp. 1-17.

16. Al-Shamry A., Khalaf M., EL-Lateef H., Yousef T. Development of New Azomethine Metal Chelates Derived from Isatin: DFT and Pharmaceutical Studies. Materials (Basel). 2022. Vol. 16. N 1. pp. 83-87.

17. Erdogan M., Yesildag A., Yildiz B., Tuzun B. Synthesis and characterization of some benzidine-based azomethine derivatives with molecular docking studies and anticancer activities. Chemical Papers. 2023. N 6. pp. 147-173.

18. Ebosie N., Ogwuegbu M., Onyedika G., Onwumere F. Biological and analytical applications of Schiff base metal complexes derived from salicylidene-4-aminoantipyrine and its derivatives: a review. Journal of the Iranian Chemical Society. 2021. Vol. 18. N 11. pp. 3145-3175.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

19. More M.S., Joshi P.G., Mishra Y.K., Khanna P.K. Metal complexes driven from Schiff bases and semicarbazones for biomedical and allied applications: a review. Materials Today Chemistry. 2019. Vol. 14. pp. 100195-100204.

20. Sekar P., Kumar Sh., Raju S.K. A Review on Chemistry, Synthesis and Biological Applications of Chalcone-based Schiff Bases. Journal of Drug Delivery and Therapeutics. 2023. Vol. 13. N 3. pp. 205-217.

21. Maihub A., El-Ajaily M. Synthesis Characterization and Biological Applications of Schiff Base Complexes Containing Acetophenone or Resemblance Compounds. Academic Journal of Chemistry. 2018. Vol. 3. N 6. pp. 46-59.

22. Bashir A., Siraj I.T. Synthesis, Characterization and Antimicrobial Studies of Schiff Base Derived from the Reaction of 2-Thiophenecarboxaldehyde and Ethylenediamine and its Metal (II) Complexes. ChemSearch Journal. 2021. Vol. 12. N 1. pp. 143-148.

23. Majeed W., Bager Sh., Alsahib S.A. Synthesis and Biological Study of Some Transition Metal Ions Complexes of Schiff-Mannich Base Derived from 2-Amino-5- Mercpto-1,3,4 Thiadiazole. Journal of Medicinal and Chemical Sciences. 2023. Vol. 6. pp. 789-802.

24. Mobinikhaledi A., Jabbarpour M., Hamta A. Synthesis of some novel and biologically active schiff bases bearing a 1,3,4-thiadiazole moiety under acidic and PTC conditions // Journal of Chilean Chemical Society. 2010. Vol. 56. N 3. pp. 812-814.

25. Unver J., Bektas E. Synthesis and Biological Activity of New Schiff Bases of Benzylideneamine Bearing Thiophene, 1,2,4-triazolone, 1,3,4-oxadiazole, Morpholine Moieties. Letters in Drug Design and Discovery. 2018. Vol. 15. N 7. pp. 706-712.

26. Halawa A., El-Gilil Sh., Bedaji A., Shaaban M. Synthesis, biological activity and molecular modeling study of new Schiff bases incorporated with indole moiety. Z. Naturforsch. C.J. Biosci. 2017. Vol. 72. N 11-12. pp. 467-475.

27. Bec A., Cindric M., Persoons L., Banjanac M. Novel Biologically Active N-Substituted Benzimidazole Derived Schiff Bases: Design, Synthesis, and Biological Evaluation. Molecules. 2023. Vol. 28. N 9. pp. 3720-3741.

28. Al-Sadoon P., Al-Rawi A., Al-Jiboury M., Al-Nama Kh. Preparation, Characterization and Biological Activities of some Unsymmetrical Schiff Bases Derived from m-phenyelenediamine and their Metal Complexes. Rafidain Journal of Sciences. 2019. Vol. 28. N 2. pp. 23-36.

29. Iglesias A., Miranda-Soto V., Pompa-Monroy D., Martines-0rtiz J.G. Biological Activity of New Schiff Base Compounds Derived from Substituted 3-Aminopyrazoles, the Role of Pyrazole on Bioactivity. Indian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2019. Vol. 81. N 2. pp. 515-524.

REFERENCES