Применение меглюмина натрия сукцината в лечении пациентов с острым панкреатитом (результаты наблюдательного исследования) Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Анестезиология и реаниматология 2023, №3, с. 24-31

https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202303124

Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology

2023, No. 3, pp. 24-31 https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202303124

Применение меглюмина натрия сукцината в лечении пациентов с острым панкреатитом (результаты наблюдательного исследования)

© А.Ю. ЯКОВЛЕВ1, И.С. СИМУТИС2 12, В.С. АФОНЧИКОВ3, Ю.П. ОРЛОВ4, А.В. ГЛУШЕНКО4, 14, Е.А. МАЛЫШКИН5, Э.А. АНИСКОВ6, В.Ф. ЧИКАЕВ7, М.П. КАМЫШЕНКО8, И.Е. ТУМАЕВ9, С.А. ПАРФЕНОВ10, А.Л. КОВАЛЕНКО11, К.М. ЛЕБЕДИНСКИЙ12' 13

ТБУЗ НО «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко», Нижний Новгород, Россия;

2ФГБУЗ «Северо-Западный окружной научно-клинический центр им. Л.Г. Соколова Федерального медико-биологического

агентства», Санкт-Петербург, Россия;

3ГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе», Санкт-Петербург, Россия;

4ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава России, Омск, Россия;

5ГБУЗ АО «Архангельская областная клиническая больница», Архангельск, Россия;

6ГБУЗ КО «Калужская областная клиническая больница», Калуга, Россия;

7ГАУЗ «Городская клиническая больница №7» Казань, Россия;

8ГБУЗ КО «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи», Калининград, Россия;

9ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет» им. В.И. Разумовского» Минздрава России, Саратов, Россия;

10Северо-Западный институт управления — филиал ФГБОУ ВО «Российская академия народного хозяйства и государственной службы при Президенте Российской Федерации», Санкт-Петербург, Россия;

"ФГБУН «Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства», Санкт-Петербург, Россия; 12ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия;

13ФГБНУ «Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии» Минобрнауки России, Москва, Россия; 14БУЗ ОО «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи №1», Омск, Россия

Цель исследования. Определить оптимальные критерии отбора пациентов для рандомизированного клинического исследования (РКИ) эффективности меглюмина натрия сукцината у больных с острым панкреатитом (ОП) алкогольно-алиментарного генеза на основе анализа индивидуальных исходов заболевания.

Материал и методы. Провели анализ эффективности лечения 199 пациентов в возрасте 18—75 лет с ОП алкогольно-алиментарного генеза среднетяжелого и тяжелого течения. Сбор данных осуществляли специалисты 14 медицинских центров по единому протоколу наблюдательной программы. Лечение пациентов проведено в соответствии с общепринятыми стандартами. У всех пациентов в составе терапии применялся раствор для инфузий меглюмина натрия сукцинат 1,5% (реам-берин). С учетом исхода заболевания больных разделили на две группы: 1-я группа (п=149) — пациенты выжили, 2-я группа (п=50) — летальный исход. Проанализировали демографическую характеристику пациентов обеих групп, анамнез жизни, болезни, данные объективного осмотра, стандартных лабораторных и инструментальных исследований. Полученные результаты статистически обработали.

Результаты. В ходе исследования подтвердили прогностическую ценность ряда лабораторных показателей (таких как количество тромбоцитов, уровень ионизированного кальция плазмы крови, уровень глюкозы, мочевины и креатинина крови), а также выявили новые показатели, с высокой вероятностью имеющие прогностическое значение: пол, масса тела, рост, уровень общего белка плазмы крови, уровень диастолического артериального давления до начала интенсивной терапии, объемы инфузии и диуреза во 2-е сутки лечения, динамика креатинина крови через 48 ч лечения. Для показателей «глюкоза крови», «мочевина крови», «креатинин крови», «объем инфузий на 2-е сутки лечения», «динамика креатинина крови за 48 ч лечения» определены пороговые уровни значений, за которыми риск неблагоприятного исхода статистически значимо повышается, несмотря на проводимую инфузионную терапию с применением раствора для инфузий меглюмина натрия сукцината 1,5% (реамберин).

Заключение. Для оценки с помощью рандомизированного клинического исследования эффективности меглюмина натрия сукцината при лечении острого панкреатита алкогольно-алиментарного генеза следует изучать его применение у пациентов, у которых лечение начато до появления данных маркеров неблагоприятного исхода. При этом использование «комплексных» факторов, т.е. применение правила «и» при оценке нескольких показателей по рассчитанным порогам отсечения, представляется авторам избыточно специфичным подходом, который не позволяет в достаточной мере учитывать риск наступления летального исхода при остром панкреатите. Предлагается использовать весь комплекс выявленных предикторов для наиболее полного охвата клинической характеристики каждого из пациентов.

Ключевые слова: острый панкреатит, меглюмина натрия сукцинат, рандомизированное клиническое исследование.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:

Яковлев А.Ю. — https://orcid.org/0000-0002-4616-5711 Симутис И.С. — https://orcid.org/0000-0002-2537-0142 Афончиков В.С. — https://orcid.org/0000-0003-4851-0619 Орлов Ю.П. — https://orcid.org/0000-0002-6747-998X Глущенко А.В. — https://orcid.org/0000-0002-6690-9685 Малышкин Е.А. — https://orcid.org/0000-0002-4941-3805

РЕЗЮМЕ

Анисков Э.А. — https://orcid.org/0000-0002-9890-8388

Чикаев В.Ф. — https://orcid.org/0000-0002-4135-0387

Камышенко М.П. — https://orcid.org/0000-0002-7404-0262

Тумаев И.Е. — https://orcid.org/0000-0002-1542-8291

Парфенов С.А. — https://orcid.org/0000-0002-8155-9935

Коваленко А.Л. — https://orcid.org/0000-0003-3695-2671

Лебединский К.М. — https://orcid.org/0000-0002-5752-4812

Автор, ответственный за переписку: Яковлев А.Ю. — e-mail: [email protected]

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Яковлев А.Ю., Симутис И.С., Афончиков В.С., Орлов Ю.П., Глущенко А.В., Малышкин Е.А., Анисков Э.А., Чикаев В.Ф., Камышенко М.П., Тумаев И.Е., Парфенов С.А., Коваленко А.Л., Лебединский К.М. Применение меглюмина натрия сукцината в лечении пациентов с острым панкреатитом (результаты наблюдательного исследования). Анестезиология и реаниматология. 2023;3:24-31. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202303124

Meglumine sodium succinate for acute pancreatitis (observational study)

© A.YU. YAKOVLEV1, I.S. SIMUTIS2- 12, V.S. AFONCHIKOV3, YU.P. ORLOV4, A.V. GLUSHCHENKO4- 14, E.A. MALYSHKIN5, E.A. ANISKOV6, V.F. CHIKAEV7, M.P. KAMYSHENKO8, I.E. TUMAEV9, S.A. PARFENOV10, A.L. KOVALENKO11, K.M. LEBEDINSKII12, 13

^emashko Nizhny Novgorod Regional Clinical Hospital, Nizhny Novgorod, Russia;

2Sokolov North-Western District Scientific Clinical Center, St. Petersburg, Russia;

3Dzhanelidze St. Petersburg Research Institute for Emergency Care, St. Petersburg, Russia;

4Omsk State Medical University, Omsk, Russia;

5Arkhangelsk Regional Clinical Hospital, Arkhangelsk, Russia;

6Kaluga Regional Clinical Hospital, Kaluga, Russia;

7Kazan City Clinical Hospital No. 7, Kazan, Russia;

8Kaliningrad City Clinical Emergency Hospital, Kaliningrad, Russia;

9Razumovsky Saratov State Medical University, Saratov, Russia;

10North-Western Institute of Management, St. Petersburg, Russia;

11 Institute of Toxicology of the Federal Medical Biological Agency, St. Petersburg, Russia; 12North-Western State Medical University n.a. Mechnikov, Federal Research, St. Petersburg, Russia; "Clinical Center of Intensive Care Medicine and Rehabilitology, Moscow, Russia; 14Omsk City Clinical Emergency Hospital No. 1, Omsk, Russia

ABSTRACT

Objective. To determine the optimal criteria for selecting patients for a randomized clinical trial of effectiveness of meglumine sodium succinate in patients with alcohol-nutritional acute pancreatitis (AP) considering analysis of individual outcomes of disease. Material and methods. We analyzed effectiveness of treatment in 199 patients aged 18—75 years with moderate-to-severe alcohol-alimentary AP. Data collection was carried out by specialists from 14 medical centers according to a single protocol of observational program. Patients were treated in accordance with the generally accepted standards. Meglumine sodium succinate 1.5% (Reamberin) was used in all patients. Patients were divided into 2 groups depending on the outcome of disease: group 1 (n=149) — survivors, group 2 (n=50) — lethal outcome. We analyzed demographic characteristics of patients in both groups, anamnesis of life and disease, objective data, standard laboratory and instrumental findings. Final results were statistically processed. Results. We confirmed prognostic value of some laboratory parameters (platelet count, ionized serum calcium, blood glucose, urea and creatinine) and identified new potential predictors (sex, body weight, height, total serum protein, diastolic blood pressure before intensive therapy, volume of infusion and diuresis on the second day of treatment, serum creatinine after 48 hours of treatment). We established threshold values for blood glucose, blood urea, blood creatinine, volume of infusions on the second day of treatment and dynamics of blood creatinine after 48 hours of treatment. Excess of these values significantly increase the risk of adverse outcomes despite ongoing therapy with meglumine sodium succinate.

Conclusion. Effectiveness of meglumine sodium succinate for alcoholic-alimentary acute pancreatitis should be studied in patients undergoing treatment before appearance of these markers of adverse outcomes. At the same time, the use of "complex" factors (application of the "and" rule when evaluating several indicators according to the calculated cut-off thresholds) seems to the authors to be an overly specific approach. The last one does not allow sufficient consideration of the risk of death in acute pancreatitis. We propose to use the entire complex of predictors for the most complete coverage of clinical characteristics of each patient.

Keywords: acute pancreatitis, meglumine sodium succinate, randomized clinical trial.

INFORMATION ABOUT THE AUTHORS:

Yakovlev A.Yu. — https://orcid.org/0000-0002-4616-5711 Simutis I.S. — https://orcid.org/0000-0002-2537-0142 Afonchikov V.S. — https://orcid.org/0000-0003-4851-0619 Orlov Yu.P. — https://orcid.org/0000-0002-6747-998X Glushchenko A.V. — https://orcid.org/0000-0002-6690-9685 Malyshkin E.A. — https://orcid.org/0000-0002-4941-3805 Aniskov E.A. — https://orcid.org/0000-0002-9890-8388 Chikaev V.F. — https://orcid.org/0000-0002-4135-0387

Kamyshenko M.P. — https://orcid.org/0000-0002-7404-0262 Tumaev I.E. — https://orcid.org/0000-0002-1542 — 8291 Parfenov S.A. — https://orcid.org/0000-0002-8155-9935 Kovalenko A.L. — https://orcid.org/0000-0003-3695-2671 Lebedinskii K.M. — https://orcid.org/0000-0002-5752-4812 Corresponding author: Yakovlev A.Yu. — e-mail: [email protected]

TO CITE THIS ARTICLE:

Yakovlev AYu, Simutis IS, Afonchikov VS, Orlov YuP, Glushchenko AV, Malyshkin EA, Aniskov EA, Chikaev VF, Kamyshenko MP, Tumaev IE, Parfenov SA, Kovalenko AL, Lebedinskii KM. Meglumine sodium succinate for acute pancreatitis (observational study). Russian Journal of Anaesthesiology andReanimatology = Anesteziologiya i Reanimatologiya. 2023;3:24-31. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202303124

Введение

В последние годы наблюдается снижение числа больных острым панкреатитом (ОП), однако доля ОП в структуре группы «острого живота» остается на довольно высоком уровне (25—35%) и уступает только острому аппендициту. Отмечается тенденция к снижению общей летальности при ОП с 4,0—4,5% до 2,5—3,5%, но сохраняется высокий уровень (20—25%) послеоперационной летальности [1, 2].

В настоящее время не существует специфической терапии ОП, однако результаты обсервационных и интервенционных исследований позволили определить тактику, приводящую к снижению смертности при данном заболевании: 1) своевременное определение тяжести ОП и сортировка пациентов (пациенты с тяжелым ОП должны быть госпитализированы в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ)); 2) первоначальное лечение должно быть сосредоточено на быстром восполнении жидкости (инфузионная терапия в режиме жидкостной реанимации); 3) раннее (не позднее 24 ч) пероральное питание;

4) отказ от профилактического назначения антибиотиков;

5) сдержанная хирургическая тактика [3].

Текущая практика определения тяжести ОП основана на пересмотренных критериях Atlanta: легкий ОП определяется на основании отсутствия органной недостаточности или местных осложнений, среднетяжелый ОП — при наличии преходящей органной недостаточности (длящейся <48 ч) и/или местных осложнений, тяжелый ОП — в случае стойкой органной недостаточности (>48 ч) [4]. В международных стандартах лечения органная недостаточность определяется с использованием модифицированной шкалы Marshall [4]. В отечественных клинических рекомендациях для оценки органной дисфункции рекомендуется использовать шкалу SOFA (Sequential Organ Failure Assessment), а для оценки тяжести ОП и прогноза заболевания — шкалу критериев первичной экспресс-оценки тяжести острого панкреатита СПб НИИ СП им. И.И. Джанелидзе — 2006 г. [5].

Инфузионная терапия при ОП является единственным терапевтическим вмешательством с доказанной эффективностью. Согласно результатам экспериментальных, эпидемиологических и клинических исследований, инфузионная терапия при ОП снижает вероятность развития панкрео-некроза и полиорганной недостаточности, в то время как наличие у пациентов с ОП признаков гемоконцентрации, наоборот, связано с высокой частотой развития данных осложнений [3—7]. Целью инфузионной терапии при ОП является коррекция гиповолемии и гипоперфузии тканей. Не существует единого мнения о должном объеме вводи-

мой жидкости: для предотвращения гиперволемии терапия должна быть целенаправленной, рекомендуется контролировать частоту сердечных сокращений, среднее артериальное давление, центральное венозное давление, диурез, концентрацию азота мочевины в крови и гематокрит [3, 8].

Вопрос о том, может ли состав инфузионной терапии при ОП влиять на исход заболевания, остается открытым. В зарубежных источниках в качестве предпочтительного инфузионного раствора рассматривается Рингер-лактат (РЛ). Его преимущества по сравнению с обычным физиологическим раствором продемонстрированы в двух рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), одно из которых было тройным слепым плацебо-контроли-руемым [9, 10]. Показано, что применение РЛ в качестве основного средства инфузионной терапии снижает выраженность синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) в сравнении с обычным физиологическим раствором, который усиливает воспаление. Дополнительные исследования in vitro показали, что противовоспалительный эффект РЛ связан с прямым действием лактата, а провос-палительный — с развитием на фоне его применения ги-перхлоремического метаболического ацидоза [10]. К сожалению, эти исследования имеют ограниченную доказательность, поскольку авторы использовали суррогатные маркеры тяжести (критерии ССВО) и не фокусировались на важных клинических исходах, таких как органная недостаточность, панкреонекроз или смерть, но результаты этих работ указывают на необходимость дальнейших исследований в этом направлении.

Ранее мы сообщали о проводимом наблюдательном исследовании применения раствора меглюмина натрия сукцината 1,5% (реамберин) у пациентов с умеренным и тяжелым ОП алкогольно-алиментарного генеза [11]. Реамберин представляет собой содержащий сукцинат полиэлектролитный инфузионный раствор с антигипоксическим и дезинтокси-кационным действием. Антигипоксический эффект сук-цината обусловлен его биологической функцией и проявляется в патологических условиях, связанных с тканевой (гистотоксической) гипоксией (недостаточное обеспечение тканей кислородом, связанное с невозможностью утилизации его в клеточном метаболизме). Предполагается, что у пациентов с ОП применение препарата реамберин способно снизить риск развития синдрома полиорганной недостаточности (СПОН), который, согласно результатам анализа патолого-анатомических заключений, является основной причиной летального исхода при ОП, независимо от возраста пациента и срока заболевания [12]. На эту возможность указывают как результаты зарубежных экспериментальных

исследований [13—16], так и накопленный опыт применения препарата при критических и иных сопровождающихся гипоксией состояниях [17—20].

Вместе с тем очевидно, что в ряде случаев тяжелого ОП эффект данного вмешательства не способен предотвратить неблагоприятный исход болезни (как очевидно, что в случае легкого течения заболевания оценить влияние препарата на летальность и частоту осложнений не представляется возможным). В данной работе мы проанализировали истории 199 пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением ОП, получивших реамберин в составе терапии, и попытались описать ту группу пациентов, у которых назначение препарата в меньшей степени способно повлиять на успех лечения в силу тяжести их состояния на момент начала терапии. Полученные данные могут быть использованы в разработке дизайна РКИ, условия которого позволят установить наличие у раствора реамберин клинически значимых преимуществ перед обычными инфузионными растворами, применяемыми в интенсивной терапии ОП.

Цель исследования — определить оптимальные критерии отбора пациентов для РКИ эффективности меглю-мина натрия сукцината у больных ОП алкогольно-алиментарного генеза на основе анализа индивидуальных исходов заболевания.

Материал и методы

Провели анализ эффективности лечения 199 пациентов в возрасте 18—75 лет с ОП среднетяжелого и тяжелого течения.

Критерии включения в исследование:

1) диагноз «острый панкреатит» установлен на основании наличия как минимум двух из трех нижеследующих критериев: характерная абдоминальная боль, гиперферментемия (гиперамилаземия и/или гипер-липаземия), превышающая верхний предел рефе-ренсных значений в 3 раза и более, наличие признаков ОП по данным ультразвукового исследования или компьютерной томографии;

2) этиология ОП: алкогольно-алиментарный;

3) тяжесть ОП: умеренный и тяжелый ОП по международной классификации Atlanta (2012);

4) тяжесть ОП по шкале BISAP1 от 1 до 3 баллов включительно;

5) срок от появления абдоминальной боли до начала лечения не более 5 сут;

6) применение препарата реамберин в составе терапии;

7) согласие пациента на сбор и обработку его персональных медицинских данных.

Критерии невключения в исследование: 1) травматическая или билиарная этиология панкреатита; 2) органная

Юценочная шкала развития тяжелого острого панкреатита — шкала BISAP (Bedside Index of Severity in Acute Pancreatitis):

— уровень мочевины >8,9 ммоль/л;

— снижение ментального статуса, оценка по шкале Глазго <15;

— возраст >60 лет;

— наличие пневмонии (плеврита);

— наличие двух признаков и более синдрома системного воспалительного ответа.

Использование шкалы BISAP является методом точной ранней (в первые 24 ч после поступления в больницу) идентификации больных ОП. Оценка 1—3 балла по шкале BISAP соответствует летальности 0,5—8%, 4—5 баллов — 12,7—26,7% [21].

дисфункция, предшествующая развитию ОП. Пациентов исключали из исследования в случае неподтвержденного диагноза ОП или изменения диагноза на «ОП легкой степени тяжести».

Сбор данных проводили 14 медицинских центров по протоколу наблюдательной программы, одобренному комитетом по рекомендациям и организации исследований Общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов» (http://www.faronline.ru) и локальными этическими комитетами учреждений. Лечение всех пациентов осуществляли в соответствии с национальными и международными стандартами лечения ОП. Реамберин применяли в рамках инструкции по медицинскому применению препарата. Продолжительность курса зависела от длительности лечения в ОРИТ. В некоторых случаях курс был продолжен после перевода из ОРИТ, что связано со сложившейся внутри центра практикой, но не превышал 11 дней, установленных инструкцией. После сбора данных больных разделили на две группы в зависимости от исхода заболевания: 1-я группа («=149) — выжили, 2-я группа («=50) — летальный исход. Проанализировали демографическую характеристику пациентов обеих групп, анамнез жизни, болезни, а также данные объективного осмотра, стандартных лабораторных и инструментальных исследований, проведенных при госпитализации и/или при переводе в ОРИТ.

Подготовка данных проводилась в табличном процессоре Excel 2019, статистическая обработка — в пакете прикладных программ IBM SPSS Statistics 23.0 (SPSS Inc., США). Для уточнения применимости параметрического инструментария проведена оценка соответствия распределения данных нормальному закону при помощи критерия Колмогорова—Смирнова. По результатам данной оценки выявлено, что практически для всех показателей параметрические критерии сравнения неприменимы, поэтому описание данных и их дисперсии имело вид: Me (25%Q; 75%Q), где Me — медиана, 25%Q — 25-процентный квартиль, 75%Q — 75-процентный квартиль. Сравнение выживших и умерших по логическим переменным (есть признак/нет признака) производилось с помощью критерия х2 Пирсона, при необходимости к нему применялась поправка Йейтса на непрерывность. При невыполнении условий применения критерия х2 использовали точный i-критерий (ф) Фишера. Уровень значимостиp, при котором отвергалась нулевая гипотеза об отсутствии различий между изучаемыми группами, выбран <0,05.

Для количественных факторов рассчитаны cut-off-уров-ни при помощи ROC-анализа с исходом (смерть) в качестве прогнозируемой переменной. Значение уровня отсечения получено по максимальной сумме чувствительности и специфичности (метод Юдена). Допуск переменных на этап построения моделей осуществлялся по величине значения AUC (площадь под кривой) и значимости ее отличия от 0,5.

С учетом выбранного статистического инструментария апостериорно оценена достаточность объема выборки. Так, для пороговой величины эффекта для отнесения предиктора к клинически значимым (Cohen's D=0,5) при условии отношения выборок выживших к умершим 149/55 размер когорты обеспечит мощность эффекта не ниже 80%.

Для оценки степени влияния на исход для выбранных показателей рассчитано отношение шансов (OR) (https://www.medcalc.org/calc/odds_ratio.php). При наличии нулей в ячейках (отсутствии исходов) результат OR

и его доверительного интервала (ДИ) мог быть неопределенным, поэтому в таких случаях ко всем ячейкам добавлялось 0,5. OR считалось статистически значимым, если 95% ДИ не содержал единицу.

Результаты и обсуждение

При анализе половозрастного состава и значений индекса массы тела (ИМТ) в исследуемой популяции выявлено преобладание (71,3%) мужчин среднего возраста с нормальной или избыточной массой тела. Медиана возраста составила 44,5 (37; 56) года, медиана ИМТ — 27,75 (24,8; 31,36) кг/м2.

Ниже представлены результаты поиска связи между дихотомическими переменными (есть/нет признака) и летальным исходом в исследуемой популяции. В качестве потенциальных предикторов изучались в том числе признаки, указанные в шкале критериев первичной экспресс-оценки тяжести острого панкреатита (СПб НИИ СП им. И.И. Джанелидзе, 2006 г.): наличие перипанкреатической жидкости, перитонеального выпота, легочного инфильтрата, метаболических нарушений на ЭКГ, кожных симптомов (таких как гиперемия лица, «мраморность», цианоз), нарушения сознания. Установлено, что в исследуемой популяции только пол и наличие кожного симптома при поступлении имеют значимую и вместе с тем слабую связь с исходом (табл. 1). Критерий х2 в данном случае показывает только наличие и косвенно силу, но не направление взаимосвязи. Данные показатели оценены при помощи критерия ф.

На следующем этапе выполнен поиск связи между количественными показателями и исходом при помощи ROC-анализа с исходом (смерть) в качестве прогнозируемой переменной. Результаты анализа представлены в табл. 2.

Установлено, что при увеличении показателей «тромбоциты», «общий белок плазмы», «ионизированный кальций крови», «диастолическое артериальное давление», измеренных на момент начала лечения, «скорость диуреза на 2-е сутки лечения», а также «динамика гемоглобина за тот же период» вероятность летального исхода снижается. И наоборот, при увеличении значений остальных показателей, приведенных в табл. 2, происходит увеличение вероятности неблагоприятного исхода. Для указанных в табл. 2 показателей рассчитаны си1-о1Т-уровни. Несмотря на наличие связи с исходом, не у всех переменных удалось найти уровень отсечения — значение, после которого вероятность летального исхода статистически значимо увеличивается. Полученные результаты как для количественных, так и для качественных данных представлены в табл. 3.

Установлено, что с увеличением массы тела пациентов >86,5 кг и роста >1,75 м увеличивалась вероятность неблагоприятного исхода, при этом показатель ИМТ не продемонстрировал схожей связи с исходом. Возможно, это обусловлено тем, что в полученной выборке преобладали лица с нормальной или избыточной массой тела.

Гипергликемия является известным маркером ССВО и одним из критериев шкалы Иашоп, разработанной для оценки тяжести ОП [3]. Согласно полученным результатам, если на момент начала лечения уровень глюкозы у исследуемых пациентов составлял >7,9 ммоль/л, это снижало шансы на успех лечения почти в 4 раза.

Прогностическое значение при ОП концентрации мочевины и креатинина в крови также общеизвестно [3, 5]. Обращает на себя внимание, что в исследуемой популяции

пороговые уровни этих показателей лежат в пределах нормальных величин (5,5 ммоль/л для мочевины и 98 мкмоль/л для креатинина). При этом повышение содержания мочевины выше указанного уровня связано с увеличением риска летального исхода более чем в 31 раз (см. табл. 3). Вероятно, даже небольшое превышение относительно нормы данных показателей, особенно мочевины, должно рассматриваться как признак позднего обращения за лечением и как показание к незамедлительному началу инфузионной терапии в режиме жидкостной реанимации.

Большинство систем оценки тяжести ОП основаны на необходимости наблюдения за пациентом в течение первых 3 сут лечения [3]. В исследуемой популяции при изучении данных пациентов, собранных за 72 ч лечения, неблагоприятное течение заболевания проявлялось на 2-е сутки необходимым объемом инфузий >152 мл/ч, на 3-и сутки нарастанием уровня креатинина крови >20,5 мкмоль/л по сравнению с исходным значением (см. табл. 3). Это подтверждает тезис о том, что результат лечения тяжелого ОП во многом определяется успехом инфузионной терапии в первые 24 ч госпитализации.

Таким образом, увеличение размера выборки по сравнению с предыдущим этапом [11] позволило выделить ключевые показатели, связанные с неблагоприятным исходом у пациентов с ОП алкогольно-алиментарного генеза, получавших стандартную терапию, дополненную препаратом реамберин, и уточнить их пороговые значения. На основании полученных данных предполагается, что пациенты, у которых на момент начала терапии выявлены метаболические маркеры ССВО (стрессовая гипергликемия), признаки катаболизма и нарушения функции почек (повышенные уровни мочевины и креатинина), будут хуже отвечать на терапию исследуемым препаратом по сравнению с пациентами, у которых лечение начато до появления этих нарушений. При этом эффективность проводимого лечения может быть предварительно оценена уже спустя 24—48 ч от начала лечения с помощью мониторинга объема инфу-зионной терапии и динамики уровня креатинина крови.

Заключение

Успех лечения ОП во многом зависит от сроков начала терапии. По этой причине оценку влияния состава инфузи-онных растворов на исход заболевания целесообразно проводить пациентам, у которых внутривенная регидратация начата до появления маркеров неблагоприятного исхода.

Согласно полученным результатам, вероятность положительного исхода с применением интенсивной терапии, включающей раствор препарата реамберин, статистически значимо достигается при наличии у пациента исходно гипергликемии до 7,9 ммоль/л, а также при уровнях мочевины и креатинина крови до 5,5 мкмоль/л и 98 мкмоль/л (включительно) соответственно. Вместе с тем использование «комплексных» факторов, т.е. применение правила «и» при оценке нескольких показателей по рассчитанным порогам отсечения, является слишком специфичным подходом, который не позволяет в достаточной мере учитывать риск наступления летального исхода при ОП. Предлагается использовать весь комплекс выявленных предикторов для наиболее полного охвата клинических характеристик каждого из пациентов.

Таким образом, при проведении РКИ с целью оценки влияния терапии с использованием инфузионного раствора

Таблица 1. Связь между полом и летальным исходом в исследуемой популяции Table 1. Relationship between gender and mortality in the study population

Признак

n (%) в группе умерших

n (%) в группе выживших

Значимость различий

Мужской пол

Наличие кожного симптома

42 (84,0) 72 (48,6)

100 (67,1) 32 (65,3)

Х2=5,2;р=0,022; 0=0,162 Х2=4,1; р=0,043; 0=0,144

Таблица 2. Количественные показатели, имеющие связь с исходом в исследуемой популяции Table 2. Quantitative variables correlating with outcomes in the study population

Показатель

AUC Значимость

95% ДИ для AUC

нижняя граница верхняя граница

Масса тела, кг Рост, м

0,607 0,617

0,026 0,015

0,512 0,516

0,702 0,719

Диастолическое артериальное давление, мм рт.ст. 0,382 0,013 0,295 0,468

Тромбоциты, -109/л 0,372 0,007 0,278 0,465

Белок крови, г/л 0,388 0,044 0,285 0,492

Глюкоза крови, ммоль/л 0,635 0,004 0,546 0,725

Мочевина крови, ммоль/л 0,658 0,003 0,567 0,749

Креатинин крови, мкмоль/л 0,701 < 0,001 0,620 0,782

Ионизированный кальций крови, ммоль/л 0,320 0,002 0,208 0,432

Ра02 артериальной крови, мм рт.ст. Объем инфузии, 2-е сутки лечения, мл/ч 0,637 0,643 0,015 0,009 0,529 0,530 0,744 0,756

Диурез, 2-е сутки лечения, мл/ч 0,338 0,002 0,233 0,444

Динамика гемоглобина крови через 48 ч лечения, г/л 0,373 0,029 0,260 0,486

Динамика креатинина крови через 48 ч лечения, мкмоль/л

0,647 0,010

0,530

0,765

Примечание. Серым фоном выделены факторы, имеющие отрицательную связь с исходом.

Таблица 3. Cut-off-уровни количественных показателей, имеющих связь с исходом в исследуемой популяции Table 3. Cut-off values of quantitative variables correlating with outcomes in the study population

Показатель Тип предиктора Порог OR и его 95% ДИ Достигнутый р-уровень значимости

Мужской пол Номинальный Наличие 2,57 (1,12; 5,9) 0,026

Кожный симптом Номинальный Наличие 1,99 (1,02; 3,89) 0,045

Масса тела, кг Количественный >86,5 2,66 (1,37; 5,19) 0,004

Рост, м Количественный >1,745 3,27 (1,66; 6,42) <0,001

Мочевина крови, ммоль/л Количественный >5,45 31,48 (1,89; 525,08) 0,016

Креатинин крови, мкмоль/л Количественный >97,975 7,57 (2,81; 20,38) <0,001

Ра02 артериальной крови, мм рт.ст. Количественный >70,45 4,31 (1,88; 9,89) <0,001

Глюкоза крови, ммоль/л Количественный >7,85 3,73 (1,90; 7,32) <0,001

Объем инфузии, 2-е сутки лечения, мл/ч Количественный >151,895 4,44 (2,04; 9,64) <0,001

Динамика креатинина крови через 48 ч лечения, мкмоль/л Количественный >20,5 6,15 (2,57; 14,72) <0,001

меглюмина натрия сукцината 1,5% (реамберин) на исходы у пациентов с ОП алкогольно-алиментарного генеза в качестве критериев включения/невключения целесообразно соблюдать следующие условия: 1) срок от появления абдоминальной боли до начала лечения не более 5 сут; 2) тяжесть ОП по шкале ВКАР от 1 до 3 баллов включительно; 3) отсутствие на момент начала лечения гипергликемии >7,9 ммоль/л; 4) отсутствие на момент начала лечения лабораторных признаков усиления катаболизма белка и формирующейся почечной дисфункции (повышенных относительно верхней границы нормы уровней мочевины и кре-атинина крови).

Дополнительная информация

Идея проведения исследования принадлежит проф. К.М. Лебединскому. Медицинские организации, принявшие наиболее активное участие в сборе данных: ГБУЗ НО «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко» (Нижний Новгород), БУЗ УР «Городская клиническая больница №9 Министерства здравоохранения Удмуртской Республики» (Ижевск), КОГБУЗ «Больница скорой медицинской помощи» (Киров), ГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе» (Санкт-Петербург), ГБУЗ НО «Балахнинская

центральная районная больница» (Балахна), ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава России (Омск), ГБУЗ АО «Архангельская областная клиническая больница» (Архангельск), ГБУЗ КО «Калужская областная клиническая больница» (Калуга), ГАУЗ «Городская клиническая больница №7» (Казань), ГБУЗ КО «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи» (Калининград), ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет» им. В.И. Разумовского» Минздрава России, Университетская клиническая больница №1 им. С.Р. Миротворцева (Саратов).

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Лебединский К.М. Сбор и обработка материала — Яковлев А.Ю., Симутис И.С., Афончиков В.С., Орлов Ю.П.,

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Багненко С.Ф., Гольцов В.Р., Савелло В.Е., Вашетко Р.В. Классификация острого панкреатита: современное состояние проблемы. Вестник хирургии им. И.И. Грекова. 2015;174(5):86-92.

Bagnenko SF, Goltsov VR, Savello VE, Vashetko RV. Classification of acute pancreatitis: the current state of the problem. Vestnik khirurgii im. I.I. Grekova. 2015;174(5):86-92. (In Russ.).

2. Ревишвили А.Ш., Федоров А.В., Сажин В.П., Оловянный В.Е. Состояние экстренной хирургической помощи в Российской Федерации. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2019;3(1):88-97.

Revishvili ASh, Fedorov AV, Sazhin VP, Olovyanny VE. Emergency surgery In Russian Federation. Khirurgiya. Zhurnal im. N.I. Pirogova. 2019;3(1):88-97. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/hirurgia201903188

3. James TW, Crockett SD. Management of acute pancreatitis in the first 72 hours. Current Opinion in Gastroenterology. 2018;34(5):330-335. https://doi.org/10.1097/M0G.0000000000000456

4. Banks PA, Bollen TL, Dervenis C, Gooszen HG, Johnson CD, Sarr MG, Tsiotos GG, Vege SS; Acute Pancreatitis Classification Working Group. Classification of acute pancreatitis — 2012: revision of the Atlanta classification and definitions by international consensus. Gut. 2013;62(1):102-111. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2012-302779

5. Клинические рекомендации. Острый панкреатит. 2020. Одобрено Научно-практическим советом Минздрава России. Ссылка активна на 30.03.23. Klinicheskie rekomendatsii. Ostryjpankreatit. 2020. Odobreno Nauchno-prak-ticheskim sovetom Minzdrava Rossii. (In Russ.). Accessed March 30, 2023 https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/3267ysclidHg4tr9h4t6638843570

6. Wall I, Badalov N, Baradarian R, Iswara K, Li JJ, Tenner S. Decreased morbidity and mortality in patients with acute pancreatitis related to aggressive intravenous hydration. Pancreas. 2011;40(4):547-550. https://doi.org/10.1097/MPA.0b013e318215368d

7. Brown A, Orav J, Banks PA. Hemoconcentration is an early marker for organ failure and necrotizing pancreatitis. Pancreas. 2000;20(4):367-372. https://doi.org/10.1097/00006676-200005000-00005

8. Коротаев А.С., Ратников В.А., Симутис И.С., Бояринов Г.А., Са-пегин А.А., Гайковая Л.Б., Иванова Г.Г., Замятина К.Н. Поражение эндотелия при тяжелой форме новой коронавирусной инфекции (COVID-19) как мотив выбора инфузионной терапии. Анестезиология и реаниматология. 2022;6:83-90.

Korotaev AS, Ratnikov VA, Simutis IS, Boyarinov GA, Sape-gin AA, Gaikovaya LB, Ivanova GG, Zamyatina KN. Endothelial injury in severe COVID-19 as a reason for infusion therapy choice. Anesteziologiya iReanimatologiya. 2022;6:83-90. (InRuss.). https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202206183

9. Wu BU, Hwang JQ, Gardner TH, Repas K, Delee R, Yu S, Smith B, Banks PA, Conwell DL. Lactated Ringer's solution reduces systemic inflammation compared with saline in patients with acute pancreatitis. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2011;1:9(8):710-717. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2011.04.026

10. de-Madaria E, Herrera-Marante I, Gonzalez-Camacho V, Bonjoch L, Que-sada-Vazquez N, Almenta-Saavedra I, Miralles-Macia C, Acevedo-Pie-dra NG, Roger-Ibanez M, Sanchez-Marin C, Osuna-Ligero R, Gracia A,

Глущенко А.В., Малышкин Е.А., Анисков Э.А., Чикаев В.Ф., Камышенко М.П., Тумаев И.Е., Парфенов С.А.

Статистический анализ данных — Парфенов С.А. Написание текста — Коваленко А.Л., Лебединский К.М. Редактирование — Коваленко А.Л., Лебединский К.М.

Благодарность:

Работа выполнена при спонсорской поддержке ООО «Научно-технологическая фармацевтическая фирма «ПОЛИСАН», заключающейся в безвозмездном пожертвовании препарата реамберин для целей исследования.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. The authors declare no conflicts of interest.

Llorens P, Zapater P, Singh VK, Moreu-Martin R, Closa D. Fluid resuscitation with lactated Ringer's solution vs normal saline in acute pancreatitis: A triple-blind, randomized, controlled trial. United European Gastroenterology Journal. 2018;6(1):63-72. https://doi.org/10.1177/2050640617707864

11. Коваленко АЛ., Ризаханов Д.М., Парфенов С.А., Яковлев А.Ю., Симутис И.С., Бобовник С.В., Сорокин Э.П., Плехов А.В., Афончиков В.С., Лебединский К.М. Предварительные результаты включения меглюмина натрия сукцината в лечение пациентов с острым панкреатитом средней и тяжелой степени. Общая реаниматология. 2021;17(1):46-56. Kovalenko AL, Rizakhanov DM, Parfenov SA, Yakovlev AYu, Simutis IS, Bobovnik SV, Sorokin EP, Plekhov AV, Afonchikov VS, Lebedinsky KM. Preliminary results of the inclusion of meglumine sodium succinate in the treatment of patients with moderate and severe acute pancreatitis. Obshchaya reanimatologiya. 2021;17(1):46-56. (In Russ.). https://doi.org/10.15360/1813-9779-2021-1-0-1

12. Куделич О.А., Кондратенко Г.Г., Юдина О.А., Мотолянец П.М. Муль-тивариантный анализ факторов, ассоциированных с непосредственными причинами смерти при тяжелом остром панкреатите. Новости хирургии. 2014;22(4):416-427.

Kudelich OA, Kondratenko GG, Yudina OA, Motolyanets PM. Multivariate analysis of factors associated with direct causes of death in severe acute pancreatitis. Novosti khirurgii. 2014;22(4):416-427. (InRuss.).

13. Protti A, Carré J, Frost MT, Taylor V, Stidwill R, Rudiger A, Singer M. Succinate recovers mitochondrial oxygen consumption in septic rat skeletal muscle. Critical Care Medicine. 2007;35(9):2150-2155. https://doi.org/10.1097/01.ccm.0000281448.00095.4d

14. Singer M. The role of mitochondrial dysfunction in sepsis-induced multi-organ failure. Virulence. 2014;5(1):66-72. https://doi.org/10.4161/viru.26907

15. Malaisse WJ, Nadi AB, Ladriere L, Zhang TM. Protective effects of succinic acid dimethyl ester infusion in experimental endotoxemia. Nutrition. 1997;13:330-341.

16. Ferreira FL, Ladrière L, Vincent JL, Malaisse WJ. Prolongation of survival time by infusion of succinic acid dimethyl ester in a caecal ligation and perforation model of sepsis. Hormone and Metabolic Research. 2000;32(8):335-336. https://doi.org/10.1055/s-2007-978647

17. Толкач А.Б., Долгих В.Т. Влияние реамберина на кислородный баланс, окислительный стресс и легочную дисфункцию у пациентов с абдоминальным сепсисом. Бюллетень сибирской медицины. 2012;3:69-76. Tolkach AB, Dolgikh VT. The influence of reamberin on oxygen balance, oxidative stress and lung dysfunction in patients with abdominal sepsis. Byul-leten'sibirskojmeditsiny. 2012;3:69-76. (In Russ.). https://doi.org/10.20538/1682-0363-2012-3-69-75

18. Усенко Л.В., Царев А.В. Современные возможности энергопротекции при критических состояниях. Медицина неотложных состояний. 2016;4(75):72-78.

Usenko LV, Tsarev AV. Modern Opportunities of Energy Protection in Critical States. Meditsina neotlozhnykh sostoyanij. 2016;4(75):72-78. (In Russ.). https://doi.org/10.22141/2224 -0586.4.75.2016.75820

19. Симутис И.С., Бояринов Г.А., Юрьев М.Ю., Петровский Д.С., Коваленко А.Л., Сапожников К.В. Первый опыт применения меглюмина натрия сукцината в коррекции COVID-19-ассоциированной коагуло-патии. Общая реаниматология. 2021;17(3):50-64.

Simutis IS, Boyarinov GA, Yuryev MYu, Petrovsky DS, Kovalenko AL, Sapozhnikov KV. Meglumine sodium succinate to correct COVID-19-as-sociated coagulopathy: the feasibility study. Obshchaya reanimatologiya. 2021;17(3):50-64. (In Russ.). https://doi.org/10.15360/1813-9779-2021-3-50-64

20. Белкин А.А., Лейдерман И.Н., Коваленко АЛ., Ризаханова О.А., Парфенов С.А., Сапожников К.В. Цитофлавин как компонент реабилитационного лечения пациентов с ишемическим инсультом, осложнен-

ным пит-синдромом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(10):27-32.

Belkin AA, Leiderman IN, Kovalenko AL, Ryazanova OA, Parfenov SA, Sapozhnikov KV. Cytoflavin as a modulator of rehabilitation treatment of patients with ischemic stroke complicated by post-intensive care syndrome. Zhurnal nevrologii ipsikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2020;120(10):27-32. (In Russ.).

https://doi.org/10.17116/jnevro202012010127 21. Wu BU, Johannes RS, Sun X, Tabak Y, Conwell DL, Banks PA. The early prediction of mortality in acute pancreatitis: a large population-based study. Gut. 2008;57(12):1698-1703. https://doi.org/10.1136/gut.2008.152702

Поступила 28.03.2023 Received 28.03.2023 Принята к печати 15.04.2023 Accepted 15.04.2023