CC BY
222
Полные и частичные в,-агонисты
Полные и частичные в2-агонисты: особенности применения формотерола в терапии бронхообструктивных заболеваний
^ Н.П. Княжеская, М.О. Потапова
Кафедра пульмонологии ФУВ РГМУ Городская клиническая больница № 57, г. Москва
Фармакологические эффекты в2-агони-стов опосредованы через стимуляцию в2-адренорецепторов (в2-АР). Рецепторы этого подтипа широко распространены в гладкой мускулатуре бронхов, на поверхности тучных клеток, эозинофилов, Т-лим-фоцитов, в скелетной мускулатуре, матке и печени.
Адренорецепторы (АР) представляют собой трансмембранные рецепторы, в основе структуры которых лежит полипептидная цепочка из нескольких сотен аминокислот. в2-АР образует в клеточной мембране гидрофобный участок, состоящий из 7 трансмембранных доменов; К-терминальный участок находится вне клетки, С-терминальный — в цитоплазме. Структура, отвечающая за взаимодействие с в2-агонистом, располагается на наружной поверхности клетки. Внутри клетки в2-АР связаны с регуляторными О-протеинами различных типов. О-протеины взаимодействуют с аденилатциклазой, которая отвечает за синтез циклического аденозинмонофосфа-та (цАМФ). Это вещество активирует ряд ферментов, обозначаемых как цАМФ-за-висимые протеинкиназы. Каскад передачи сигнала в конечном итоге приводит к фос-форилированию факторов транскрипции и изменению экспрессии определенных генов. Кроме того, одна из цАМФ-зависи-мых протеинкиназ — киназа легких цепей
миозина обеспечивает снижение активности комплекса актин—миозин, что в конечном счете и приводит к расслаблению бронхиальной мускулатуры.
Активация Р2-АР, локализующихся в легких, приводит к следующим эффектам:
• вызывает расслабление миоцитов бронхов;
• блокирует синтез лейкотриенов, интерлейкинов и фактора а некроза опухолей (ФНО-а) тучными клетками и эозино-филами;
• препятствует дегрануляции тучных клеток и эозинофилов, тормозя выделение гистамина;
• снижает проницаемость кровеносных сосудов;
• тормозит секрецию слизи и улучшает мукоцилиарный клиренс;
• подавляет кашлевой рефлекс.
Таким образом, в2-агонисты обладают определенной противовоспалительной активностью. Значительно уступая в этом плане ингаляционным глюкокортикостероидам (ИГКС) и антилейкотриеновым препаратам, в2-агонисты, тем не менее, дополняют и усиливают противовоспалительное действие ИГКС при их совместном назначении.
Интенсивная стимуляция в2-агониста-ми в2-АР приводит к торможению передачи сигнала (десенситизация рецептора),
-------------------Лечебное дело 1.2007
Клиническая фармакология
интернированию рецепторов (уменьшение числа рецепторов на поверхности клеточной мембраны), а в дальнейшем и к прекращению синтеза новых рецепторов (“ёошп”-регуляция). В основе десенсити-зации Р2-АР лежит фосфорилирование цитоплазматических участков рецептора цАМФ-зависимыми протеинкиназами. Десенситизация Р2-АР вызывает снижение ответа на применение Р2-агонистов (на 38—40% после 2 нед приема формотерола и на 54% после аналогичного курса сальмете-рола), но после прекращения стимуляции Р2-АР происходит сравнительно быстрое (в течение нескольких часов) восстановление их активности. В случае “ёошп”-регуляции восстановление нормальной плотности рецепторов на поверхности клеток может потребовать нескольких суток. Назначение глюкокортикостероидов (ГКС) позволяет быстрее (в течение 1 ч) восстановить активность р2-ар.
Эволюция Р2-агонистов
Р2-агонисты нашли широкое применение в качестве препаратов для купирования симптомов и для базисной терапии бронхиальной астмы (БА) и хронической обструк-тивной болезни легких (ХОБЛ).
История этих препаратов начинается в 1900 г. с создания адреналина (эпинефри-на). Адреналин (агонист а- и Р-АР) обладает широким спектром как положительных, так и отрицательных фармакологических свойств. Он вызывает не только уменьшение бронхиальной обструкции, но и тахикардию, тремор, подъем артериального давления и т.д. Эффекты адреналина достаточно кратковременны и проходят через 1—1,5 ч после введения препарата.
Изучение свойств адреналина привело к выделению рецепторов, на которые он действует. В 1948 г. Я. АЫдшБ! установил, что АР подразделяются на два типа: а-АР (чувствительность к агонистам убывает в
Лечебное дело 1.2007-------------------
следующем порядке: адреналин > норадре-налин > изопротеренол) и Р-АР (изопроте-ренол > адреналин > норадреналин). Стимуляция а-АР вызывает спазм гладкой мускулатуры, тогда как стимуляция Р-АР приводит к ее релаксации.
Первым из более селективных препаратов, воздействующих на Р-АР, стал изопротеренол (1940 г.). Он разрушался в печени так же быстро, как и адреналин, и поэтому характеризовался небольшой продолжительностью действия (1—1,5 ч), а его метаболиты (метоксипреналин) обладали Р-ад-реноблокирующими свойствами. В то же время изопротеренол не вызывал таких нежелательных явлений, присущих адреналину, как головная боль, задержка мочи, артериальная гипертензия и др.
Изучение фармакологических свойств изопротеренола привело к обнаружению гетерогенности Р-АР. A. Lands в 1967 г. установил, что существуют два подтипа Р-АР: Рх (с одинаковой аффинностью к адреналину и норадреналину) и Р2 — с большей аффинностью к адреналину.
В 1970-х годах в клиническую практику вошли селективные агонисты Р2-АР, которые оказывали действие преимущественно на Р2-АР гладкой мускулатуры бронхов и не обладали клинически значимой активностью в отношении а- и РХ-АР Эти препараты не утратили своего значения и по сей день, причем сальбутамол и тербуталин по праву приобрели статус “золотого стандарта” селективности в отношении Р2-АР Следует отметить, что селективность эта относительная и зависит от дозы. Воздействие селективного Р2-агониста на а- и РХ-АР, несущественное в обычных терапевтических дозах, становится клинически значимым при использовании сверхвысоких доз.
Исследования 1980-х годов показали, что регулярное применение Р2-агонистов
Полные и частичные в,-агонисты
короткого действия (КД) перед использованием ИГКС обеспечивает значительно большую клиническую эффективность, чем применение в2-агонистов КД только по потребности. Это привело к необходимости создания селективных ингаляционных в2-агонистов длительного действия (ДД). Этот класс препаратов представлен сальметеролом и формотеролом, которые в комбинации с ИГКС являются основой базисной терапии БА, а в сочетании с ИГКС и бронхолитиками других классов — основой базисной терапии ХОБЛ.
Эффекты Р2-агонистов
Спектр действия Р2-агонистов:
• бронходилатирующий эффект;
• антиаллергический эффект;
• улучшение мукоцилиарного клиренса;
• уменьшение синтеза лейкотриенов;
• снижение проницаемости капилляров.
Особенно следует подчеркнуть потенцирование в2-агонистами ДД эффектов ИГКС. Данные классы препаратов являются синергистами, поскольку они усиливают действие друг друга на молекулярном и рецепторном уровне. в2-агонисты ДД стимулируют транслокацию комплекса ГКС с рецептором в ядро, при этом для активации рецептора требуются более низкие дозы ИГКС. Таким образом, противовоспалительный эффект достигается меньшими дозами ИГКС. В свою очередь, ИГКС обеспечивают высокую плотность в2-АР на мембранах клеток-мишеней, препятствуя развитию феномена “ёошп”-регуляции.
Сходства и различия Р2-агонистов ДД
В конце 1980-х годов в клиническую практику вошел сальметерол, который проявлял свойства высокоселективного в2-агониста ДД (продолжительность действия >12 ч) с относительно медленным нача-
лом действия. Формотерол был известен с 1950-х годов, однако при пероральном использовании он не проявлял пролонгированных свойств. Создание же в конце 1980-х годов ингаляционного препарата привело к проявлению уникальных свойств формотерола, который по скорости развития бронхолитического эффекта сходен с в2-агонистами КД, а по продолжительности действия равен сальметеролу (12 ч). Изучение фармакологических свойств формоте-рола проводилось достаточно длительное время, и в клиническую практику ингаляционный формотерол вошел лишь в конце 1990-х годов.
Следует отметить, что и сальметерол, и формотерол проявляют свойства в2-агони-стов ДД только в виде ингаляционных препаратов, чем объясняется небольшая частота нежелательных эффектов (проглоченная фракция быстро инактивируется).
Согласно микрокинетической диффузионной теории G. Andersen различия фармакологических свойств формотерола и саль-метерола во многом объясняются их различной липофильностью. Липофильность сальметерола составляет 12450 ± 200 ед., формотерола — 420 ± 40 ед., а в2-агонист КД сальбутамол обладает низкой липо-фильностью (11 ± 5 ед.). Сальметерол быстро проникает в липофильный слой мембраны и затем медленно диффундирует через мембрану к рецептору, приводя к его длительной активации (при более позднем начале действия). Сальбутамол — гидрофильное соединение. Попадая в водную среду интерстициального пространства, он быстро взаимодействует с рецептором и активирует его. Сальбутамол не образует депо, и в силу этого продолжительность его действия относительно невелика. После прекращения связи с рецептором препарат удаляется путем диффузии. Формотерол благодаря своей уникальной промежуточной липофильности (большей, чем у саль-бутамола, но меньшей, чем у сальметерола)
--------------------Лечебное дело 1.2007
Клиническая фармакология
образует депо в плазматической мембране, откуда диффундирует во внеклеточную среду и затем связывается с Р2-АР, что обусловливает и быстрое наступление эффекта, и увеличение его продолжительности. Способностью сальметерола и формотерола длительное время находиться в бислое клеточных мембран гладкомышечных клеток в непосредственной близости от Р2-АР и объясняется их пролонгированный эффект.
Полные и частичные агонисты Р2-АР
Наиболее полным агонистом Р2-АР является изопреналин, который способен активировать рецептор так же, как естественные катехоламины, вырабатываемые мозговым слоем надпочечников. В зависимости от активности по сравнению с изо-преналином Р2-агонисты подразделяют на полные и частичные (уступающие по активности изопреналину) агонисты Р2-АР.
Сальметерол называют “сальбутамолом на ножке”: его молекула состоит из активной части (которая непосредственно взаимодействует с рецептором, активируя его, и фактически является сальбутамолом) и длинной липофильной части, которая обеспечивает пролонгированный эффект препарата, связываясь с неактивной частью рецептора на 12 ч и более. Сальметерол многократно активирует рецептор своей короткой частью, используя так называемый “шарнирный механизм”. Для взаимодействия с рецептором необходимо определенное (1 из 30 возможных) пространственное положение молекулы сальметерола по отношению к активной части рецептора, находящейся над мембраной. Это обусловливает частичный агонизм сальметеро-ла к Р2-АР.
Формотерол в отличие от сальметерола является полным агонистом Р2-АР: после его назначения концентрация цАМФ в клетках увеличивается более чем в 4 раза,
Лечебное дело 1.2007------------------
тогда как частичные агонисты увеличивают концентрацию цАМФ только в 2—2,5 раза. Считается, что данное обстоятельство не имеет существенного клинического значения, однако в ходе исследований было показано, что полный агонист в2-АР формо-терол может быть эффективен у больных, не отвечающих на лечение сальметеролом. Кроме того, в опытах на изолированных бронхах было обнаружено, что сальметерол (в отличие от формотерола) может ослаблять эффект других в2-агонистов. В исследованиях in vitro формотерол расслаблял гладкую мускулатуру на 85%, а сальметерол — лишь на 65%. Ряд авторов считает, что неполное расслабление гладкой мускулатуры бронхов может приводить к усугублению воспалительного процесса.
Более высокая бронхолитическая активность формотерола не сопровождается увеличением частоты нежелательных эффектов. Это свойство важно подчеркнуть, так как особенностью формотерола является доказанный дозозависимый характер бронхолитического эффекта: при увеличении дозы происходит дополнительная бронходилатация. Сочетание быстро развивающегося эффекта и возможности многократного дозирования позволило после проведения соответствующих клинических исследований рекомендовать дополнительный прием формотерола по потребности для купирования симптомов. Сальме-терол же можно использовать только как препарат базисной терапии в дозе не выше 100 мкг, поскольку дальнейшее увеличение дозы не дает выраженного прироста брон-ходилатации, но увеличивает риск развития нежелательных эффектов.
Несмотря на сходную бронхолитичес-кую активность сальметерола и формоте-рола, бронхопротективная активность у формотерола выше, что дает возможность рекомендовать его для профилактики бронхоконстрикции, обусловленной физи-
Полные и частичные P,-агонисты
ческой нагрузкой, контактом с холодным воздухом и т.д.
Сходства и различия 02-агонистов ДД суммированы в таблице.
Р2-агонисты в терапии БА
На сегодняшний день эффективность лечения БА определяется степенью контроля заболевания. Выделяют полный контроль БА, частичный (неполный) контроль и неконтролируемое течение заболевания. К сожалению, полного контроля БА не удается достичь у большинства пациентов. Известно, что неполный контроль БА может приводить к учащению приступов удушья и увеличению числа обострений.
Современные руководства подчеркивают важность лечения лежащего в основе БА воспаления дыхательных путей и рекомендуют при легкой персистирующей БА назначать регулярную терапию ИГКС и Р2-агонисты КД для купирования симптомов. При сохранении симптомов рекомендуется увеличение дозы ИГКС или добавление к ИГКС Р2-агонистов ДД. Данные нескольких клинических исследований показали, что комбинация ИГКС с Р2-аго-нистом ДД обеспечивает лучший контроль заболевания по сравнению с увеличением дозы ИГКС. Для такой комбинации характерна не только большая эффективность в отношении контроля БА, но и меньшее негативное действие на гипоталамо-гипо-физарно-надпочечниковую систему по сравнению с монотерапией ИГКС в удвоенной дозе.
До недавнего времени не было проведено исследований, оценивавших возможность замены одного Р2-агониста ДД другим при субоптимальном контроле БА. В 2003 г. были опубликованы результаты исследования EFORA (ВгашЪШа С. й а1.), в котором было показано, что в ряде случаев при недостаточном контроле БА отмечается значимый положительный эффект при замене Сере-
Сходства и различия P2-aгонистов ДД
Свойства Сальметерол Формотерол
Селективность Высокая Высокая
Начало действия, мин 15—30 1—3
Продолжительность >12 12
действия, ч
Дозозависимый эффект В дозе Во всем
до 100 мкг диапазоне исследованных доз
Степень расслабления 65 85
гладкой мускулатуры
in vitro, %
Связь с рецептором Частичная Полная
Парадоксальные реакции Иногда Редко
Эквипотентные дозы, мкг 50 12
вента (сальметерола) Форадилом (формоте-ролом). Исследование было проведено французскими врачами первичного звена, и уже в 2003 г. был введен один из основных показателей контролируемого течения БА — дополнительное использование Р2-агонис-тов (по потребности). Если пациент использует по потребности больше 2 ингаляций Р2-агонистов в неделю, то контроль БА не считается полным. В данном исследовании изучали эффекты прямой замены сальметерола формотеролом у пациентов, не достигших оптимального контроля БА при использовании сальметерола. На фоне терапии Форадилом (формотеролом) наблюдалось статистически и клинически значимое улучшение по сравнению с саль-метеролом (Серевентом) в отношении функции внешнего дыхания, выраженности симптомов в баллах и потребности в использовании сальбутамола для облегчения симптомов.
Эти данные подтверждают точку зрения об отсутствии единых эффектов класса Р2-агонистов ДД и наличии значительных клинических различий между сальметеро-лом и формотеролом. Обнаруженная в исследовании большая эффективность Фора-
-Лечебное дело 1.2007
Клиническая фармакология
дила может объясняться несколькими причинами, в том числе тем, что формотерол проявляет свойства полного агониста Р2-АР, тогда как сальметерол является частичным агонистом Р2-АР. Кроме того, фор-мотерол обладает более высокой аффинностью к Р2-АР и большей внутренней активностью, чем сальметерол.
Генетические факторы также могут объяснить некоторые различия ответа на саль-метерол и формотерол. Есть сообщения о клинических случаях, когда у пациентов не отмечалось положительного ответа на терапию сальметеролом, но имелся ответ на формотерол. Одним из возможных объяснений этому служит наследственный дефицит экзосайтов — неактивных участков Р2-АР, с которыми связывается сальмете-рол и которые обеспечивают большую продолжительность его действия. Полиморфизм Р2-АР (замена треонина изолейцином в положении 164 в IV трансмембранном домене) изменяет связывание сальметерола с экзосайтом, снижая примерно на 50% продолжительность действия сальметерола (но не формотерола).
Профиль безопасности Р2-агонистов
Несмотря на то, что Р2-агонисты являются высокоселективными препаратами, и их активность в основном связана со стимуляцией Р2-АР бронхов, превышение дозы может вызывать нежелательные эффекты со стороны других органов и систем. Поскольку Р2-АР можно обнаружить в тканях сердца (например, в левом желудочке, в правом предсердии, где они составляют 26% всех АР), их повышенная стимуляция может вызывать тахикардию, ишемию миокарда и даже нарушения ритма сердца вплоть до трепетания предсердий. Стимуляция Р2-АР в сосудах также вызывает снижение диастолического артериального давления и тахикардию. Метаболические из-
Лечебное дело 1.2007------------------
менения (гипокалиемия) могут привести к удлинению интервала QT, что в свою очередь предрасполагает к развитию аритмий. Стимуляция Р2-АР скелетной мускулатуры вызывает тремор. У больных сахарным диабетом рекомендуется дополнительный контроль гликемии.
Перечисленные нежелательные эффекты характерны для всех Р2-агонистов (как ДД, так и КД), но они встречаются достаточно редко. Поскольку больные БА и ХОБЛ часто имеют изменения не только со стороны органов дыхания, но и других систем, особенно сердечно-сосудистой, то контроль безопасности Р2-агонистов должен включать анализ данных ЭКГ (в первую очередь, интервала QT), а также уровней калия и глюкозы в сыворотке крови. Это особенно важно учитывать у больных ХОБЛ, которые нередко превышают рекомендованные дозы и используют Р2-агони-сты бесконтрольно.
Необходимо учитывать возможные лекарственные взаимодействия формотерола:
• нежелательные эффекты формотерола могут усиливаться при совместном применении с другими симпатомиметиками;
• Р -блокаторы ослабляют действие формотерола;
• метилксантины, ГКС, диуретики могут усиливать потенциальное гипокалиеми-ческое действие препарата;
• ингибиторы моноаминооксидазы и три-циклические антидепрессанты способны усиливать нежелательные сердечно-сосудистые эффекты формотерола;
• сочетание с применением хинидина, сердечных гликозидов, дизопирамида, прокаинамида, фенотиазинов, антигис-таминных препаратов и трициклических антидепрессантов может сопровождаться удлинением интервала QT и повышением риска желудочковых аритмий.
Полные и частичные в,-агонисты
Рекомендуемая литература
Цой А.Н., Архипов В.В. Вопросы клинической фармакологии Р2-адреностимуляторов // Рус. мед. журн. 2001. Т 9. № 21 (140). С. 930-933.
Anderson G.P. Formoterol: pharmacology, molecular basis of agonism, and mechanism of long duration of highly potent and selective agonist bronchodilatator // Life Sci. 1993. V. 52. P. 2145-2160.
Barnes PJ. Effects of P2-agonists and steroids on P2-adrenoreceptor // Eur. Respir. Rev. 1998. V. 8. P. 210-215.
Brambilla C., Le Gros V., Bourdeix I. et al. Formoterol 12 bid administered via single-dose dry powder inhaler in adults with asthma subop-timally controlled with salmeterol or on-demand salbutamol: a multicenter, randomized, open-label, parallel-group study // Clin. Ther. 2003. V. 25. P. 2022-2036.
Green S.A., Spasoff A.P., Coleman R.A. et al. Sustained activation of a G protein-coupled receptor via “anchored” agonist binding. Molecular localization of the salmeterol exosite within the beta 2-adrenergic receptor // J. Biol. Chem. 1996. V. 271. P. 24029-24035.
Jenkins C. Formoterol as relief medication in asthma: the jury is still out // Eur. Respir. J. 2003. V. 22. P. 723-724.
Kallstrom B.L., Sjoberg J., Waldeck B. The interaction between salmeterol and beta 2-adrenoceptor agonists with higher efficacy on guinea-pig trachea and human bronchus in vitro // Br. J. Pharmacol. 1994. V. 113. P. 687-692.
Kottakis J., Wood R., Le Gros V. et al. Clinical efficacy with formoterol in the absence of a response to salmeterol: A review // Int. J. Clin. Pract. 2001. V. 55. P. 476-479.
Liggett S.B. Polymorphisms of the P2-adrenergic receptor in asthma // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. V. 156. P. 156-162.
Lipworth B.J., Hall I.P., Tan S. et al. Effects of genetic polymorphism on ex vivo and in vivo function of P2-adrenoceptors in asthmatic patients // Chest. 1999. V. 115. P. 324-328.
Mak J.C.W., Nishikawa M., Shirasaki H. et al. Protective effects of a glucocorticoid on down-regulation of pulmonary P2-adrenergic receptors in vivo J. Clin. Invest. 1995. V. 96. P. 99—106.
Mitchell C., Jenkins C., Scicchitano R. et al. Formoterol (Foradil) and medium-high doses of inhaled corticosteroids are more effective than high doses of corticosteroids in moderate-to-severe asthma // Pulm. Pharmacol. Ther. 2003. V. 16. P. 299-306.
Molimard M., Bourcereau J., Le Gros V. et al. Comparison between formoterol 12 microg b.i.d. and on-demand salbutamol in moderate persistent asthma // Respir. Med. 2001. V. 95. P. 64-70.
Naline E., Zhang Y., Qian Y. et al. Relaxant effects and durations of action of formoterol and salme-terol on the isolated human bronchus // Eur. Respir. J. 1994. V. 7. P. 914-920.
Nials A.T., Ball D.I., Butchers P.R. et al. Formoterol on airway smooth muscle and human lung mast cells: a comparison with salbutamol and salmeterol // Eur. J. Pharmacol. 1994. V. 251. P. 127-135.
Palmqvist M., Ibsen T, Mellen A. et al. Comparison of the relative efficacy of formoterol and salme-terol in asthmatic patients // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. V. 160. P. 244-249.
Pauwels R.A., Lofdahl C.G., Postma D.S. et al. for the Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International Study Group. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma // N. Engl. J. Med. 1997. V. 337. P. 1405-1411.
Politiek M.J., Boorsma M., Aalbers R. Comparison of formoterol, salbutamol and salmeterol in methacholine-induced severe bronchoconstric-tion // Eur. Respir. J. 1999. V. 13. P. 988-992.
Sears M.R., Taylor D.R., Print C.G. et al. Regular inhaled beta-agonist treatment in bronchial asthma // Lancet. 1990. V. 336. P. 1391-1396.
van Noord J.A., Smeets J.J., Raaijmakers J.A. et al. Salmeterol versus formoterol in patients with moderately severe asthma: Onset and duration of action // Eur. Respir. J. 1996. V. 9. P. 1684-1688.
5
