CC BY
5УДК 547.541.3
1 2
Лала Ашраф гызы Мехдиева , Эльбей Расим оглу Бабаев , Парвин Шамхал гызы
Мамедова
12 3
' ' Институт химии присадок Министерства науки и образования Азербайджанской
Республики, Баку, Азербайджан
Автор, ответственный за переписку: Эльбей Расим оглу Бабаев,
ГЛАВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРИМЕНЕНИЯ АЗОМЕТИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ
Аннотация. Азометины и их функциональнозамещенные производные находят широкое применение в различных сферах производственной и сельскохозяйственной деятельности. Они составляют основу целого ряда фармацевтических препаратов, входят в состав красителей, добавок к полимерам, находят использование в качестве лигандов для каталитических систем и др. В этой связи теоретический и практический интерес к этим соединениям весьма велик. В этой работе рассмотрены основные направления применения азометинов и их производных.
Ключевые слова: азометины, основания Шиффа, красители, лекарственные препараты, добавки к полимерам, биологически активные средства
12 3
Lala Ashraf Mehdiyeva , Elbey R. Babayev , Parvin Sh. Mammadova
123'Institute of Chemistry of Additives of Ministry of Science and Education of Azerbaijan,
Baku, Azerbaijan
Correspondent author: Elbey R Babayev, [email protected]
MAIN DIRECTIONS OF INDUSTRIAL APPLICATION OF AZOMETHINE
DERIVATIVES
Abstract. Azomethines and their functionally substituted derivatives are widely used in various fields of industrial and agricultural activities. They form the basis of a number of pharmaceuticals, are included in dyes, additives to polymers, are used as ligands for catalytic systems, etc. In this regard, the theoretical and practical interest in these compounds is very great. This work discusses the main areas of application of azomethines and their derivatives.
Keywords: azomethines, Schiff bases, dyes, drugs, additives to polymers, biologically active
agents
Основания Шиффа играют важную роль в развитии координационной химии, поскольку они легко образуют стабильные координационные соединения с большинством ионов переходных металлов [1,2]. Их синтезируют путем конденсации аминосоединений с карбонильными соединениями. В обзорной статье собраны наиболее перспективные прикладные оснваония Шиффа и их комплексы с применением в различных областях жизни. Эти координационные соединения были охарактеризованы на основе элементного анализа, молекулярной массы, молярной проводимости, спектральных (ИК, отражения, 1Н-ЯМР, ЭПР) и измерений магнитной восприимчивости. Координационные соединения широко используются в качестве катализаторов в различных реакциях. Они также проявляют превосходную биологическую активность, такую как противовоспалительная, очищающая, анальгезирующая, антибиотическая, антиоксидантная, противогрибковая,
антибактериальная, противовирусная и ферментативная активность. В обзоре обобщены вопросы химии и применения комплексов металлов оснований Шиффа.
В работе [3] сообщается, что биополимеры стали очень привлекательными, поскольку они разлагаются, биосовместимы, нетоксичны и возобновляемы. Благодаря собственным реакционноспособным аминогруппам хитозан выделяется среди других биополимеров. Используя универсальность этих аминогрупп, посредством определенных химических реакций удалось осуществить различные структурные модификации хитозана. Химическая модификация хитозана посредством иминной функционализации (ЯЯ'С=№ Я"; Я=алкил/арил, Я'=Н/алкил/арил и Я"= хитозановое кольцо) имеет важное значение, поскольку она рекомендует полученные основания Шиффа на основе хитозана (CSB) для важных применений в таких областях, как биология, катализ, сенсоры, очистка воды и т.д. CSB обычно синтезируются с помощью реакции конденсации Шиффа между аминогруппами хитозана и карбонильными соединениями с удалением молекул воды. В этом обзоре авторы впервые представляют доступные синтетические подходы к получению CSB и обсуждают биологическое применение CSB, включая антимикробную активность , противораковую активность, способность переносить лекарства, антиоксидантную активность и способность к тканевой инженерии. Последовательно демонстрируется применение CSB в других областях, таких как катализ, адсорбция и сенсоры
ОН
хитозан
Выбросы углекислого газа (С02) являются не только основной причиной глобального потепления, но и приводят к серьезным экологическим проблемам, таким как повышение средней температуры на Земле [4]. В настоящей работе полимерные основания Шиффа ОПВА-ЭД и ОПВА-ГМД синтезированы путем конденсации частично окисленного поливинилового спирта (ОПВА) с 1,2-этилендиамином (ЭД) и 1,6-гексаметилендиамином (ГМД) соответственно. и исследован их потенциал в отношении адсорбции С02. Инфракрасное преобразование Фурье ^ТГО.), Щ-ядерный магнитный резонанс (ЯМР) и рентгеновская дифракция (ХЯС) используются для выяснения структуры этих оснований Шиффа, а их физические свойства определяются с помощью термогравиметрического анализа (ТГА) и газового анализа. Захват/высвобождение С02 при использовании этих оснований Шиффа в качестве адсорбента оценивают при 25°С. Результаты позволяют предположить, что OPVA-ED является более эффективным адсорбентом С02 по сравнению с OPVA-HMD, поскольку способность адсорбции С02 достигает 0,22 ммоль/г и 0,18 ммоль/г при 15 бар для OPVA-ED и OPVA-HMD соответственно.
Два основания Шиффа, (Е)-1-(4-метоксифенил)-К-((Б)-3-(4-
нитрофенил)аллилиден)метанамин (соединение 1) и (Е)-К-((Б)-3-(4-нитрофенил)аллилиден)-2-фенилэтанамин (соединение 2) синтезирован и охарактеризованы спектроскопическими методами; МС, ЯМР 1Н и 13С, ИК-Фурье, УФ-ВИД, фотолюминесцентный и кристаллографический методы [5]. Структурные и электронные свойства соединений 1 и 2 в основном состоянии исследовали также с использованием функционала DFT/B3LYP и базиса 6-31 + G(d,p), а электронные переходы для расчета возбужденного состояния проводили с использованием метода TD-DFT/6-31 + 0(ё,р). Шиффовские основные соединения 1 и 2 кристаллизуются в моноклинной кристаллической системе и пространственной группе Р2 1 /с. Эмиссионные спектры соединений отнесены к взаимодействию сопряженных п-связей, а влияние внутрилигандного переноса заряда привело к появлению широкого плеча для 1 и двойного пика эмиссии для 2. Рассчитаны переходы при 450 и 369 нм для 1 и 369 нм. Для 2 соответственно, значения находятся в разумном согласии с экспериментальными
результатами. Более высокие значения дипольного момента, линейной поляризуемости и первой гиперполяризуемости, равные 1, предполагают лучшие оптические свойства и делают их лучшими потенциальными кандидатами для разработки нелинейно-оптических материалов.
циннамальдегид (коричный альдегид)
Ортофталевый альдегид (бенз-1,2-дикарбальдегид) был впервые синтезирован в 1887 году. Его молекулярная структура представляет собой бензольное кольцо с двумя группами (С=О). Этот альдегид играет важную роль в синтезе оснований Шиффа посредством реакции с первичной аминокислотой, образуя окрашенные соединения. Его используют в качестве реагента при анализе аминокислот. Это соединение используется для получения многих металлокомплексов, поскольку оно является бидентатным лигандом. В обзоре обобщены краткие сведения и литературные данные по синтезу оснований Шиффа и их комплексов на основе ортофталевого альдегида [6].
Орто-ванилиновые основания Шиффа представляют собой многоцелевые лиганды, которые синтезируются путем конденсации 2-гидрокси-3-метоксибензальдегида с соединениями аминов для создания бесконечного числа потенциальных соединений [7]. Орто-ванилиновое основание Шиффа очень распространено в координационной химии по той причине, что оно может образовывать соединения, обладающие высокой стабильностью с большинством металлов, и это происходит за счет азота (^ азометиновой группы рядом с двумя атомами кислорода (О) гидроксила и метокси. группы. Основание Шиффа орто-ванилина и его металлокомплексы очень важны как антибактериальные, противогрибковые, антиоксидантные и противораковые свойства. Кроме того, многие доступные фармацевтические исследования предсказывают, как эти соединения могут взаимодействовать с ДНК. Много усилий предпринято для возможности использования орто-ванилина на основе Шиффа в качестве катализатора, полимеров, красителей, аналогов и в фармацевтических областях. В этом обзоре мы попытаемся пролить свет на наиболее часто используемые исследователями применения соединений на основе орто-ванилина Шиффа, чтобы стимулировать все больше и больше усилий по достижению максимальной выгоды от потенциального бесконечного числа соединений.
ванилин
Основания Шиффа получены из биополимера хитозана и салицилового альдегида, 5-метоксисалицилового альдегида и 5-нитросалицилового альдегида [8, 9]. Лиганды синтезированы в мольном соотношении 1:1,5, а их комплексы Си(П), №(П) и Zn(II) - в мольном соотношении 1:1 (лиганд: металл). Лиганды охарактеризовали методами ЯМР 1Н и FTIR, в результате чего определены степени замещения от 43,7 до 78,7%. Комплексы характеризовали методами FTIR, электронных спектров, XPRD. Структура соединений подтверждена наличием иминной связи, простирающейся в области 1630-1640 см-1, а также vMetal-N и vMetal-O при <600 см-1. Электронные спектры показали, что комплексы как Си(11), так и №(П) имеют плоскую квадратную геометрию. Значения кристалличности
исследовали методом порошковой рентгеновской дифракции. Термическое поведение всех соединений оценивали по кривым ТГА/ДТГ и ДТА с потерями массы, связанными с дегидратацией и разложением, с характерными явлениями для лиганда и комплексов. Комплексы оснований Шиффа обладают меньшей термической стабильностью и кристалличностью, чем исходный хитозан. Остатки представляли собой оксиды металлов, что подтверждено XPRD, количества которых использовались при расчете процентного содержания комплексных ионов металлов. Морфологию поверхности анализировали с помощью SEM-EDAX. Предварительные тесты на цитотоксичность проводили с использованием МТТ-анализа с клетками HeLa. Несмотря на различия в растворимости, свободные основания обладают относительно низкой токсичностью.
Создание оснований Шиффа стало важным шагом вперед в области координационной химии [10]. Основания Шиффа, широко используемые в неорганической, органической и аналитической химии, составляют значительную часть наиболее часто используемых классов органических молекул. Способность лигандов оснований Шиффа образовывать стабильные комплексы металлов с широким диапазоном ионов переходных и других металлов делает их чрезвычайно полезными. Конденсация первичного амина с альдегидом или кетоном дает основания Шиффа. В этой работе авторы сосредоточились на представлении оснований Шиффа, классифицировали их и их металлокомплексы, а также обсудили несколько методов синтеза, включая традиционные и экологически чистые подходы. Также подробно рассмотрены области применения новых оснований Шиффа и их металлов в таких отраслях, как пищевая промышленность, агрохимическая промышленность, красильная промышленность, аналитическая химия, катализ, хранение энергии, экологическое, химиосенсорное, биосенсорное и биомедицинское применение. комплексы.
Основания Шиффа представляют собой хорошо известные синтетические соединения, которые, как известно, используются в качестве лекарственных средств для различных фармакологических и терапевтических применений [11]. Эти соединения были получены синтетически с помощью простых методов и использовались против различных заболеваний в качестве противомикробных средств, средств против ВИЧ, противоопухолевых средств, в промышленных целях, таких как ферментативные реакции, каталитическая активность. Однако, принимая во внимание различные проблемы, которые различные микроорганизмы создают для традиционных оснований Шиффа, химики-медики инициировали новый подход, синтезируя новые ведущие соединения с различной фармакологической активностью, содержащие комплексы оснований Шиффа с различными металлами. В настоящее время эта комбинация приобрела известность в борьбе с теми заболеваниями, при которых основания Шиффа становятся неэффективными, такими как рак из-за резистентности и нерационального использования. Таким образом, этот обзор является попыткой пролить свет на последние разработки в мире новых молекул лекарств, состоящих из комплексов оснований Шиффа с различными металлами, такими как медь (Cu), палладий (Pd), алюминий (Al), золото (Au), серебро (Ag) и т. д.
Основания Шиффа имеют медицинское и биологическое применение, например, противовирусное, антиоксидантное, противогрибковое, противораковое,
противогельминтное, антибактериальное, противомалярийное, противовоспалительное, антигликирующее, противоязвенное и обезболивающее действие [12]. Сообщается о ряде оснований Шиффа для обнаружения ионов различных металлов. Они также используются в качестве катализаторов, стабилизаторов полимеров, промежуточных продуктов органического синтеза и ингибиторов коррозии. В этом обзоре авторы подчеркнули последние достижения в разработке биоактивных производных оснований Шиффа и их сенсорных приложениях для обнаружения катионов металлов. Кроме того, также обсуждались различные спектроскопические методы определения структурных характеристик, такие как рентгеноструктурный анализ (XRD), FT-IR, UV-vis и ЯМР-спектроскопия.
Сообщается [13-15], что возникающие заболевания, вероятно, представят новую опасность инфекционных заболеваний и вызовут необходимость исследования новых противовирусных средств. Большинство противовирусных средств являются аналогами нуклеозидов и лишь немногие являются ненуклеозидными противовирусными средствами. Существует гораздо меньший процент продаваемых/клинически одобренных ненуклеозидных противовирусных препаратов. Основания Шиффа представляют собой органические соединения, которые обладают хорошо доказанной эффективностью против рака, вирусов, грибков и бактерий, а также при лечении диабета, случаев, устойчивых к химиотерапии, и малярийных инфекций. Основания Шиффа имеют широкий профиль применения не только в терапии/медицине, но и в промышленности. Исследователи синтезировали и проверили различные аналоги оснований Шиффа на предмет их противовирусного потенциала. Некоторые из важных гетероциклических соединений, таких как истатин, тиосемикарбазид, хиназолин, хиноилацетогидразид и т. д., были использованы для получения новых аналогов оснований Шиффа. Принимая во внимание вспышки вирусных пандемий и эпидемий, в этой статье представлен обзор аналогов оснований Шиффа, касающийся их противовирусных свойств и анализа взаимосвязи структурной активности.
Отмечается [16] о большом количестве научных исследований изатина и его шиффовских комплексов с недрагоценными металлами, но нет подробного описания этих комплексов и их биологических свойств. Этот обзор может помочь ученым разработать новые лекарства с более мощной активностью и специфичностью в их действии. Этот обзор разработан на основе различных металлокомплексов ионов разных металлов в комплексе с базовым лигандом изатина Шиффа. Он включает введение об изатине, его биологической активности, подробную информацию об основании Шиффа, а затем подробную информацию о металлокомплексах. В обзоре рассмотрены биологическая активность всех металлов, участвующих в образовании комплексов цветных металлов изатина Шиффа. Этот обзор может внести вклад в будущие исследования, поскольку структурная активность комплексов также подробно обсуждалась.
изатин
После синтеза нового производного бензимидазола 1,3,4-тиадиазольного соединения получен ряд азокрасителей по реакции этого соединения с различными связующими компонентами и ряд шиффовых оснований был синтезированы в результате реакции с различными альдегидами [17]. Структуры полученных соединений охарактеризованы и интерпретированы с помощью УФ, ИК-Фурье и 1Н-ЯМР. Также были исследованы флуоресцентные свойства соединений и изучены абсорбционные и эмиссионные свойства основания Шиффа и азокрасителей на основе одной и той же производной. В результате было обнаружено, что основания Шиффа, полученные из производного бензимидазола 1,3,4-соединение тиадиазола имело более длинные волны поглощения-излучения по сравнению с азокрасителями, полученными из того же соединения. Экспериментальные данные были подтверждены расчетами теории функционала плотности (DFT). Геометрия основного состояния, энергии FMO и соответствующие параметры химической реакционной способности соединений рассчитывались с использованием гибридной плотности B3LYP функционала в сочетании с базовым набором 6-311++G(2d,2p). На том же теоретическом уровне были выполнены анализы QTAIM и ГО1, а также данные были использованы для
определения свойств таутомерных структур. Изучены электронные свойства соединений и детальный анализ проводился путем сравнения их с экспериментальными данными.
СПИСОК ИСТОЧНИКОВ
1. Sharma J., Dogra P., Nadeem Sh. Applications of coordination compounds having Schiff bases: A review // AIP Conference Proceedings. 2019. Vol. 2142. N 1. pp. 60002-60005.
2. Jia Y., Junbai L. Molecular assembly of Schiff Base interactions: construction and application // Chem. Rev. 2015. Vol. 115. N 3. pp. 1597-1621.
3. Antony R., Arun T., Theodore S. A review on applications of chitosan-based Schiff bases // International Journal of Biological Macromolecules. 2019. Vol. 129. N 5. pp. 615-633.
4. Siai A., Policicchio A., Alzahrani A. Synthesis of polymeric Schiff bases and their application in carbon dioxide adsorption // Research Square. 2022. N 12. pp. 137-146.
5. Friday A., Ibeji C., Obasi N. Crystal, spectroscopic and quantum mechanics studies of Schiff bases derived from 4-nitrocinnamaldehyde // Sci. Rep. 2021. Vol. 11. N 1. pp. 8151-8156.
6. Mahdi S., Enas A., Badri D. Schiff Bases and Their Metal Complexes Derivedfrom Ortho-phthalaldehyde: A review // Sys. Rev. Pharm. 2021. Vol. 12. N 2. pp. 310-313.
7. Osman A., Hassan A.M. Importance of the Applicability of O-Vanillin Schiff Base Complexes: Review // Advanced Journal of Chemistry-Section A. 2021. Vol. 4.N 2. pp. 87-103.
8. Araujo E.L., Gonsalves-Barbosa H., Dockal E.R. Synthesis, characterization and biological activity of Cu(II), Ni(II) and Zn(II) complexes of biopolymeric Schiff bases of salicylaldehydes and chitosan // International Journal of Biological Macromolecules. 2017. Vol. 95. N 2. pp. 168-176.
9. Rose M., Aleena X., Namitha R. Synthesis, Characterization and Catalytic Applications of Chitosan Based Schiff Base Complexes of Copper (II) // Journal for Research in Applied Science and Engineering Technology. 2022. N 1. pp. 13-18.
10. Ramhari M., Pooja M., Kumari A. Schiff Bases and Their Metal Complexes: Synthesis, Structural Characteristics and Applications // Chapter in book Schiff base in Organic, Inorganic and Physical Chemistry. 2023. 301 p.
11. Dinnimath D., Gowda P., Naik A. Development of organometallic compounds of Schiff bases with diverse applications // International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. 2023. Vol. 15. N 6. pp. 1-15.
12. Mehsai A. Medicinal importance and chemosensing applications of Schiff base derivatives for the detection of metal ions: A review // Main Group Chemistry. 2023. Vol. 22. N 2. pp. 251-280.
13. Kaushik Sh., Paliwal S.K., Malliga I. Promising Schiff bases in antiviral drug design and discovery // Med. Chem. Res. 2023. Vol. 32. N 6. pp. 1063-1076.
14. Chaturverdi D., Kamboj M. Role of Schiff Base in Drug Discovery Research // Chemical Science Journal. 2016. Vol. 7. N 2. pp. 114-116.
15. Ashraf T., Bakhat A., Qayyum H. Pharmacological aspects of schiff base metal complexes: A critical review // Inorganic Chemistry Communications. 2023. Vol. 150. N 4. pp. 110449-110456.
16. Mathur C., Sharma P., Nain S. A Review On Isatin Metal Complexes Derived From Schiff Bases // Current Bioactive Compounds. 2017. Vol. 13. N 9. pp. 19-21.
17. Nesrin S., Ozkinalib S., Gurc M. Comparison of Absorption-Emission Properties of New Azo Dyes and New Schiff Bases from Benzimidazole Derivative 1,3,4-Thiadiazole and Theoretical Calculation by DFT Method // Journal of Engineering and Science. 2023. Vol. 9. N 1. pp. 33-45.
REFERENCES
1. Sharma J., Dogra P., Nadeem Sh. Applications of coordination compounds having Schiff bases: A review // AIP Conference Proceedings. 2019. Vol. 2142. N 1. pp. 60002-60005.
2. Jia Y., Junbai L. Molecular assembly of Schiff Base interactions: construction and application // Chem. Rev. 2015. Vol. 115. N 3. pp. 1597-1621.
3. Antony R., Arun T., Theodore S. A review on applications of chitosan-based Schiff bases // International Journal of Biological Macromolecules. 2019. Vol. 129. N 5. pp. 615-633.
4. Siai A., Policicchio A., Alzahrani A. Synthesis of polymeric Schiff bases and their application in carbon dioxide adsorption // Research Square. 2022. N 12. pp. 137-146.
5. Friday A., Ibeji C., Obasi N. Crystal, spectroscopic and quantum mechanics studies of Schiff bases derived from 4-nitrocinnamaldehyde // Sci. Rep. 2021. Vol. 11. N 1. pp. 8151-8156.
6. Mahdi S., Enas A., Badri D. Schiff Bases and Their Metal Complexes DerivedfromOrtho-phthalaldehyde: A review // Sys. Rev. Pharm. 2021. Vol. 12. N 2. pp. 310-313.
7. Osman A., Hassan A.M. Importance of the Applicability of O-Vanil ase Complexes: Review // Advanced Journal of Chemistry-Section A. 2021. Vol. 4.N 2. pp. 87-103lin Schiff B.
8. Araujo E.L., Gonsalves-Barbosa H., Dockal E.R. Synthesis, characterization and biological activity of Cu(II), Ni(II) and Zn(II) complexes of biopolymeric Schiff bases of salicylaldehydes and chitosan // International Journal of Biological Macromolecules. 2017. Vol. 95. N 2. pp. 168-176.
9. Rose M., Aleena X., Namitha R. Synthesis, Characterization and Catalytic Applications of Chitosan Based Schiff Base Complexes of Copper (II) // Journal for Research in Applied Science and Engineering Technology. 2022. N 1. pp. 13-18.
10. Ramhari M., Pooja M., Kumari A. Schiff Bases and Their Metal Complexes: Synthesis, Structural Characteristics and Applications // Chapter in book Schiff base in Organic, Inorganic and Physical Chemistry. 2023. 301 p.
11. Dinnimath D., Gowda P., Naik A. Development of organometallic compounds of Schiff bases with diverse applications // International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. 2023. Vol. 15. N 6. pp. 1-15.
12. Mehsai A. Medicinal importance and chemosensing applications of Schiff base derivatives for the detection of metal ions: A review // Main Group Chemistry. 2023. Vol. 22. N 2. pp. 251-280.
13. Kaushik Sh., Paliwal S.K., Malliga I. Promising Schiff bases in antiviral drug design and discovery // Med. Chem. Res. 2023. Vol. 32. N 6. pp. 1063-1076.
14. Chaturverdi D., Kamboj M. Role of Schiff Base in Drug Discovery Research // Chemical Science Journal. 2016. Vol. 7. N 2. pp. 114-116.
15. Ashraf T., Bakhat A., Qayyum H. Pharmacological aspects of schiff base metal complexes: A critical review // Inorganic Chemistry Communications. 2023. Vol. 150. N4. pp. 110449-110456.
16. Mathur C., Sharma P., Nain S. A Review On Isatin Metal Complexes Derived From Schiff Bases // Current Bioactive Compounds. 2017. Vol. 13. N 9. pp. 19-21.
17. Nesrin S., Ozkinalib S., Gurc M. Comparison of Absorption-Emission Properties of New Azo Dyes and New Schiff Bases from Benzimidazole Derivative 1,3,4-Thiadiazole and Theoretical Calculation by DFT Method // Journal of Engineering and Science. 2023. Vol. 9. N 1. pp. 33-45.
Информация об авторах Лала Ашраф гызы Мехдиева - докторант лаборатории «Смазочно-охлаждающие композиции» Института химии присадок Министерства науки и образования Азербайджана;
Парвин Шамхал гызы Мамедова - доктор химичеких наук, зав. лабораторией «Смазочно-охлаждающие композиции» Института химии присадок Министерства науки и образования Азербайджана;
Эльбей Расим оглу Бабаев - кандидат химических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории «Защитные органические соединения» Института Химии Присадок Министерства науки и образования Азербайджана.
Information about the authors L.A. Mehdiyeva - doctoral student of the laboratory "Lubricant-cooling compositions" of the Institute of Chemistry of Additives of the Ministry of Science and Education of Azerbaijan;
P.Sh. Mammadova - doctor of chemistry, head of laboratory "Lubricant-cooling compositions" of the Institute of Chemistry of Additives of the Ministry of Science and Education of Azerbaijan;
E.R. Babayev - candidate of chemical sciences, leading researcher of laboratory "Protective organic compounds" of the Institute of Chemistry of Additives of the Ministry of Science and Education.
