CC BY
0
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Современные возможности этиотропной и патогенетической терапии при респираторных инфекциях
Эсауленко Е.В., Новак К.Е.
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 194100, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
Резюме
Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) на протяжении многих лет занимают лидирующее место как в структуре, так и в рейтинговой оценке инфекционных болезней (без туберкулеза и ВИЧ-инфекции) по величине экономического ущерба в Российской Федерации.
Цель работы - анализ современных возможностей терапии ОРВИ с использованием низкомолекулярного индуктора эндогенного интерферона - меглюмина акридонацетата (Циклоферон) и антигипоксиче-ского и дезинтоксикационного средства - меглюмина натрия сукцината (Реамберин).
Материал и методы. Проведен анализ опубликованных результатов контролируемых рандомизированных клинических исследований по изучению эффективности и безопасности препаратов меглюмина акридонацетата и меглюмина натрия сукцината при вирусных инфекциях органов дыхания с 2017 по 2023 г. В систематический обзор включено 18 публикаций. Поиск проводили по базам данных е1_1ВКА1^.ги и Google Scholar с использованием ключевых слов: грипп, ОРВИ, SARS-CoV-2, индукторы интерферона, циклоферон, COVID-19, дезинтоксикационная терапия, сукцинаты, рибавирин.
Результаты и обсуждение. На основании проведенного анализа установлено, что применение Цикло-ферона позволяет значительно уменьшить выраженность интоксикационного синдрома, катаральных явлений, а также продолжительность ОРВИ. Учитывая не только противовоспалительное, но и иммунокор-ригирующее действие, обосновано назначение Циклоферона при ОРВИ часто болеющим, коморбидным пациентам, а также с наличием вторичных иммунодефицитов. Профилактическое применение Циклоферона более чем в 5 раз повышает вероятность избежать респираторной инфекции или перенести ее в легкой форме. Схожесть механизмов ингибирующего влияния на синтез интерферона при герпетической, цитоме-галовирусной инфекции, лихорадке Западного Нила, SARS-CoV и SARS-CoV-2 при взаимодействии с определенными рецепторами интерферонового каскада делает возможным применение данного препарата для борьбы с новой коронавирусной инфекцией COVID-19.
В исследованиях с применением Реамберина при ОРВИ, постгриппозной пневмонии, тяжелой форме SARS-CoV-2 инфекции отражена способность препарата положительно влиять на гипоксемические и метаболические сдвиги, приводить к существенной и стойкой коррекции исходно выраженных эндотели-альных нарушений, что оказывает позитивное влияние на степень респираторной дисфункции, депрессии экскурсии диафрагмы и сроки госпитализации.
Заключение. Применение низкомолекулярного индуктора эндогенного интерферона - меглюмина акридонацетата (Циклоферон) и антигипоксического и дезинтоксикационного средства - меглюмина натрия сукцината (Реамберин) у пациентов с гриппом, ОРВИ, SARS-CoV-2 инфекцией эффективно и безопасно.
Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования, редактирование, утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи - Эсауленко Е.В. Сбор и обработка материала, написание текста, редактирование -Новак К.Е.
Для цитирования: Эсауленко Е.В., Новак К.Е. Современные возможности этиотропной и патогенетической терапии при респираторных инфекциях // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 13, № 3. С. 62-69. DOI: https://doi. org/10.33029/2305-3496-2024-13-3-62-69
Статья поступила в редакцию 05.08.2024. Принята в печать 04.09.2024.
Ключевые слова:
грипп; острые
респираторные вирусные инфекции; SARS-CoV-2,• интерфероны; респираторные вирусы; индукторы интерферона; Циклоферон; дезинтоксикационная терапия; рибавирин
Modern possibilities of etiotropic and pathogenetic therapy for respiratory infections
Esauienko E.V., NovakK.E.
Saint Petersburg State Pediatric Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation, 194100, Saint Petersburg, Russian Federation
Abstract
For many years, acute respiratory viral infections have occupied a Leading place both in the structure of infectious diseases and in the ranking of infectious diseases (without tuberculosis and HIV infection) in terms of economic damage in the Russian Federation.
The purpose of the work is to analyze the modern possibilities of treating acute respiratory viral infections using a low-molecular-weight inducer of endogenous interferon - meglumine acridone acetate (Cycloferon) and an antihypoxic and detoxifying agent - meglumine sodium succinate (Reamberin).
Material and methods. An analysis of the published results of controlled randomized clinical trials (RCTs) was carried out to study the effectiveness and safety of the drugs meglumine acridone acetate and meglumine sodium succinate for viral respiratory infections from 2017 to 2023. The systematic review included 18 publications. The search was carried out using the eLIBRARY.ru databases and Google Scholar using keywords: influenza, ARVI, SARS-CoV-2, interferon inducers, Cycloferon, COVID-19, detoxification therapy, succinates, ribavirin.
Results and discussion. Based on the analysis, it was established that the use of Cycloferon can significantly reduce the severity of intoxication syndrome, catarrhal symptoms, as well as the duration of ARVI. Taking into account not only the anti-inflammatory, immunocorrective effect, the prescription of Cycloferon for acute respiratory viral infections, frequently ill, comorbid patients, as well as patients with secondary immunodeficiencies is justified._Prophylactic use of Cycloferon more than 5 times increases the likelihood of avoiding a respiratory infection or suffering from a mild form of it. The presence of similarity in the mechanisms of the inhibitory effect on the synthesis of IFN in herpes, cytomegalovirus infections, West Nile fever, SARS-CoV and SARS-CoV-2 when interacting with certain receptors of the interferon cascade makes it possible to use this drug to combat the new coronavirus infection COVID-19. Studies using Reamberin for acute respiratory viral infections, post-influenza pneumonia, and severe SARS-CoV-2 infection have demonstrated the ability of the drug to positively influence hypoxemic and metabolic changes, lead to a significant and lasting correction of initially expressed endothelial disorders, which has a positive effect on the degree of respiratory dysfunction and depression of excursion diaphragm and length of hospitalization.
Conclusion. The use of a low-molecular inducer of endogenous interferon - meglumine acridone acetate (Cycloferon) and an antihypoxic and detoxifying agent - meglumine sodium succinate (Reamberin) in patients with influenza, ARVI, SARS-CoV-2 infection is effective and safe.
Funding. The authors declare no conflict of interest. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Contribution. Concept and design of the study, editing, approval of the final version of the article, responsibility for the integrity of all parts of the article - Esaulenko E.V.; collection and processing of material, text writing, editing - Novak K.E.
For citation: Esaulenko E.V., Novak K.E. Modern possibilities of etiotropic and pathogenetic therapy for respiratory infections. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2024; 13 (3): 62-9. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2024-13-3-62-69 (in Russian) Received 05.08.2024. Accepted 04.09.2024.
Keywords:
influenza; ARVI;
SARS-CoV-2;
interferons;
respiratory
viruses; interferon
inducers;
Cycloferon;
detoxification
therapy; ribavirin
Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) на протяжении многих лет занимают лидирующее место как в структуре, так и в рейтинговой оценке инфекционных болезней [без туберкулеза и вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекции)] по величине экономического ущерба в Российской Федерации. Это обусловлено разнообразием циркулирующих возбудителей ОРВИ, их генетической вариабельностью, высокой восприимчивостью людей разного возраста и формированием недлительного постинфекционного иммунитета. В то же время
наличие природных резервуаров ряда возбудителей среди птиц и млекопитающих может детерминировать межвидовой переход вирусов с потенциальным пандемическим распространением среди населения [1].
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), дети до 5 лет переносят в среднем 6-8 эпизодов ОРВИ в год, взрослые - 2-4 эпизода с пиком заболеваемости с октября по февраль-март. На фоне часто повторяющихся респираторных инфекций могут формироваться хронические бронхолегочные заболевания, возникать воспали-
тельные процессы: гаймориты, синуситы, тонзиллиты, отиты. Инфекционные агенты могут быть триггером обострения, прогрессирования или появления аллергической патологии и обусловливают возможность развития вторичной иммуно-супрессии.
В Российской Федерации при сочетанной циркуляции вирусов гриппа типа А и В, возбудителей сезонных ОРВИ и БАКБ-Сс^-2 наблюдали следующие тенденции в динамике регистрируемой заболеваемости: после значимого нарастания показателей заболеваемости ОРВИ в 2021, 2022 гг. (26 252 и 28 798 на 100 тыс. населения соответственно) в 2023 г. отмечен спад до уровня 23 647 на 100 тыс. населения. Обратная тенденция выявлена в отношении заболеваемости гриппом: в 2022 г. показатель заболеваемости составил 60,8 на 100 тыс. населения, что выше показателя 2021 г. в 4 раза (14,96 на 100 тыс. населения) с ростом до 166,94 на 100 тыс. населения в 2023 г. В 2023 г. зарегистрировано 145 случаев смерти от гриппа, в том числе 15 среди детей.
Заболеваемость населения COVID-19 в 2023 г. значительно снизилась по сравнению с 2020-2022 гг. Всего в 2023 г. было выявлено 2 072 203 случая ШШ-19 (в 2022 г. - 12,102 млн); показатель заболеваемости составил 1412,41 на 100 тыс. населения. Практически в 100% случаев преобладал геновариант омикрон. По сравнению с 2022 г. заболеваемость новой коронавирусной инфекцией снизилась на 82,9%, на БАКБ-С^-2 пневмонии пришлось 4,1% всех зарегистрированных случаев COVID-19 [2].
Проблемы, с которыми сталкиваются врачи в ежедневной клинической практике, связаны с трудностью этиологической расшифровки респираторной инфекции по причине отсутствия или ограниченного использования тест-систем, схожести клинической картины, особенно на ранних этапах. Кроме этого, самолечение пациентов и поздние сроки обращения в медицинское учреждение усложняют диагностический процесс. Принципами рациональной терапии ОРВИ являются предотвращение развития тяжелого течения болезни и возникновения возможных осложнений, достижение полного и стойкого выздоровления. Период, степень тяжести и форма заболевания обусловливают тактику ведения пациента. Должны быть определены доминирующие клинические синдромы и особенности течения болезни с учетом сопутствующей патологии, наличия и характера осложнений, выявления признаков иммунодефицита, возраста пациента, вредных привычек. Имеют значение доступность и возможность выполнения в полном объеме лечения в соответствии с необходимым видом оказания медицинской помощи [3].
Лечение респираторных инфекций осуществляется согласно клиническим рекомендациям, где с учетом доказательной базы представлены препараты для этиотропной (противовирусной), патогенетической и симптоматической терапии [4-6]. Рекомендовано раннее (не позднее 2 сут от появления клинических симптомов болезни) назначение противовирусных препаратов для прекращения репликации вируса: первой линией являются препараты с прямым противовирусным действием, второй - иммунотропные препараты с опосредованным противовирусным действием. Обосно-
вано проведение дезинтоксикационной терапии в зависимости от формы тяжести (пероральная дезинтоксикация и/ или инфузионная терапия с восполнением электролитных нарушений, а также с антигипоксической и антиоксидантной целью) [4-6].
Цель работы - анализ современных возможностей терапии ОРВИ с использованием низкомолекулярного индуктора эндогенного интерферона (ИФН) меглюмина акридонацетата (Циклоферон) и антигипоксического и дезинтоксикационного средства - меглюмина натрия сукцината (Реамберин).
Материал и методы
Проведен анализ опубликованных результатов контролируемых рандомизированных клинических исследований по изучению эффективности и безопасности препаратов меглюмина акридонацетата и меглюмина натрия сукцината при вирусных инфекциях органов дыхания с 2017 по 2023 г. В систематический обзор включено 18 публикаций. Поиск проводили по базам данных е1_1ВКА1^.ги и Google Scholar с использованием ключевых слов: грипп, ОРВИ, SARS-CoV-2, индукторы ИФН, циклоферон, COVID-19, дезинтоксикаци-онная терапия, сукцинаты, рибавирин.
Результаты и обсуждение
Одной из важнейших составляющих естественного (врожденного) иммунитета является быстрореагирующая система ИФН, состояние которой обусловливает возможность организма быстро и адекватно реагировать на внедрение возбудителя, что в большинстве случаев определяет течение и исход вирусных инфекций. Выработка ИФН I и II типов (ИФН-a/ß и у) характеризуется индивидуальной специфичностью и этапностью «индукция-продукция-действие-эффекты» в ответ на внедрение чужеродных агентов или при использовании индукторов ИФН [7, 8]. Развитие дефицита ИФН в связи с подавлением респираторными вирусами иммунной системы, в дальнейшем развитие вторичных имму-нодефицитов и, следовательно, снижение защитных свойств слизистых оболочек дыхательных путей и общей сопротивляемости организма служат основанием для восполнения недостаточной продукции ИФН I типа за счет экзогенного введения этих цитокинов или стимуляции их выработки [7-9]. Индукторы ИФН обладают высокоспецифичной фармакодинамикой, оказывая стимулирующее действие на те органы и популяции клеток, которые подверглись атаке возбудителя, им не свойственны антигенность и другие негативные эффекты, присущие препаратам экзогенных ИФН. Синтез собственных ИФН происходит сбалансированно и без перенасыщения, под влиянием контрольно-регуляторных механизмов организма. Кроме того, индукторы ИФН оказывают двойное действие: противовирусное и выраженное иммунокорригирующее, что повышает их эффективность [10].
Одним из известных в нашей стране индукторов интерферона является препарат Циклоферон, обладающий широким спектром биологической активности (иммуномо-дулирующей, противовоспалительной, противовирусной).
Он способствует быстрой индукции (через 2 ч после приема) выработки ИФН, который уже через 4-6 ч обнаруживается в тканях легких. Кроме того, препарат обладает сродством к рецепторам альвеолярных макрофагов, что сопровождается интенсивной продукцией ИФН в легких, с последующей активацией естественного, а также коррекцией адаптивного иммунитета и обусловливает его эффективность при ОРВИ.
Помимо влияния на респираторные вирусы, Цикло-ферон оказывает противовирусное действие на цитоме-галовирус, вирус простого герпеса, что может препятствовать обострению этих хронических латентных инфекций. Препарат не отличается аллергенностью, не дает мутагенного, тератогенного, канцерогенного, эмбриотоксического эффектов, его можно комбинировать с абсолютным большинством традиционных лекарственных средств [11].
В доклинических исследованиях доказана противовирусная активность Циклоферона в отношении вирусов гриппа А и В (в том числе штаммов, устойчивых к адаман-танам и ингибиторам нейраминидазы), а также вирусов птичьего гриппа, аденовирусов, парамиксовирусов, корона-вирусов и др. [12]. Результаты клинических многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований доказывают фармакотерапевтическую эффективность и безопасность препарата при лечении пациентов разного возраста, в том числе с коморбидностью, часто болеющих, с вторичными иммунодефицитными состояниями [9, 13, 14].
Использование Циклоферона позволяет значительно уменьшить выраженность интоксикационного синдрома, катаральных явлений, а также продолжительность заболевания в среднем на 30-50%, снизить риск осложнений [13-17]. Назначение Циклоферона у часто болеющих детей приводило к снижению частоты ОРВИ в 2,5 раза, сокращению в среднем на 2,3 дня длительности заболевания и уменьшению проявлений интоксикации, лимфаденопатии и астении [9, 13]. На фоне приема Циклоферона отмечены усиление фагоцитарной активности нейтрофилов, моноцитов и макрофагальных клеток, увеличение продукции ИФН-а и снижение уровня фактора некроза опухоли а (ФНОа), нормализация показателей относительного и абсолютного содержания Сй3+, Сй4+, Сй8+, интерлейкина-1р (ИЛ-1Р ) в сыворотке крови, увеличение содержания С022+, повышение концентрации иммуноглобулинов классов М и G и уменьшение содержания иммуноглобулинов класса А [13-15, 17].
Метаанализ результатов рандомизированных клинических исследований с участием 23 693 пациентов (детей и взрослых) по оценке эффективности иммуномодулятора Циклоферона в таблетках при ОРВИ позволил определить, что отношение шансов (ОШ) позитивного эффекта у детей (отсутствие новых случаев заболевания после профилактического приема) в возрасте от 6 до 18 лет составило 5,3 [95% доверительный интервал (ДИ) 4,8-5,9%], коэффициент гетерогенности х2=249,5; р<0,001; Р=94,8% (95% ДИ 92,7-96,3). У взрослых применение Циклоферона для лечения ОРВИ повышало шанс перенести заболевание в легкой форме и избежать тяжелых осложнений: ОШ позитивных исходов составило 9,7 (95% ДИ 7,0-13,0), при этом эффект был более однородным по сравнению с детской выборкой [коэффи-
циент гетерогенности х2=7,4; р=0,061; Р=59,4% (95% ДИ
0-86,5)]. Установлено, что применение Циклоферона для лечения и профилактики ОРВИ более чем в 5 раз повышает вероятность избежать заболевания либо перенести его в легкой форме [18].
Помимо оценки использования таблетированной формы, было исследовано ингаляционное применение циклоферона (off-Label) у пациентов с ОРВИ и изучением изменения локального цитокинового статуса [19]. Под наблюдением находились 152 взрослых пациента с ОРВИ средней степени тяжести: пациенты 1-й группы (n=93) получали амизон в таблетках внутрь или амиксин; пациентам 2-й группы (n=59) наряду с назначением противовирусного препарата (амизон или амиксин) внутрь проводили ингаляции Циклоферона. Лечение продолжалось 5-7 дней и сопровождалось симптоматической и дезинтоксикационной терапией. У 32 наблюдавшихся (по 16 пациентов каждой группы) оценивали локальный цитокиновый статус (в разгар заболевания и в период ранней реконвалесценции) по динамике показателей концентрации цитокинов в слюне больных методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА).
В результате исследования 48% пациентов 2-й группы, получавших ингаляции Циклоферона, были выписаны с выздоровлением в сроки до 6-го дня пребывания в стационаре, а пациенты 1-й группы (без назначения Циклоферона) были выписаны позже 6-го дня госпитализации. Результаты исследований показали, что у всех наблюдавшихся пациентов в разгар заболевания имели место нарушения местного иммунитета в виде изменений концентрации провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. На этапе клинической реконвалесценции в обеих группах снижалась концентрация провоспалительных цитокинов: ФНОа, ИЛ-1Р, ИЛ-6 и повышалась концентрация противовоспалительного цито-кина: рецепторного антагониста к интерлейкину-1 (ИЛ-1РА). Уровень ИЛ-10 снижался у больных 2-й группы по сравнению с недостоверной динамикой этого показателя у больных
1-й группы.
Количественные изменения показателей концентрации цитокинов и динамика изменений были более значимыми у больных, получавших ингаляции Циклоферона на фоне стандартной противовирусной терапии. Авторы посчитали, что включение ингаляций Циклоферона в программу лечения больных ОРВИ оптимизирует использование этиотропной противовирусной терапии: на фоне положительной клинической динамики, изменяя локальный профиль цитокинов -факторов, участвующих в формировании и регуляции иммунитета, являющихся маркером выраженности воспалительной реакции и эффективности проводимой терапии.
В работах П.В. Мазина и соавт. показана схожесть механизмов ингибирующего влияния на синтез ИФН при герпетической, цитомегаловирусной инфекциях, лихорадке Западного Нила, SARS-CoV и SARS-CoV-2 при взаимодействии с определенными рецепторами интерферонового каскада. Соответственно, учитывая эффективность и безопасность использования Циклоферона при других вирусных заболеваниях, обосновано применение данного препарата для борьбы с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 наряду с препаратами ИФН [20, 21].
Кроме того, в исследовании по профилактике внеболь-ничной пневмонии и других острых болезней органов дыхания в воинских коллективах показана эффективность применения Циклоферона совместно с вакцинацией против пневмококковой инфекции и гриппа для профилактики возникновения острых болезней органов дыхания [22].
Помимо этиотропного лечения при ОРВИ, необходимо проведение и патогенетической терапии, в том числе дезин-токсикационной. В клинических рекомендациях по гриппу и ОРВИ у взрослых для купирования синдрома интоксикации пациентам со среднетяжелым и тяжелым течением, а также пациентам с поражением легких рекомендовано назначение меглюмина натрия сукцината (Реамберина) с антигипоксической и антиоксидантной целью [4, 5]. Это сбалансированный сукцинат-содержащий кристаллоидный раствор, в составе которого содержатся янтарная кислота (сукцинат) и ионы (Na, K, Mg, CL), концентрация основных ионов максимально соответствует концентрации этих ионов в плазме крови. Препарат обладает дезинтоксикационным, антигипоксическим, антиоксидантным свойствами, оказывая положительный эффект на аэробные процессы в клетке, уменьшая продукцию свободных радикалов, восстанавливая энергетический потенциал клеток и способствуя утилизации ими жирных кислот и глюкозы, активирует ферментативные процессы цикла Кребса и способствует утилизации жирных кислот и глюкозы клетками, нормализует кислотно-щелочной баланс и газовый состав крови [23].
Дезинтоксикационное действие Реамберина реализуется за счет улучшения утилизации кислорода клетками для нормального функционирования органов и тканей, увеличения объема циркулирующей крови (за счет введенного объема жидкости). Это обеспечивает гемодилюционный эффект (благодаря чему концентрация токсинов в плазме снижается), усиление перфузии тканей с целью улучшения условий для диффузии токсичных факторов из пораженных тканей и органов в общий кровоток, стимулирования биотрансформации токсинов, нормализации работы гепатоцитов, что ведет к стимуляции дезинтоксикационной функции печени и устранению последствий интоксикационного синдрома (метаболического ацидоза, электролитных нарушений) [24].
В более ранних публикациях доказано, что назначение меглюмина натрия сукцината в терапии больных гриппом (при сравнении групп пациентов, получающих раствор Реамберина в качестве дезинтоксикационного средства и группы сравнения с терапией глюкозо-солевыми растворами) достоверно уменьшает продолжительность ключевых симптомов интоксикации (общей слабости, лихорадки, головной боли, миалгии и озноба), снижает частоту осложнений и сокращает сроки госпитализации [25]. При исследовании эффективности применения Реамберина у пациентов с постгриппозной пневмонией, которым был назначен препарат по 400 мл внутривенно капельно в течение 5 дней дополнительно к базисной терапии, отмечено уменьшение продолжительности интоксикации, снижение частоты осложнений и сокращение сроков госпитализации по сравнению с контрольной группой, где пациенты получали только базисную терапию. На фоне терапии с использованием меглюмина
натрия сукцината отмечены повышение антиоксидантного потенциала сыворотки крови, активация торможения гиперактивности системы перекисного окисления липидов, достоверное улучшение клинического состояния пациентов и восстановление измененных функций миокарда, вызванных вирусной инфекцией к периоду ранней реконва-лесценции (кардиопротективный эффект) [26]. Из-за сохраняющейся актуальности инфекции SARS-CoV-2 особенно важным является наличие средств, обладающих универсальными механизмами воздействия на ключевые звенья патогенеза [27], поэтому основной фокус исследований эффективности и безопасности применения меглюмина натрия сукцината в последние 3 года был направлен именно на пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19.
Ю.П. Орловым и соавт. проведен анализ большого количества зарубежных и отечественных литературных источников с патогенетически обоснованным применением препаратов группы сукцинатов в комплексной терапии тяжелых случаев течения SARS-CoV-2-инфекции при гипоксии в условиях окислительного стресса и диафрагмальной дисфункции [28]. Препараты сукцинатов обладают способностью корригировать гипоксемические и метаболические сдвиги при коронавирусной инфекции. В работе И.С. Симутис и соавт. показано, что метаболический эффект меглюмина натрия сукцината повышает устойчивость эндотелия к действию повреждающих факторов и снижает его прокоагулянтную активность [29]. В другой публикации данного автора проведена оценка влияния меглюмина натрия сукцината на эффективность базовой терапии в коррекции нарушений газообмена у пациентов с двусторонней внебольничной пневмонией, ассоциированной с SARS-CoV-2.
Доказано, что применение Реамберина по сравнению со стандартной инфузионной терапией приводит к более быстрой нормализации вентиляционно-перфузионных соотношений у пациентов с тяжелой формой новой коронави-русной инфекции. В группе пациентов, получавших меглю-мина натрия сукцинат, отмечено достоверное снижение частоты тромбоэмболических событий в течение 28 сут лечения и сокращение сроков лечения в отделении реанимации по сравнению с группой контроля [30]. В более позднем исследовании показано значимое снижение исходно повышенных уровней эндотелиемии и гомоци-стеинемии при тяжелой форме SARS-CoV-2-инфекции с внебольничной двусторонней полисегментарной пневмонией в группе пациентов, получавших меглюмина натрия сукцинат. Изменения в клинической картине коррелировали (r=0,90-0,96) с динамикой показателей системного воспалительного ответа - фибриногенемии, уровня С-реактив-ного белка и ИЛ-6, купировалась лимфопения. Использование Реамберина способствовало существенной и стойкой коррекции выраженности системного воспалительного ответа, что, в свою очередь, закономерно отражалось на выраженности эндотелиальной дисфункции, полиорганной недостаточности и способствовало значимому снижению показателя летальности на 28-е сутки [31].
Изменения в метаболизме мышечной ткани приводят к слабости и снижению подвижности диафрагмы, что усугубляет прогрессирование дыхательной недостаточ-
ности. При включении 1,5% раствора меглюмина натрия сукцината в схему терапии пациентов с тяжелым течением БАКБ-Сс^-2-инфекции отмечено сокращение продолжительности метаболических нарушений с положительным влиянием на степень респираторной дисфункции, депрессию экскурсии диафрагмы и сроки лечения после перевода из отделения реанимации и интенсивной терапии [32]. Еще в нескольких работах доказано, что включение препарата Реамберин в комплекс интенсивной терапии пациентов с БАКБ-^-2-инфекцией способствует более быстрой и устойчивой коррекции вирус-индуцированной эндотелио-патии, оправдано снижением количества тромботических осложнений, переводов на инвазивную искусственную вентиляцию легких и летальности [33, 34].
Обосновано применение меглюмина натрия сукцината и на амбулаторном этапе в комплексной реабилитации пациентов, перенесших пневмонию, обусловленную БАКБ-^-2: отмечено улучшение основных биохимических показателей крови (содержание аспартатаминотрансферазы снизилось в 1,2 раза, аланинаминотрансферазы - в 1,7 раза, гамма-
глутамилтранспептидазы - в 1,9 раза, р<0,5) и более выраженное повышение функции внешнего дыхания в среднем по пробе Штанге на 8,4 с, по пробе Генчи - на 9,1 с, что сопровождалось положительной тенденцией показателей качества жизни (опросник SF-36) по показателям физического функционирования (на 5,1 балла) и общего состояния здоровья (на 3,76 балла) [35].
Таким образом, к настоящему времени накоплено большое количество данных об эффективности и безопасности использования препаратов меглюмина акридонацетата (Циклоферон) и меглюмина натрия сукцината (Реамберин) при вирусных инфекциях органов дыхания, что позволило включить данные препараты в раздел «Лечение» в клинические рекомендации «ОРВИ» и «Грипп у взрослых», а также в стандарт медицинской помощи взрослым пациентам при ОРВИ. Кроме того, применение Циклоферона в указанных документах регламентировано и в профилактических целях [4, 5, 36]. Проведенные исследования позволяют рекомендовать включение Реамберина в схемы реабилитации пациентов с пневмонией, обусловленной SARS-CoV-2.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Эсауленко Елена Владимировна (Elena V. Esaulenko) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-3669-1993
Новак Ксения Егоровна (Ksenia E. Novak)* - кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-9633-4328
ЛИТЕРАТУРА
1. Бурцева Е.И., Колобухина Л.В., Воронина О.Л. и др. Особенности циркуляции возбудителей ОРВИ на фоне появления и широкого распространения SARS-CoV-2 в 2018-2021 годы // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2022. Т. 21, № 4. С. 16-26. DOI: https://doi.org/10.31631/2073-3046-2022-21-4-16-26
2. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2023 году : Государственный доклад. Москва : Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2024. 364 с.
3. Ющук Н.Д., Венгеров Ю.Я. Инфекционные болезни: национальное руководство. 3-е изд., перераб. и доп. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2023. 1104 с. (Серия ■ Национальные руководства»). ISBN 978-5-9704-7481-5.
4. Бабак С.Л., Горелов А.В., Зайцев А.А. и др. Грипп у взрослых. Москва : Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2022. 104 с.
5. Чуланов В.П., Горелов А.В., Малявин А.Г. и др. Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) у взрослых. Москва : Некоммерческое партнерство ■Национальное научное общество инфекционистов», 2021. 70 с.
6. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 18 (26.10.2023). Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2023. URL: https:// static0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/064/610/ original/%D0%92%D0%9C%D0%A0_C0VID-19_V18.pdf
7. Пиневич А.В., Сироткин А.К., Гаврилова О.В., Потехин А.А. Вирусология : учебник / под ред. А.В. Пиневича. 2-е изд., доп. Санкт-Петербург : Санкт-Петербургский государственный университет, 2020. 442 с. ISBN 978-5-28806011-3.
8. Ершов Ф.И., Тазулахова Э.Б. От чего зависят эффекты индукторов интерферона // Интерферон-2011 : сборник научных статей. Москва, 2012. Т. 80. С. 80-106.
9. Шульдяков А.А., Ляпина Е.П., Соболева Л.А., Романцов М.Г., Перминова Т.А., Кузнецов В.И. и др. Использование индукторов интерферона в клинике ин-
фекционных болезней // Антибиотики и химиотерапия. 2018. Т. 63, № 3-4. С. 28--36.
10. Новиков Д.К., Новикова В.И. Применение интерферонов и их индукторов при ОРВИ // Медицинские новости. 2017. № 9. С. 18-21.
11. Бажанова Е.Д. Циклоферон: механизм действия, функции и применение в клинике // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2012. Т. 75, № 7. С. 40-44.
12. Сухинин В.П., Зарубаев В.В. Защитное действие Циклоферона при экспериментальной гриппозной инфекции // Вопросы вирусологии. 2000. № 5. С. 26-30.
13. Романцов М.Г., Мельникова И.Ю., Смагина А.Н., Шульдяков А.А. Эффективность циклоферона и оценка его безопасности при респираторных вирусных инфекциях у детей // Фундаментальные исследования. 2012. № 2-1. С. 208-214.
14. Романцов М.Г., Сологуб Т.В., Петров А.Ю., Коваленко А.Л. Циклоферон в лечении и экстренной профилактике респираторных вирусных инфекций и гриппа // Рецепт. 2011. №. 6. С. 59-66.
15. Исаков В.А., Романцов М.Г., Каболова И.В., Ерофеева М.К., Водейко Л.П., Смагина А.Н. Эффективность Циклоферона® в терапии и профилактике гриппа и ОРЗ // РМЖ. 2011. Т. 19, № 23. С. 1420-1425.
16. Романцов М.Г., Сологуб Т.В. Тактика терапии и подходы к экстренной профилактике при гриппе и ОРВИ // Лечащий врач. 2007. № 8. С. 55-58.
17. Романцов М.Г., Горячева Л.Г., Бехтерева М.К. и др. Эффективность циклоферона при вирусных и бактериальных заболеваниях у детей (клинический обзор) // Антибиотики и химиотерапия. 2010. Т. 55, № 11-12. С. 39-51.
18. Мазина Н.К., Шешунов И.В., Мазин П.В., Мазин В.П., Коваленко А.Л., Заплу-танов В.А. и др. Клиническая эффективность иммуномодулятора циклоферона (таблетки) при вирусных инфекциях органов дыхания: результаты систематического обзора и метаанализа // Терапевтический архив. 2017. Т. 89, № 11. С. 84-92.
* Автор для корреспонденции.
19. Маслова В. Особенности локального цитокинового статуса у больных острыми респираторными вирусными инфекциями в результате комплексного лечения с использованием ингаляций циклоферона // American Scientific Journal. 2017. № 14. С. 32-34.
20. Мазин П.В., Хафизьянова Р.Х., Мазина Н.К., Коваленко А.Л., Асхадуллин А.Р. Меглюмин акридонацетат против COVID-19: перспективы использования // Инфекционные болезни. 2020. Т. 18, №. 4. С. 42-52.
21. Мазин П.В., Хафизьянова Р.Х., Мазин В.П., Галкин А.А., Осканов А.К. Циклоферон для профилактики, лечения и контроля COVID-19: мультдисциплинарные и сравнительно-исторические аспекты // Антибиотики и химиотерапия. 2022. Т. 67, № 5-6. С. 61-69.
22. Жоголев С.Д., Куликов П.В., Аминев Р.М., Жоголев К.Д., Кузин А.А., Свистунов С.А. и др. Оценка эффективности специфических и неспецифических средств профилактики внебольничной пневмонии и других острых болезней органов дыхания в воинских коллективах // Вестник Российской военно-медицинской академии. 2019. № 4. С. 121-126.
23. Инструкция по применению лекарственного препарата Реамберин® раствор для инфузий 1,5%. URL: https://www.rlsnet.ru/drugs/reamberin-12002
24. Георгиянц М.А., Одинец И.Ю., Корсунов В.А. Интоксикационные синдромы в интенсивной терапии и новые возможности их коррекции // Врачебная практика. 2007. № 3. С. 86-94.
25. Ратникова Л.И., Картополова Е.В. Влияние патогенетической терапии гриппа на продукцию оксида азота и купирование интоксикационного синдрома // Инфекционные болезни: новости. мнения. обучение. 2016. № 4. С. 100-103.
26. Исаков В.А., Водейко Л.П., Каболова И.В., Туркин В.В. Клиническая эффективность реамберина в терапии гриппа // Терапевтический архив. 2010. № 11. С. 1-4.
27. Шульдяков А.А., Смагина А.Н., Рамазанова К.Х., Ляпина Е.П., Чаббаров Ю.Р., Шешина Н.А. и др. Патогенетические подходы к коррекции сосудистого звена гомеостаза при COVID-19: обзор // Терапевтический архив. 2023. Т. 95, № 11. С. 1004-1008. DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2023.11.20 2487
28. Орлов Ю.П., Говорова Н.В., Корпачева О.В., Афанасьев В.В., Хиленко И.А. О возможности использования препаратов группы сукцинатов в условиях ги-
REFERENCES
1. Burtseva E.I., Kolobukhina L.V., Voronina O.L. Ignat'eva A.V., Mukasheva E.A., Panova A.D., et al. Features of the circulation of ARVI pathogens during of emergence and widespread of SARS-CoV-2 in the 2018-2021. Epidemiologiya i vaktsinoprofilaktika [Epidemiology and Vaccine Prophylaxis]. 2022; 21 (4): 1626. DOI: https://doi.org/10.31631/2073-3046-2022-21-4-16-26 (in Russian)
2. On the state of sanitary and epidemiological well-being of the population in the Russian Federation in 2023: State report. Moscow: Federal'naia sluzhba po nadzoru v sfere zashchity prav potrebiteley i blagopoluchiia cheloveka, 2024: 364 p. (in Russian)
3. Yushchuk N.D., Vengerov Yu.Ya. Infectious diseases: national guidelines. 3rd edition, revised and expanded. Moscow: GEOTAR-Media, 2023: 1104 p. (National Guides Series). ISBN 978-5-9704-7481-5. (in Russian)
4. Babak S.L., Gorelov A.V., Zaitsev A.A., et al. Flu in adults. Moscow: Ministerstvo zdravookhraneniya Rossiyskoy Federatsii, 2022: 104 p. (in Russian)
5. Chulanov V.P., Gorelov A.V., Malyavin A.G., et al. Acute respiratory viral infections (ARVI) in adults. Moscow: Nekommercheskoe partnerstvo «Natsional'noe nauchnoe obshchestvo infektsionistov», 2021: 70 p. (in Russian)
6. Temporary guidelines «Prevention, diagnosis and treatment of new coronavirus infection (COVID-19)». Version 18 (26.10.2023). Ministerstvo zdravookhraneniya Rossiyskoy Federatsii, 2023. URL: https://static0.minzdrav.gov.ru/system/ attachments/attaches/000/064/610/original/%D0%92%D0%9C%D0%A0_ COVID-19_V18.pdf (in Russian)
7. Pinevich A.V., Sirotkin A.K., Gavrilova O.V., Potekhin A.A. Virology: textbook. In: A.V. Pinevich (ed.). 2nd ed., add. Saint Petersburg: Sankt Petersburgskiy gosudarstvenniy universitet, 2020: 442 p. ISBN 978-5-288-06011-3. (in Russian)
8. Ershov F.I., Tazulakhova E.B. What determines the effects of interferon inducers? In: Inretferon-2011. Collection of scientific articles. Moscow, 2012; (80): 80106. (in Russian)
9. Shul''dyakov A.A., Lyapina E.P., Soboleva L.A., Romantsov M.G., Perminova T.A., Kuznetsov V.I., et al. The use of interferon inducers in the clinic of infectious diseases. Antibiotiki i khimioterapiya [Antibiotics and Chemotherapy]. 2018; 63 (3-4): 28-36. (in Russian)
10. Novikov D.K., Novikova V.I. The use of interferons and their inducers in acute respiratory viral infections. Meditsinskie novosti [Medical News]. 2017; (9): 1821. (in Russian)
11. Bazhanova E.D. Cycloferon: mechanism of action, functions and clinical use. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya [Experimental and Clinical Pharmacology]. 2012; 75 (7): 40-4. (in Russian)
12. Sukhinin V.P., Zarubaev V.V. Protective effect of Cycloferon in experimental influenza infection. Voprosy virusologii [Problems of Virology]. 2000; 5: 26-30. (in Russian)
13. Romantsov M.G., Mel'nikova I.Yu., Smagina A.N., Shul'dyakov A.A. Efficacy of cycloferon and assessment of its safety in respiratory viral infections in children. Fundamental'nye issledovaniya [Fundamental Researches]. 2012; (2-1): 20814. (in Russian)
поксии при COVID-19 // Общая реаниматология. 2021. Т. 17, № 3. С. 78-98. DOI: https://doi.org/10.15360/1813-9779-20 21-3-78-98
29. Симутис И.С., Бояринов Г.А., Юрьев М.Ю. и др. Возможности коррекции гипервоспаления при COVID-19 // Антибиотики и химиотерапия. 2021. Т. 66, № 3-4. С. 40-48.
30. Симутис И.С., Бояринов Г.А., Юрьев М.Ю., Петровский Д.С., Коваленко А.Л., Сапожников К.В. Новый взгляд на коррекцию COVID-19-опосредованных нарушений лёгочного газообмена // Казанский медицинский журнал. 2021. Т. 102, № 3. С. 362-372. DOI: https://doi.org/10.17816/KMJ2021-362
31. Симутис И.С., Ратников В.А., Щеглов А.Н., Николаева О.В., Бояринов Г.А., Са-пегин А.А. и др. Системный воспалительный ответ и опосредованная COVID-19 эндотелиальная дисфункция - общие пути решения // Терапевтический архив. 2023. Т. 95, № 6. С. 487-493. DOI: https://doi.org/10.26442/00403 660.2023.6.202232
32. Яковлев А.Ю., Певнев А.А., Дудорова М.В., Ильин Ю.В., Белоус М.С. Метаболическая терапия и ее влияние на респираторную функцию лёгких у пациентов с тяжёлым течением COVID-19 // Казанский медицинский журнал. 2022. Т. 103, № 3. С. 364-372. DOI: https://doi.org/10.17816/KMJ2022-364
33. Николаева О.В., Симутис И.С., Ратников В.А., Бояринов Г.А., Сапегин А.А., Гайковая Л.Б. и др. Потенциал инфузионной терапии в коррекции COVID-19-ассоциированной эндотелиопатии // Современные проблемы науки и образования. 2023. № 2. URL: https://science-education.ru/ru/article/ view?id=32532 (дата обращения: 04.07.2024).
34. Коротаев А.С., Ратников В.А., Симутис И.С., Бояринов Г.А., Сапегин А.А., Гайковая Л.Б. и др. Поражение эндотелия при тяжелой форме новой корона-вирусной инфекции (COVID-19) как мотив выбора инфузионной терапии // Анестезиология и реаниматология. 2022. № 6. С. 83-90. DOI: https://doi. org/10.17116/anaesthesiology202206183
35. Иванова М.И., Щеглова Ю.М., Иванов В.М., Коваленко А.Л., Таликова Е.В. Применение реамберина при комплексной амбулаторной реабилитации больных, перенесших пневмонию, обусловленную SARS-CoV-2 // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2022. Т. 85, № 5. С. 15-19.
36. Стандарт медицинской помощи взрослым пациентам при острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ) (зарегистрирован 22.04.2024 № 77956)
14. Romantsov M.G., Sologub T.V., Petrov A.Yu., Kovalenko A.L. Cycloferon in the treatment and emergency prevention of respiratory viral infections and influenza. Retsept [Recipe]. 2011; (6): 59-66. (in Russian)
15. Isakov V.A., Romantsov M.G., Kabolova I.V., Erofeeva M.K., Vodeyko L.P., Smagina A.N. The effectiveness of Cycloferon® in the treatment and prevention of influenza and acute respiratory infections. RMZh [Russian Medical Journal]. 2011; 19 (23): 1420-5. (in Russian)
16. Romantsov M.G., Sologub T.V. Treatment tactics and approaches to emergency prevention for influenza and ARVI. Lechashchiy vrach [Attending Physician]. 2007; (8): 55-8. (in Russian)
17. Romantsov M.G., Goryacheva L.G., Bekhtereva M.K., et al. The effectiveness of cycloferon in viral and bacterial diseases in children (clinical review). Antibiotiki i khimioterapiya [Antibiotics and Chemotherapy]. 2010; 55 (11-12): 39-51. (in Russian)
18. Mazina N.K., Sheshunov I.V., Mazin P.V., Mazin V.P., Kovalenko A.L., Zaplutanov V.A., et al. Clinical effectiveness of the immunomodulator cycloferon (tablets) for viral respiratory infections: results of a systematic review and meta-analysis. Terapevticheskiy arkhiv [Therapeutic Archive]. 2017; 89 (11): 84-92. (in Russian)
19. Maslova V. Features of local cytokine status in patients with acute respiratory viral infections as a result of complex treatment using cycloferon inhalations. American Scientific Journal. 2017; (14): 32-4. (in Russian)
20. Mazin P.V., Khafiz'yanova R.Kh., Mazina N.K., Kovalenko A.L., Askhadullin A.R. Meglumine acridone acetate against COVID-19: prospects for use. Infektsionnye bolezni [Infectious Diseases]. 2020; 18 (4): 42-52. (in Russian)
21. Mazin P.V., Khafiz'yanova R.Kh., Mazin V.P., Galkin A.A., Oskanov A.K. Cycloferon for the prevention, treatment and control of COVID-19: multidisciplinary and comparative historical aspects. Antibiotiki i khimioterapiya [Antibiotics and Chemotherapy]. 2022; 67 (5-6): 61-9. (in Russian)
22. Zhogolev S.D., Kulikov P.V., Aminev R.M., Zhogolev K.D., Kuzin A.A., Svistunov S.A., et al. Evaluation of the effectiveness of specific and nonspecific means of preventing community-acquired pneumonia and other acute respiratory diseases in military groups. Vestnik Rossiyskoy voenno-meditsinskoy akademii [Bulletin of the Russian Military Medical Academy]. 2019; (4): 121-6. (in Russian)
23. Instructions for use of the drug REAMBERIN® solution for infusion 1.5%. URL: https://www.rlsnet.ru/drugs/reamberin-12002 (in Russian)
24. Georgiyants M.A., Odinets I.Yu., Korsunov V.A. Intoxication syndromes in intensive care and new possibilities for their correction. Vrachebnaya praktika [Medical Practice]. 2007; (3): 86-94. (in Russian)
25. Ratnikova L.I., Kartopolova E.V. The influence of pathogenetic therapy of influenza on the production of nitric oxide and relief of intoxication syndrome. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2016; (4): 100-3. (in Russian)
26. Isakov V.A., Vodeiko L.P., Kabolova I.V., Turkin V.V. Clinical effectiveness of reamberin in the treatment of influenza. Terapevticheskiy arkhiv [Therapeutic Archive]. 2010; (11): 1-4. (in Russian).
27. Shul'dyakov A.A., Smagina A.N., Ramazanova K.Kh., Lyapina E.P., Chabba-rov Yu.R., Sheshina N.A., et al. Pathogenetic approaches to correction of the vascular homeostasis in COVID-19: review. Terapevticheskiy arkhiv [Therapeutic Archive]. 2023; 95 (11): 1004-8. DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2 023.11.202487 (in Russian)
28. Orlov Yu.P., Govorova N.V., Korpacheva O.V., Afanas'ev V.V., Khilenko I.A. On the possibility of using drugs from the succinate group in conditions of hypoxia during COVID-19. Obshchaya reanimatologiya [General Resuscitation]. 2021; 17 (3): 78-98. DOI: https://doi.org/10.1536 0/1813-9779-2 021-3-78-98 (in Russian)
29. Simutis I.S., Boyarinov G.A., Yur'ev M.Yu., et al. Possibilities for correcting hyperinflammation in COVID-19. Antibiotiki i khimioterapiya [Antibiotics and Chemotherapy]. 2021; 66 (3-4): 40-8. (in Russian)
30. Simutis I.S., Boyarinov G.A., Yur'ev M.Yu., Petrovskii D.S., Kovalenko A.L., Sapozhnikov K.V. A new look at the correction of COVID-19-mediated disorders of pulmonary gas exchange. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal [Kazan Medical Journal]. 2021; 102 (3): 362-72. DOI: https://doi.org/10.17816/KMJ2021-362 (in Russian)
31. Simutis I.S., Ratnikov V.A., Shcheglov A.N., Nikolaeva O.V., Boyarinov G.A., Sape-gin A.A., et al. Systemic inflammatory response and COVID-19-mediated endothelial dysfunction - common solutions. Terapevticheskiy arkhiv [Therapeutic Archive]. 2023; 95 (6): 487-93. DOI: https://doi.org/10.26442/ 00403660.2023.6.202232
32. Yakovlev A.Yu., Pevnev A.A., Dudorova M.V., Il'in Yu.V., Belous M.S. Metabolic therapy and its effect on respiratory function in patients with severe COVID-19. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal [Kazan Medical Journal]. 2022; 103 (3): 36472. DOI: https://doi.org/10.17816/KMJ2022-364 (in Russian)
33. Nikolaeva O.V., Simutis I.S., Ratnikov V.A., Boyarinov G.A., Sapegin A.A., Gaykovaya L.B., et al The potential of infusion therapy in the correction of COVID-19-associated endotheliopathy. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya [Modern Problems of Science and Education]. 2023; (2). URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=32532 (date of access July 04, 2024). (in Russian)
34. Korotaev A.S., Ratnikov V.A., Simutis I.S., Boyarinov G.A., Sapegin A.A., Gaykovaya L.B., et al. Endothelial damage in severe form of new coronavirus infection (COVID-19) as a motive for choosing infusion therapy. Anesteziologiya i reanimatologiya [Anesthesiology and Reanimatology]. 2022; 6: 83-90. DOI: https://doi. org/10.17116/anaesthesiology202206183 (in Russian)
35. Ivanova M.I., Shcheglova Yu.M., Ivanov V.M., Kovalenko A.L., Talikova E.V. The use of Reamberin in complex outpatient rehabilitation of patients who have suffered pneumonia caused by SARS-Sov-2. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya [Experimental and Clinical Pharmacology]. 2022; 85: (5): 15-9. (in Russian)
36. Standard of medical care for adult patients with acute respiratory viral infections (ARVI) (registered 22.04.2024 No. 77956) (in Russian)
