Поражение эндотелия при тяжелой форме новой коронавирусной инфекции (COVID-19) как мотив выбора инфузионной терапии Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Анестезиология и реаниматология 2022, №6, с. 83-90

https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202206183

Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology

2022, No. 6, pp. 83-90 https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202206183

Поражение эндотелия при тяжелой форме новой коронавирусной инфекции (COVID-19) как мотив выбора инфузионной терапии

© А.С. КОРОТАЕВ1, В.А. РАТНИКОВ1, И.С. СИМУТИС1 2, Г.А. БОЯРИНОВ3, А.А. САПЕГИН1, Л.Б. ГАЙКОВАЯ2, Г.Г. ИВАНОВА1, К.Н. ЗАМЯТИНА2

1ФГБУ «Северо-Западный окружной научно-клинический центр им. Л.Г. Соколова Федерального медико-биологического агентства», Санкт-Петербург, Россия;

2ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия;

3ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород, Россия

Цель исследования. Оценить влияние сукцинатсодержащего кристаллоидного раствора (меглюмина натрия сукцината) на выраженность эндотелиальной дисфункции у пациентов с тяжелой формой новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Материал и методы. В исследование включены 53 пациента с тяжелой формой COVID-19, осложненной двусторонней полисегментарной пневмонией. Все пациенты исходно методом конвертов рандомизированы на две группы. В комплекс терапии пациентов группы исследования (n=27) включена ежедневная инфузия сукцинатсодержащего кристаллоидного раствора (меглюмина натрия сукцината) — препарата реамберин в дозе 10 мл на 1 кг массы тела в течение 4 ч однократно с курсом до 11 дней (или на протяжении времени пребывания в отделении реанимации). Пациенты контрольной группы (n=26) получали в качестве инфузионной среды раствор Рингера в том же объеме. В динамике исследовали содержание эндотелиоцитов, гомоцистеина, тромбоцитов и показатели коагулограммы.

Результаты и обсуждение. Оценка выраженности эндотелиальной дисфункции показала, что у пациентов, получавших реамберин, определялось более выраженное (p<0,05) снижение исходно повышенного уровня эндотелиоцитов и концентрации гомоцистеина на всех этапах исследования. Существенные межгрупповые различия проявлялись начиная со вторых суток наблюдения. Инфузионная коррекция выраженности эндотелиальной дисфункции приводила к снижению частоты тромботических осложнений, вероятности перевода на инвазивную искусственную вентиляцию легких и летальности по сравнению с традиционным подходом.

Заключение. Применение сукцинатсодержащего кристаллоидного раствора (меглюмина натрия сукцината) в комплексной терапии тяжелых форм новой коронавирусной инфекции оправдано более значительной и стойкой коррекцией исходно выраженной дисфункции эндотелия, способствующей снижению количества тромботических осложнений, переводов на инвазивную искусственную вентиляцию легких и летальности.

Ключевые слова: эндотелиальная дисфункция, новая коронавирусная инфекция (COVID-19), меглюмина натрия сукцинат, полиорганная дисфункция.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:

Коротаев А.С. — https://orcid.org/0000-0003-4797-5633 Ратников В.А. — https://orcid.org/0000-0002-9645-8408 Симутис И.С. — https://orcid.org/0000-0002-2537-0142 Бояринов Г.А. — https://orcid.org/0000-0002-7557-0564 Сапегин А.А. — https://orcid.org/0000-0002-6433-2659 Гайковая Л.Б. — https://orcid.org/0000-0003-1000-1114 Иванова Г.Г. — https://orcid.org/0000-0001-8789-1755 Замятина К.Н. — https://orcid.org/0000-0002-6890-6357

Автор, ответственный за переписку: Коротаев А.С. — e-mail: [email protected] КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Коротаев А.С., Ратников В.А., Симутис И.С., Бояринов Г.А., Сапегин А.А., Гайковая Л.Б., Иванова Г.Г., Замятина К.Н. Поражение эндотелия при тяжелой форме новой коронавирусной инфекции (COVID-19) как мотив выбора инфузионной терапии. Анестезиология и реаниматология. 2022;6:83-90. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202206183

РЕЗЮМЕ

Endothelial injury in severe COVID-19 as a reason for infusion therapy choice

© A.S. KOROTAEV1, V.A. RATNIKOV1, I.S. SIMUTIS1- 2, G.A. BOYARINOV3, A.A. SAPEGIN1, L.B.GAIKOVAYA2, G.G. IVANOVA1, K.N. ZAMYATINA2

'Clinical Hospital No. 122 of the Sokolov North-Western District Scientific and Clinical Center of the Federal Medical and Biological Agency of Russia, St. Petersburg, Russia;

2Mechnikov North-Western State Medical University, St. Petersburg, Russia; 3Privolgsky Research Medical University, Nizhny Novgorod, Russia

ABSTRACT

Objective. To evaluate the effect of succinate-containing crystalloid solution (sodium meglumin succinate) on the severity of endothelial dysfunction in patients with severe COVID-19.

Material and methods. The study included 53 patients with severe form of COVID-19 complicated by bilateral polysegmental pneumonia. All patients are initially, by the method of envelopes, randomized into two groups. In the study group (27 patients), the intensive care complex includes daily infusion of Reamberin (1.5% solution of meglumin sodium succinate), in a daily dose of 10 ml/kg for 4 hours for up to 11 days (or time spent in the intensive care unit). Patients of the control group (26 patients) received Ringer's solution in the same volume. Endotheliocytosis, homocysteine concentration, platelet levels and coagulation tests were studied in dynamics.

Results and discussion. Assessment of the severity of endothelial dysfunction showed that the study group determined a more significant (p<0.05) decrease in initially elevated levels of endothelial cytosis and homocysteine concentration at all stages of the study. Significant intergroup differences have manifested since the second day of observation. Infusion correction of the severity of endothelial dysfunction led to a decrease in the frequency of thrombotic complications, the probability of conversion to an invasive ventilator and mortality compared to the traditional approach.

Conclusion. The use of a succinate-containing crystalloid solution (sodium meglumin succinate) in the complex therapy of severe forms of NCI is justified by a more significant and persistent correction of the initially pronounced endothelial dysfunction, leading to a decrease in the number of thrombotic complications, transfers to invasive ventilator and mortality.

Keywords: endothelial dysfunction, new coronavirus infection (COVID-19), meglumin sodium succinate, multi-organ dysfunction.

INFORMATION ABOUT THE AUTHORS:

Korotaev A.S. — https://orcid.org/0000-0003-4797-5633

Ratnikov V.A. — https://orcid.org/0000-0002-9645-8408

Simutis I.S. — https://orcid.org/0000-0002-2537-0142

Boyarinov G.A. — https://orcid.org/0000-0002-7557-0564

Sapegin A.A. — https://orcid.org/0000-0002-6433-2659

Gaikovaya L.B. — https://orcid.org/0000-0003-1000-1114

Ivanova G.G. — https://orcid.org/0000-0001-8789-1755

Zamyatina K.N. — https://orcid.org/0000-0002-6890-6357

Corresponding author: Korotaev A.S. — e-mail: [email protected]

TO CITE THIS ARTICLE:

Korotaev AS, Ratnikov VA, Simutis IS, Boyarinov GA, Sapegin AA, Gaikovaya LB, Ivanova GG, Zamyatina KN. Endothelial injury in severe COVID-19 as a reason for infusion therapy choice. Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology = Anesteziologiya iReanimatologiya. 2022;6:83-90. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202206183

Введение

Ключевым моментом патофизиологии новой коро-навирусной инфекции (СОУГО-19) является дисфункция эндотелия и его повреждение [1, 2]. При этом тяжесть поражения этого масштабного элемента сосудистой системы при СОУГО-19 высоко коррелирует с выраженностью прогрессирующего синдрома полиорганной недостаточности [3—5]. Утрата сосудистым эндотелием своих физиологических функций при СОУГО-19 характеризуется потерей антикоагулянтных свойств, усилением провоспалительного ответа, нарушением регуляции сосудистого тонуса [6—9]. Изучение эндотелиальной дисфункции имеет большое значение в прогнозировании течения, развития осложнений и исходов заболевания, в оценке эффективности проводимой интенсивной терапии [5]. Исходя из того, что эндо-

телиальные клетки первыми взаимодействуют с парентерально вводимыми инфузионными препаратами, одним из вариантов эндотелиопротекции может быть осознанный выбор этих сред на основе оценки эффекта их влияния на выраженность эндотелиопатии по ее прямым и косвенным признакам [10—13]. Несмотря на то что в условиях выраженной эндотелиальной дисфункции не исключена вероятность дополнительного инфузионного повреждения, мы не встретили в литературе исследовательских работ, направленных на изучение влияния на показатели деструкции сосудистого эндотелия инфузионных растворов, используемых в рамках стандартной терапии СОУГО-19.

Цель исследования — оценить влияние сукцинатсо-держащего кристаллоидного раствора (меглюмина натрия сукцината) на выраженность эндотелиальной дисфункции у пациентов с тяжелой формой СОУГО-19.

Материал и методы

Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБУ «СЗОНКЦ им. Л.Г. Соколова ФМБА России» (Санкт-Петербург) в апреле 2021 г. В исследование включены 53 пациента с тяжелой формой COVID-19, осложненной двусторонней полисегментарной пневмонией, госпитализированные в ФГБУ «СЗОНКЦ им. Л.Г. Соколова ФМБА России» (Санкт-Петербург) в 2021—2022 гг. Получено информированное добровольное согласие всех пациентов на участие в исследовании. Лечение пациентов в объеме этиотропной и патогенетической терапии проведено в соответствии с актуальными на тот момент версиями временных методических рекомендаций Минздрава России по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19) [14]. Все пациенты при поступлении рандомизированы на две группы методом конвертов. В комплекс терапии пациентов группы исследования (n=27) включена ежедневная инфузия сукцинатсодержащего кристалло-идного раствора (меглюмина натрия сукцината) — препарата реамберин в дозе 10 мл на 1 кг массы тела в течение 4 ч однократно с курсом до 11 дней (или на протяжении времени пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии — ОРИТ). Пациенты контрольной группы (n=26) получали в качестве инфузионной среды раствор Рингера в том же объеме (таблица). В плазме пациентов в динамике оценивали следующие показатели эндотелиальной дисфункции и гемостаза: эндотелиоцитоз (циркулирующие эндотелиаль-ные клетки — ЦЭК), концентрацию гомоцистеина, фибриногена, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбиновое время (ТВ), уровни антитромбина III, D-димера и тромбоцитов. Оценка выраженности эндотелиальной деструкции проведена по методике определения количества ЦЭК на проточном цитофлуориметре CYTOMICS FC 500 (Beckman Coulter, Inc., США) с использованием меченных флуорохромами моноклональных антител к поверхностным маркерам клеток: CD146-PE (phycoerythrin — фико-эритрин) (Beckman Coulter, Inc., США) в качестве метки для ЦЭК и CD45-PC5 (phycoerythrin+cyanine 5 — фикоэритрин + цианин 5) (Beckman Coulter, Inc., США) в качестве пан-лейкоцитарного маркера [15]. Забор венозной крови проводили в 7 этапов: при поступлении в ОРИТ (1-й этап); через

2—4 ч после завершения первичного введения инфузионных сред (2-й этап); на 3-м, 4-м, 5-м, 6-м этапах терапии (на 2-е,

3-и, 4-е, 5-е сутки соответственно) исследование проводили спустя 2—4 ч после окончания очередной внутривенной

инфузии; на 11-е сутки от начала интенсивной терапии приходился 7-й этап оценки. Первичными конечными точками являлись: динамика показателей коагулограммы (АЧТВ, ТВ, D-димер, фибриноген, антитромбин III), уровень тромбоцитов, биомаркеров эндотелиальной дисфункции (эн-дотелиемия и концентрация гомоцистеина). Вторичными конечными точками были: частота тромботических осложнений (тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), острый коронарный синдром, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому типу, острый мезен-териальный тромбоз и др.), длительность лечения в ОРИТ, количество переводов на инвазивную искусственную вентиляцию легких (ИВЛ), 10-дневная и 28-дневная летальность.

Критерии включения. 1. Наличие подписанного информированного добровольного согласия пациента. 2. Возраст старше 18 лет включительно. 3. Подтвержденный диагноз COVID-19. 4. Изменения в легких, выявляемые при компьютерной томографии (КТ) (КТ 3—4). 5. Продолжительность пребывания пациента в ОРИТ — 1—2-е сутки. 6. Применение препарата реамберин или других кристаллоидных растворов для внутривенного введения с 1—2-х суток лечения в ОРИТ.

Критерии невключения. 1. Наличие на момент скрининга показаний к переводу на ИВЛ. 2. Непереносимость препарата реамберин в анамнезе. 3. Применение других полиэлектролитных растворов с носителями резервной щелочности. 4. Беременность. 5. Терминальная стадия хронических заболеваний.

Критерии исключения. 1. Отзыв пациентом информированного добровольного согласия. 2. Развитие аллергической реакции на инфузионный препарат.

Статистический анализ данных проведен в среде IBM SPSS v. 23 и табличном процессоре MS Excel 2016. Данные, измеренные в номинативной шкале (признак есть/нет), сравнивали в режиме таблиц сопряженности при помощи точного критерия Фишера. Нулевая гипотеза отклонялась при уровне значимости p<0,05. Данные, измеренные в количественной шкале (непрерывные), обрабатывали при помощи MANOVA в режиме повторных измерений. Использовали многомерный метод — F-Пиллаи, одномерный — /-критерий с поправкой Huynh—Feldt. Апостериорные сравнения: между этапами — критерий Шидака, между группами — ¿/-критерий Манна—Уитни, для которого рассчитывали 99% доверительный интервал (ДИ) р-уровня при помощи метода Монте-Карло (10 000 выборок). Результат считали статистически значимым, если верхняя граница доверительного интервала была ниже 0,05.

Сравнительная характеристика исходного статуса пациентов исследуемых групп Comparative characteristics of the initial status of patients in the study groups

Показатель Пациенты, получавшие реамберин (n=27) Контрольная группа (n=26) Р

Возраст, годы 60,35+12,76 66,81+9,43 0,110

Мужчины, % 70,6 62,5 0,721

Количество пациентов с ИМТ >30 кг/м2, % 58,8 25,0 0,080

Объем поражения легких по КТ, баллы 3,00 (3,00; 3,00) 3,00 (3,00; 3,00) 0,194

Исходный статус по шкале NEWS, баллы 6,00 (5,00; 6,00) 5,00 (5,00; 6,00) 0,290

Сахарный диабет, % 29,4 25,0 1,000

ИБС, % 52,9 43,8 0,732

ГБ, % 70,6 56,3 0,481

ХОБЛ, БА, % 11,8 25,0 0,398

Примечание. ИМТ — индекс массы тела; КТ — компьютерная томография; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ГБ — гипертоническая болезнь; ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких; БА — бронхиальная астма.

Результаты и обсуждение

При поступлении в стационар эндотелиоцитоз выявлен у пациентов обеих групп. Так, количество ЦЭК из расчета на 105 лейкоцитов составляло 10,47+6,28 у пациентов исследуемой группы и 7,38+4,76 у пациентов контрольной группы (p<0,207). Должный уровень данного показателя составляет 5+1,67 на 105 лейкоцитов [15]. У большинства пациентов эти изменения предваряли ухудшение клинической картины и прогнозировали ее прогрессиро-вание, так, при поступлении в стационар оценка по шкале NEWS составляла в среднем 6 баллов у пациентов исследуемой группы и 5 баллов у пациентов группы контроля (p<0,290). При этом в контрольной группе ROC-анализ чувствительности и специфичности исходного уровня эн-дотелиемии выше 7-105 лейкоцитов как предиктора значимого суточного ухудшения состояния по критериям NEWS показал AUC=0,82, чувствительность — 78,0%, специфичность — 73,3%, что свидетельствует о его хорошей прогностической способности (рис. 1).

На фоне инфузий сукцинатсодержащей среды по сравнению со стандартной инфузионной терапией определялось более существенное (p<0,031) снижение исходно повышенного уровня эндотелиоцитов на всех этапах исследования. При этом межгрупповые различия (p<0,017) появились начиная с 3-х суток наблюдения. Уровень эндотелиоцито-за в этот период в группе исследования определялся ниже на 43,22%, чем в контрольной группе, а к 5-м суткам различие возросло и снижение составило 55,36% (p<0,03). Выявленный нами исходно высокий уровень эндотелиопатии при тяжелом течении COVID-19 описан и ранее [1, 5]; авторы указанных публикаций, независимо друг от друга, сделали аналогичный вывод на основании оценки показателей эндотелиальной дисфункции, таких как уровни циркулирующего фактора фон Виллебранда, гомоцистеина, С-реактивного белка, D-димера, фибриногена и тромбоцитов. При этом некоторые исследователи подчеркивают взаимосвязь тяжести эндотелиопатии с исходом заболевания [16, 17] и указывают на то, что проявления эндотелиопатии потенциально корректируются применением иммунобиологической терапии, методами экстракорпоральной детоксикации [18—20]. Однако однозначной оценки влияния состава инфузионной терапии на количество ЦЭК при COVID-19 в литературе мы не нашли.

Параллельно с изучением выраженности эндотелиоци-тоза нами проведена оценка динамики уровня гомоцистеина, являющегося косвенным биомаркером эндотелиального повреждения [13] (рис. 2). При поступлении в ОРИТ концентрация гомоцистеина в плазме крови была также повышена у пациентов обеих групп: у пациентов исследуемой группы она составляла 30,16+64,59 мкмоль/л, контрольной — 26,29+62,52 мкмоль/л (p<0,35). Должная величина данного показателя у взрослых колеблется в пределах 5—15 мкмоль/л для мужчин и 5—12 мкмоль/л для женщин [13]. Анализ динамики уровня гомоцистеина в обеих группах показал, что на фоне инфузий сукцинатсодержащего раствора с антиги-поксическим действием значимые межгрупповые различия определяются начиная с 4-х суток терапии (p<0,042). У пациентов исследуемой группы в этот период концентрация гомоцистеина составляла 24,71+57,22 мкмоль/л, что на 12,8% меньше, чем у пациентов контрольной группы. На 7-м этапе исследования межгрупповые различия в концентрации гомоцистеина стали еще более выраженными. Так, у пациентов группы контроля уровень гомоцистеина состав-

12 Я 11 g Ю

° I ,1 8

3

5 4 3 2 1 0

X m

m =г

— Контрольная

— Исследуемая

N >В

1,2

1,:

3 4 5 6 7 Этапы иследования

Рис. 1. Уровень циркулирующих эндотелиальных клеток (ЦЭК) у пациентов сравниваемых групп.

1 — статистическая значимость различий в группе относительно 1-го этапа исследования; 2 — статистическая значимость межгрупповых различий на этапе исследования.

Fig. 1. The level of endotheliocytosis in the control and study groups against the background of therapy with different infusion media.

1 — statistical significance of differences in the group relative to the 1st stage of the study; 2 — statistical significance of intergroup differences at the research stage.

2 3 4 5 6 Этапы исследования

Рис. 2. Динамика концентрации гомоцистеина у пациентов сравниваемых групп.

2 — статистическая значимость межгрупповых различий (р<0,05).

Fig. 2. Dynamics of homocysteine concentration.

2 — significance of differences between groups (^<0.05).

лял 25,11+46,82 мкмоль/л, а у пациентов исследуемой группы — 12,72+23,38 мкмоль/л, что на 49,34% (p<0,014) меньше при инфузии препарата реамберин.

Известно, что высокое содержание гомоцистеина вызывает повреждение сосудистого эндотелия, нарушает его рост, активирует агрегацию тромбоцитов, увеличивает прокоагулянтную активность эндотелиальной клеточной мембраны и снижает ее антитромботические свойства при COVID-19 [21—23]. В одном из исследований показано, что у пациентов с прогрессированием COVID-19 в крови нарастает концентрация гомоцистеина [23]. Это свидетельствует о том, что повышение уровня гомоцистеина может быть не только причиной эндотелиопатии, но и независимым фактором в патогенезе эндотелиального повреждения при COVID-19 [21, 23]. Важность коррекции гомоци-стеинемии хорошо продемонстрирована в работе Л.В. Ни-коновой и соавт. [24].

При анализе уровней эндотелиемии и гомоцистеина в динамике обеих групп нами изучена линейная корре-

ляционная зависимость между ними, при этом выявлена умеренно положительная связь (коэффициент корреляции Пирсона +0,62) в исследуемой группе и слабая обратно пропорциональная зависимость (коэффициент корреляции Пирсона —0,12) в группе контроля. Такая направленность линейной корреляционной зависимости между уровнями эндотелиемии и гомоцистеина свидетельствует, во-первых, о влиянии инфузии сукцинатсодержащего ан-тигипоксанта как на коррекцию клеточного повреждения, так и на механизмы, обусловливающие повышение уровня гомоцистеина, а во-вторых, о том, что далеко не всегда на основании уровня и динамики непрямых показателей повреждения эндотелия, коим является гомоцистеин, можно провести оценку степени эндотелиальной деструкции.

Таким образом, косвенные факторы оценки структурной и функциональной состоятельности, традиционно применяемые в оценке дисфункции сосудистого эндотелия в кардиологических исследованиях, не всегда подходят для целей контроля выраженности эндотелиопатии и ее динамики при инфекционном процессе, прежде всего из-за многофакторности, обусловливающей их изменения, а также в силу значительного потенциала вариабельности биохимического ответа на инфекционно-обусловленный эндотоксикоз, имму-новоспалительный синдром и гипоксию. Именно поэтому им на смену в лабораторной диагностике приходят методы прямой оценки эндотелиального повреждения на основе изучения уровня ЦЭК, которые происходят из зрелого эндотелия и могут рассматриваться как маркеры повреждения эндотелия и его дисфункции [15]. Показано, что при заболеваниях, связанных с системным сосудистым поражением, таких как сахарный диабет, васкулит, злокачественные новообразования, уровень ЦЭК в периферической крови статистически значимо повышается [15].

У пациентов исследуемой группы на всех этапах наблюдения выявлено статистически значимое снижение исходно повышенной концентрации фибриногена (р<0,029) — белка острой фазы воспаления: при поступлении величина данного параметра составляла 6,78+2,05 г/л, а к 7-му этапу исследования наблюдалось ее снижение до 2,86+0,76 г/л, то есть уровень фибриногена на фоне инфузии сукцинатсодержащего препарата уменьшился на 57,81% (рис. 3). В группе стандартной инфузионной терапии статистически значимое снижение концентрации фибриногена по сравнению с исходным уровнем определялось лишь на 6-м и 7-м этапах исследования (р<0,033). В эти же периоды наблюдения отмечаются и статистически значимые межгрупповые различия: на 6-м этапе снижение содержания фибриногена на фоне инфузии препарата реамберин по сравнению с контрольной группой составляло 21,26% (р<0,026), а на 7-м этапе — 22,7% (р<0,033).

Оценка показателей СОУТО-19-ассоциированной ко-агулопатии в ее тесной взаимосвязи с тяжестью системной воспалительной реакции неоднократно освещалась исследователями СОУГО-19 [7]. Подчеркивалось, что контроль гипервоспалительной реакции способствует успешности в коррекции коагулопатии [13, 25]. Следует отметить, что у пациентов, получавших препарат меглюмина натрия сук-цината, на фоне более быстрой и выраженной коррекции исходной эндотелиальной дисфункции регистрировался и более выраженный прирост исходно сниженного уровня тромбоцитов (рис. 4). На фоне реализации цитопротектив-ного эффекта сукцинатсодержащего кристаллоидного раствора (меглюмина натрия сукцината) отмечено повышение уровня тромбоцитов с максимальной разностью от исход-

ного уровня на 5-м и 7-м этапах исследования — на 25,75% (р<0,416) и 25,51% (р<0,114) соответственно. Межгрупповые различия с наибольшей разницей содержания тромбоцитов также наблюдаются на последних этапах исследования, достигая пика на 7-м этапе (22,37%).

В отличие от уровня тромбоцитов при других видах инфекционного процесса в период манифестации СОУГО-19 характерна умеренно сниженная их концентрация, но в то же время более выраженная у пациентов с тяжелыми формами СОУГО-19 [26]. Восстановление количества тромбоцитов на фоне инфузии препарата реамберин сопровождалось у пациентов исследуемой группы более быстрым достижением целевого уровня АЧТВ-отношения после начала антикоагулянтной терапии, чем у пациентов контрольной группы (рис. 5). Так, межгрупповые различия данного показателя регистрировались уже на 2-е сутки (р<0,046) с приростом 21,8% (1,73+0,54 в исследуемой группе по сравнению с 1,42+0,52 в группе контроля). Различия достигали максимума на 4-м этапе (р<0,02) — до 31,46% (1,88+0,44 в исследуемой группе и 1,43+0,52 в группе контроля), динамика сдвига сохранялась вплоть до 6-го этапа

Этапы исследования

Рис. 3. Динамика концентрации фибриногена у пациентов сравниваемых групп.

1 — статистическая значимость различий относительно исходного показателя (p<0,05); 2 — статистическая значимость межгрупповых различий (p<0,05); 3 — статистически значимые различия относительно предыдущего этапа исследования (p<0,05).

Fig. 3. Dynamics of fibrinogen concentration.

1 — the significance of the differences relative to the baseline (p<0.05); 2 — significance of differences between groups (p<0.05); 3 — significant difference from the previous stage of the study (p<0.05).

О VO S О

a

270,00 250,00 230,00 210,00 190,00 170,00

— Контрольная т т

— Исследуемая т ______ —,

Si Г-*- * - *

I ^

3 4 5 6 7 Этапы исследования

Рис. 4. Динамика уровня тромбоцитов у пациентов сравниваемых групп.

2— статистическая значимость межгрупповыхразличий (p<0,05).

Fig. 4. Dynamics of thrombocyte level.

2 — significance of differences between groups (p<0.05).

исследования (1,73+0,35 в исследуемой группе по сравнению с 1,42+0,49 в группе контроля, p<0,023).

Анализируя направленность динамики величины АЧТВ-отношения в группах, можно сделать предположение об эффективности предпринятой антикоагулянт-ной терапии, которая тесно связана с антитромбиновой активностью. На рис. 6 показана динамика уровня антитромбина III. Прирост его активности на фоне инфу-зии сукцинатсодержащего раствора наблюдается начиная с 5-го этапа исследования. В этот же период отмечены и статистически значимые межгрупповые различия, достигающие 17,14% (97,82+17,45% в исследуемой группе по сравнению с 83,50+12,94% в группе контроля, p<0,03). Такая устойчивая динамика определяется и на всех последующих этапах исследования с пиком уровня разницы параметров на 7-м этапе, где это различие составило уже 42,95% (104,00+21,51% в исследуемой группе по сравнению с 72,75+24,37% в группе контроля, p<0,001).

В контрольной группе на фоне стандартной инфузи-онной терапии наблюдается снижение активности антитромбина III, обусловленное как потреблением его вследствие инфекционного процесса, так и гепаринотерапией, в свою очередь также приводящей к истощению содержания естественного антикоагулянта. Такая направленность изменений активности антитромбина III у пациентов с COVID-19-ассоциированной коагулопатией согласуется с данными, опубликованными в работах других авторов [8, 27]. Выявленные же нами статистически значимые межгрупповые различия вследствие нормализации антитромбиновой активности в исследуемой группе внушают оптимизм в плане выбранной нами тактики инфузи-онной терапии сукцинатсодержащим раствором у пациентов с тяжелой формой COVID-19.

При изучении 10-дневной летальности разница неблагоприятных исходов между группами была статистически незначимой (p=0,485): летальность в группе исследования отсутствовала, в контрольной группе составила 7,4%. В дальнейшем использование меглюмина натрия сукцината усилило данное различие, так, 28-дневная летальность в исследуемой группе составила 7,4%, в группе контроля — 34,6% (p=0,0327). Этому, безусловно, способствовал тот факт, что на фоне применения препарата реамберин отмечено снижение в 3,2 раза тромботических событий (ТЭЛА, острого коронарного синдрома, ОНМК по ишемическому типу, острого мезентериального тромбоза и др.) (p=0,023), а это, в свою очередь, повлияло на снижение в 1,9 раза (p=0,0327) риска перевода на инвазивную ИВЛ у пациентов исследуемой группы по сравнению с пациентами контрольной группы. В то же время выявленные изменения количества тромботических осложнений и переводов на инвазивную ИВЛ на фоне продолжительных ин-фузий сукцинатсодержащего раствора не привели к статистически значимым различиям в длительности госпитализации пациентов в ОРИТ в группах исследования (p=0,386).

Выводы

1. Развивающийся воспалительный процесс при инфекции СОУГО-19 сопровождается эндотелиопатией (эндоте-лиоцитозом), выраженность которой связана с дальнейшей траекторией (тяжестью и течением) заболевания.

2. Применение с целью оценки эндотелиальной дисфункции вторичных маркеров эндотелиопатии уступает

A t

/ / ' ТУ

J

/ у / 1-

✓ 1

— Контрольная

— Исследуемая

1 2 3 4 5 6 7 Этапы

Рис. 5. Динамика активированного частичного тромбопластино-вого времени (АЧТВ) у пациентов сравниваемых групп.

2 — статистическая значимость межгрупповых различий (р<0,05).

Fig. 5. Dynamics of the APTT.

2 — significance of differences between groups (^<0.05).

110

105

100

= 95

X

s VO 90

>

о О. 85

S un

X

< 75

70

65

60

--- Контрольная — Исследуемая

2 3 4 5 6 7 Этапы исследования

Рис. 6. Динамика активности антитромбина III у пациентов сравниваемых групп.

2 — статистическая значимость межгрупповых различий (р<0,05).

Fig. 6. Dynamics of antithrombin III activity.

2 — significance of differences between groups (p<0.05).

в чувствительности и специфичности непосредственно измеренному маркеру эндотелиоцитоза — количеству циркулирующих эндотелиоцитов.

3. Раннее и длительное применение сукцинатсодержащего инфузионного антигипоксанта реамберин у пациентов с COVID-19 способствует более быстрой и устойчивой коррекции COVID-19-индуцированной эндотелиопатии, что, в свою очередь, проявляется уменьшением уровней эндотелиоцитов, гомоцистеина и фибриногена, тромбо-цитопротективным эффектом и снижением выраженности гепаринорезистентности.

4. Включение препарата реамберин в комплекс интенсивной терапии пациентов с COVID-19 оправдано снижением количества тромботических осложнений, переводов на инвазивную искусственную вентиляцию легких и летальности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Иванов М.Б., Шустов Е.Б., Литвинцев Б.С., Рейнюк В.Л., Фоми-чев А.В., Сосюкин А.Е. Эндотелиальная дисфункция как звено патогенеза COVID-19. Medline.ru. Российский биомедицинский журнал. 2020;21:884-903.

Ivanov MB, Shustov EB, Litvintsev BS, Reinyuk VL, Fomichev AV, So-syukin AE. Endotelial dysfunction as a link in COVID-19 pathogenesis. Medline.ru. Rossijskijbiomeditsinskijzhurnal 2020;21:884-903. (In Russ.).

2. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, Haberecker M, Andermatt R, Zinkernagel AS, Mehra MR, Schuepbach RA, Ruschitzka F, Moch H. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet. 2020;395(10234):1417-1418. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30937-5

3. Castro P, Palomo M, Moreno-Castaño AB, Fernández S, Torramadé-Moix S, Pascual G, Martinez-Sanchez J, Richardson E, Téllez A, Nicolas JM, Carreras E, Richardson PG, Badimon JJ, Escolar G, Diaz-Ricart M. Is the Endothelium the Missing Link in the Pathophysiology and Treatment of COVID-19 Complications? Cardiovascular Drugs and Therapy. 2022;36:547-560. https://doi.org/10.1007/s10557-021-07207-w

4. Мартынов М.Ю., Боголепова А.Н., Ясаманова А.Н. Эндотелиальная дисфункция при COVID-19 и когнитивные нарушения. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021;121(6):93-99. Martynov MYu, Bogolepova AN, Yasamanova AN. Endothelial dysfunction in COVID-19 and cognitive impairment. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2021;121(6):93-99. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/jnevro202112106193

5. Escher R, Breakey N, Lämmle B. Severe COVID-19 infection associated with endothelial activation. Thrombosis Research. 2020;190:62. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2020.04.014

6. Кирсанова А.К. Механизмы нарушения функций эндотелия сосудов при септических состояниях. Анестезиология и реаниматология. 2003;(6):72-75.

Kirsanova AK. The mechanisms impairing the functions of the endothelial vessels in septic conditions. Anesteziologiya i Reanimatologiya. 2003;(6):72-75. (In Russ.).

7. Goshua G, Pine AB, Meizlish ML, Chang CH, Zhang H, Bahel P, Baluha A, Bar N, Bona RD, Burns AJ, Dela Cruz CS, Dumont A, Halene S, Hwa J, Koff J, Menninger H, Neparidze N, Price C, Siner JM, Tormey C, Rinder HM, Chun HJ, Lee AI. Endotheliopathy in COVID-19-associated coag-ulopathy: evidence from a single-centre, cross-sectional study. The Lancet Haematology. 2020;7(8):575-582. https://doi.org/10.1016/s2352-3026(20)30216-7

8. Галстян Г.М. Коагулопатия при COVID-19. Пульмонология. 2020;30(5): 645-657.

Galstyan GM. Coagulopathy in COVID-19. Pulmonologiya. 2020;30(5): 645-657. (In Russ.).

https://doi.org/10.18093/0869-0189-2020-30-5-645-657

9. Бычинин М.В., Мандель И.А., Клыпа Т.В., Авдонин П.В., Коршунов Д.И., Бобровицкая Т.С., Андрейченко С.А. Венозные тромбоэм-болические осложнения у пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19. Анестезиология и реаниматология. 2021;(4):41-47. Bychinin MV, Mandel IA, Klypa TV, Avdonin PV, Korshunov DI, Bobro-vitskaya TS, Andreychenko SA. Venous thromboembolic complications in patients with severe and extremely severe COVID-19. Anesteziologiya i Reanimatologiya. 2021;(4):41-47. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202104141

10. Moreno-Castaño AB, Fernandez S, Palomo M, Molina P, Martínez-Sánchez J, Torramade-Moix S, Ventosa H, Seguí F, Escolar G, Carreras E, Nicolás J, Richardson E, García-Bernal D, Carlo-Stella C, Moraleda J, Richardson P, Díaz-Ricart M, Castro P. Circulating biomarkers of COVID-19-trig-gered endotheliopathy: from conjecture to certainty. Blood. 2020;136:31-32. https://doi.org/10.1182/blood-2020-142311

11. Симутис И.С., Бояринов Г.А., Юрьев М.Ю., Петровский Д.С., Коваленко А.Л., Сапожников К.В. Первый опыт применения меглюмина натрия сукцината в коррекции COVID-19-ассоциированной коагуло-патии. Общая реаниматология. 2021;17(3):50-64.

Simutis IS, Boyarinov GA, Yuriev MYu, Petrovsky DS, Kovalenko AL, Sapozhnikov KV. Meglumine Sodium Succinate to Correct COVID-19-As-sociated Coagulopathy: the Feasibility Study. Obshchaya reanimatologiya. 2021;17(3):50-64. (In Russ.). https://doi.org/10.15360/1813-9779-2021-3-50-64

12. Симутис И.С., Бояринов Г.А., Юрьев М.Ю., Петровский Д.С., Коваленко А.Л., Парфенов С.А. Возможности коррекции гипервоспаления при COVID-19. Антибиотики и химиотерапия. 2021;66(3-4):40-48. Simutis IS, Boyarinov GA, Yuriev MYu, Petrovsky DS, Kovalenko AL, Parfenov SA. Possibilities of hyperinflammation correction in COVID-19. Antibiotiki i khimioterapiya. 2021;66(3-4):40-48. (In Russ.). https://doi.org/10.24411/0235-2990-2021-66-3-4-40-48

13. Вохмянина Н.В., Гайковая Л.Б., Евтеева Д.А., Власова Ю.А. Го-моцистеин как предиктор тяжести течения коронавирусной инфекции: биохимическое обоснование. Лабораторная служба. 2022;11(1): 43-50.

Vokhmianina NV, Gaikovaya LB, Evteeva DA, Vlasova YuA. Homocysteine as a predictor of the severity of coronavirus infection: biochemical justification. Laboratornayasluzhba. 2022;11(1):43-50. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/labs20221101143

14. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 10 (08.02.2021). Министерство здравоохранения Российской Федерации. 2021. Ссылка активна на 29.09.22.

Vremennye metodicheskie rekomendatsii. Profilaktika, diagnostika i lechenie novoo koronavirusnoo infektsii (COVID-19). Versiya 10 (08.02.2021). Mini-sterstvo zdravookhraneniya Rossijskoj Federatsii. 2021. Accessed September 29, 2022. (In Russ.).

https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/054/588/ original/%D0%92%D1%80%D0%B5%D0%BC%D0%B5%D0%BD% D0%BD%D1%8B%D0%B5_%D0%9C%D0%A0_C0VID-19_%2 8v.10%29-08.02.2021_%281%29.pdf

15. Феоктистова В.С., Вавилова Т.В., Сироткина О.В., Болдуева С.А., Гайковая Л.Б., Леонова И.А., Ласковец А.Б., Ермаков А.И. Новый подход к оценке дисфункции эндотелия: определение количества циркулирующих эндотелиальных клеток методом проточной цитометрии. Клиническая лабораторная диагностика. 2015;60(4):23-39. Feoktistova VS, Vavilova TV, Sirotkina OV, Boldueva SA, Gaikova LB, Leonova IA, Laskovets AB, Ermakov AI. A new approach to the assessment of endothelial dysfunction: determination of the number of circulating endothelial cells by flow cytometry. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2015;60(4):23-39.

16. Maruhashi T, Higashi Y. Pathophysiological Association of Endothelial Dysfunction with Fatal Outcome in COVID-19. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(10):5131. https://doi.org/10.3390/ijms22105131

17. Flaumenhaft R, Enjyoji K, Schmaier AA. Vasculopathy in COVID-19. Blood. 2022;140(3):222-235. https://doi.org/10.1182/blood.2021012250

18. Петров В.И., Герасименко АС., Горбатенко В.С., Шаталова О.В., Пономарева А.В. Эффективность и безопасность вакцин для профилактики COVID-19. Лекарственный вестник. 2021;15(2-82):3-9.

Petrov VI, Gerasimenko AS, Gorbatenko VS, Shatalova OV, Ponomare-va AV. Efficacy and safety of vaccines for the prevention of COVID-19. Lekarstvennyo vestnik. 2021;15(2-82):3-9.

19. Бобкова С.С., Жуков А.А., Проценко Д.Н., Самойленко В.В., Тюрин И.Н. Сравнительная эффективность и безопасность применения препаратов моноклональных антител к ИЛ-6 у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 тяжелого течения. Ретроспективное когортное исследование. Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. 2021;1:69-76.

Bobkova SS, Zhukov AA, Protsenko DN, Samoylenko VV, Tyurin IN. Comparative efficacy and safety of the use of IL-6 monoclonal antibodies in patients with severe new COVID-19 coronavirus infection. A retrospective cohort study. Vestnik intensivnoo terapii im. A.I. Saltanova. 2021;1:69-76. https://doi.org/10.21320/1818-474X-2021-1-69-76

20. Ярустовский М.Б., Шукевич Д.Л., Ушакова Н.Д., Соколов А.А., Рей С.И. Возможности и показания к применению методов экстракорпоральной гемокоррекции в комплексном лечении пациентов с новой коронавирусной инфекцией. Анестезиология и реаниматология. 2020;5:47-55.

Yaroustovsky MB, Shukevich DL, Ushakova ND, Sokolov AA, Rey SI. Blood purification methods in complex treatment of patients with a new coronavirus infection. Anesteziologiya i Reanimatologiya. 2020;5:47-55. (In Russ.).

https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202005147

21. Balint B, Jepchumba VK, Gueant JL, Gueant-Rodriguez RM. Mechanisms of homocysteine-induced damage to the endothelial, medial and adventitial layers of the arterial wall. Biochimie. 2020;173:100-106. https://doi.org/10.1016/j.biochi.2020.02.012

22. Макацария А.Д., Слуханчук Е.В., Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х., Третьякова М.В., Цибизова В.И., Шкода А.С., Грандоне Э., Элалами И., Риццо Д., Гри Ж.-К., Шульман С., Бреннер Б. COVID-19, нарушения гемостаза и риск тромботических осложнений. Вестник Российской академии медицинских наук. 2020;75(4):306-317.

Makatsariya AD, Slukhanchuk EV, Bitsadze VO, Khizroeva JK, Tretyako-va MV, Tsibizova VI, Shkoda AS, Grandone E, Elalamy I, Rizzo G, Gris J-C, Schulman S, Brenner B. COVID-19, Hemostasis Disorders and Risk of

Thrombotic Complications. Vestnik Rossijskoj akademii meditsinskikh nauk.

2020;75(4):306-317. (In Russ.).

https://doi.org/10.15690/vramn1368

23. Yang Z, Shi J, He Z, LU Y, Xu Q, Ye C, Chen S, Tang B, Yin K, Lu Y, Chen X. Predictors for imaging progression on chest CT from coronavirus disease 2019 (COVID-19) patients. Aging. 2020;12(7):6037-6048. https://doi.org/10.18632/aging.102999

24. Никонова Л.В., Снежицкий В.А., Давыдчик Э.В. Возможности фармакологической коррекции гипергомоцистеинемии. Рецепт. 2015; 3(101):16-25.

Nikonova LV, Snezhitsky VA, Davydchik EV. Possibilities of pharmacological correction of hyperhomocysteinemia. Retsept. 2015;3(101):16-25.

25. Петров В.И., Герасименко А.С., Кулакова И.С., Шаталова О.В., Амосов А.А., Горбатенко В.С. Механизмы развития COVID-19 ассоцииро-

ванной коагулопатии. Диагностика. Лечение. Лекарственный вестник. 2021;15(2-82):21-27.

Petrov VI, Gerasimenko AS, Kulakova IS, Shatalova OV, Amosov AA, Gorbatenko VS. Mechanisms of development of COVID-19 associated coagulopathy. Diagnostics. Treatment. Lekarstvennyj vestnik. 2021;15(2-82): 21-27.

26. Lippi G, Plebani M, Henry BM. Thrombocytopenia is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infections: A meta-analysis. Clinica Chimica Acta. 2020;506:145-148. https://doi.org/10.1016Zj.cca.2020.03.022

27. Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2020;18(4):844-847. https://doi.org/10.1111/jth.14768

Поступила 05.09.2022 Received 05.09.2022 Принята к печати 01.11.2022 Accepted 01.11.2022