CC BY
73
В практику педиатра
Ю.Г. Левина, Л.С. Намазова
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
Современный взгляд на роль р2-агонистов длительного действия в терапии бронхиальной астмы у детей
В СТАТЬЕ РАССМАТРИВАЕТСЯ РОЛЬ р2-АГОНИСТОВ ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ В ТЕРАПИИ ДЕТЕЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ С УЧЕТОМ РЕКОМЕНДАЦИЙ СОВРЕМЕННЫХ РУКОВОДСТВ. ИНГАЛЯЦИОННЫЕ р2-АГОНИСТЫ ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ, К КОТОРЫМ ОТНОСЯТСЯ ФОРМОТЕРОЛ И САЛЬМЕТЕРОЛ, ПРИМЕНЯЮТСЯ В КОМБИНАЦИИ С ИНГАЛЯЦИОННЫМИ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДАМИ У ПАЦИЕНТОВ С ПЛОХО КОНТРОЛИРУЕМЫМ ТЕЧЕНИЕМ ЗАБОЛЕВАНИЯ НА ФОНЕ МОНОТЕРАПИИ ИГКС.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: р2-АГОНИСТЫ ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ, ФОРМОТЕРОЛ, САЛЬМЕТЕРОЛ, БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА, ДЕТИ.
Контактная информация:
Левина Юлия Григорьевна, кандидат медицинских наук, заведующая лабораторией разработки стандартов диагностики, лечения, диспансерного наблюдения в амбулаторно-поликлинических условиях; врач аллерголог-иммунолог отделения восстановительного лечения детей с аллергическими болезнями НИИ ПП и ВЛ ГУ Научного центра здоровья детей РАМН Адрес: 119991, Москва,
Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел. (495) 967-14-12 Статья поступила 09.01.2008 г., принята к печати 16.04.2008 г.
Бронхиальная астма является одним из самых распространенных хронических заболеваний детского возраста, и частота ее продолжает расти. Эпидемиологические исследования последних лет свидетельствуют о том, что от 4 до 8% населения страдают бронхиальной астмой. В детской популяции этот показатель повышается до 5-10%.
Целью лечения бронхиальной астмы является достижение и поддержание клинического контроля над болезнью. Современная адекватная терапия подразумевает воздействие на оба компонента патогенеза бронхиальной астмы — воспаление и спазм бронхов. Выбор противовоспалительных и бронхорасширяющих препаратов, а также их дозы определяется тяжестью и периодом заболевания.
Многочисленные современные руководства по лечению и диагностике бронхиальной астмы свидетельствуют о том, что в настоящее время препаратами первой линии, наиболее эффективными в базисной терапии для поддержания длительного контроля над бронхиальной астмой, являются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС). Длительно действующие р2-агонисты (ДДБА) также являются очень важным классом препаратов, которые применяются для лечения бронхиальной астмы у пациентов с плохо контролируемым течением заболевания на фоне монотерапии ИГКС. Руководства Национального института легких, сердца и крови (NHLBI) и Глобальная стратегия профилактики и лечения астмы (GINA) рекомендуют применять ДДБА в комбинации с ИГКС в качестве базисной противоастматической терапии. Кроме того, в рекомендациях GINA предлагается использовать формотерол (Форадил, Новартис Фарма, Швейцария) в комбинации с ИГКС как для базисной, так и для симптоматической терапии (вместо дополнительных ингаляций р2-аго-
-е
85
Yu.G. Levina, L.S. Namazova
Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Modern view on the long-acting 32-agonists in therapy for the bronchial asthma among children
THE ARTICLE DEALS WITH THE LONG-ACTING ^-AGONISTS IN THERAPY OF CHILDREN, SUFFERING FROM THE BRONCHIAL ASTHMA, WITH REGARDS TO THE RECOMMENDATIONS OF THE MODERN MANUALS. INHALANT LONG-ACTING (^-AGONISTS, WHICH FORMOTEROL AND SALMETEROL BELONG TO, ARE APPLIED IN COMBINATION WITH THE INHALATORY GLUCOCORTICOSTEROIDS AMONG THE PATIENTS WITH POOR CONTROL ASTHMA AT INHALATORY GLUCOCORTICOSTEROIDS BASED MONOTHERAPY.
KEY WORDS: LONG-ACTING 32-AGONISTS, FORMOTEROL, SALMETEROL, BRONCHIAL ASTHMA, CHILDREN.
n
a
St
x
и
a
с
m
нистов короткого действия) [1]. Комбинированная терапия с добавлением ДДБА сальметерола и формотерола позволяет использовать минимальные дозы ИГКС для контроля симптомов болезни [2, 3]. В современных руководствах подчеркивается, что р2-агонисты длительного действия не должны заменять базисную противовоспалительную терапию, а могут использоваться в качестве дополнительной терапии к низким и средним дозам ИГКС для пациентов со среднетяжелой и тяжелой персистирую-щей бронхиальной астмой [1, 4, 5]. ДДБА не рекомендуются в виде монотерапии для лечения астмы, так как отсутствуют данные о том, что эти препараты угнетают воспаление при бронхиальной астме. О том же свидетельствуют исследования, подтверждающие, что монотерапия р2-агонистами длительного действия у детей приводит к большему количеству обострений бронхиальной астмы, чем терапия низкими дозами (200 мкг в сут) беклометазо-на [6]. Рандомизированное исследование, проведенное у детей, свидетельствует о том, что эти препараты могут улучшать контроль над симптомами заболевания у пациентов, получающих средние дозы ИГКС [7]. В США монотерапия ДДБА рекомендуется пациентам с астмой и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) для предотвращения бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой [8-11].
Множество исследований, проведенных у взрослых и подростков с неконтролируемым течением астмы, показывают преимущества добавления р2-агонистов длительного действия к основной терапии в сравнении с добавлением антилейкотриеновых препаратов или повышением дозы ИГКС, включающих значительное улучшение функции легких, уменьшение количества обострений, облегчение симптомов заболевания, снижение потребности в ингаляциях р2-агонистов короткого действия, повышение качества жизни [1, 12-16]. Австралийский национальный совет по астме рекомендует добавлять эти препараты к терапии в том случае, если симптомы заболевания сохраняются на фоне терапии ИГКС в дозе до 800 мкг в сут по беклометазону пропионату и будесониду или 250 мкг в сут по флутиказону [17]. Британское торакальное общество предлагает добавлять р2-агонисты длительного действия, если ребенок достигает дозы беклометазона или будесонида 400 мкг в сут [18].
В пересмотренных рекомендациях NHLBI и GINA существует несколько очень важных различий относительно роли ДДБА в терапии бронхиальной астмы. Так, в руководстве NHLBI утверждается, что если у пациентов 12 лет и старше со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой не удается достичь контроля над заболеванием на фоне терапии низкими дозами ИГКС, необходимо повысить дозу ИГКС или добавить к терапии ДДБА. Если на этом фоне также не удается достичь контроля над заболеванием, предпочтительно использовать ИГКС в средней дозе в комбинации с ДДБА. Теофиллины и анти-лейкотриеновые препараты рассматриваются как альтернативная, но не предпочтительная терапия в дополнение к ИГКС. В случае недостаточного контроля над астмой терапия этими альтернативными препаратами должна быть прекращена и начата предпочтительная терапия. В руководстве GINA у подростков и взрослых при отсутствии контроля над заболеванием на фоне монотерапии низкими дозами ИГКС рекомендуется отдавать предпочтение комбинированной терапии ИГКС/ДДБА, а не повышению дозы ИГКС. Как альтернатива рассматри-
вается комбинация ИГКС в низкой дозе с антилейкотри-еновыми препаратами или низкими дозами теофиллинов длительного действия. У детей 5-11 лет с астмой, не контролируемой низкими дозами ИГКС, руководство NHLBI рекомендует или повысить дозу ИГКС до средней, или добавить ДДБА, антилейкотриеновые препараты или теофиллины к низким дозам ИГКС. Руководство не указывает, каким из дополнительных препаратов необходимо отдавать предпочтение ввиду отсутствия достаточного количество доказательных данных в этой возрастной группе. Добавление ДДБА к терапии средними дозами ИГКС предпочтительно у тех пациентов этой возрастной группы, у которых астма не контролируется на фоне терапии средними дозами ИГКС или низкими дозами ИГКС с дополнительной терапией. В этом случае до перехода на следующую ступень терапия с применением таких дополнительных препаратов, как антилейкотриеновые средства и теофиллины должна быть прекращена и начата терапия ДДБА. Руководство GINA у детей с 6 до 11 лет рекомендует увеличить дозу ИГКС до средней перед добавлением ДДБА к низким дозам ИГКС. Для детей младше 5 лет в руководстве GINA нет подробных рекомендаций по лечению в связи с недостаточными данными в этой возрастной группе. Однако, указывается, что добавление ДДБА к низким дозам ИГКС может быть не настолько эффективным в отношении уменьшения обострений бронхиальной астмы, как увеличение дозы ИГКС. В связи с этим одинаково возможно добавление к терапии ИГКС монтелукас-та или ДДБА. Руководство GINA указывает, что применение формотерола для купирования и предотвращения симптомов астмы возможно в связи с его быстрым началом действия, в то же время руководство NHLBI свидетельствует о том, что для купирования симптомов астмы и лечения обострений в настоящее время использование ДДБА не рекомендуется. В США формотерол не рекомендуется для применения в качестве неотложной терапии у пациентов, страдающих астмой. В других странах формотерол разрешен к применению в качестве средства неотложной терапии, однако только у пациентов, получающих постоянную базисную терапию ИГКС [1, 5, 19].
В основе механизма действия р2-агонистов длительного действия лежит расширение бронхов через увеличение внутриклеточного циклического АМФ (цАМФ), что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и подавлению высвобождения медиаторов воспаления из тучных клеток [20]. р2-агонисты длительного действия купируют бронхоспазм на протяжении 12 ч, тогда как р2-агонисты короткого действия, такие как сальбутамол, устраняют бронхоконстрикцию в течение 4-6 ч после ингаляции [21, 22]. Режим дозирования р2-агонистов длительного действия обычно составляет 2 раза в сут. Для лечения астмы у детей в настоящее время применяются два р2-агониста длительного действия — формотерол (разрешен к применению у детей 5 лет и старше) и сальметерол (у детей старше 4 лет) [23, 24]. Эти препараты обладают выраженным бронходилатирующим эффектом, снижают гиперреактвиность бронхов и уменьшают потребность в применении бронхолитиков [25-27]. Основное отличие между этими двумя препаратами заключается в том, что формотерол является полным, а сальметерол — частичным агонистом р2-адренорецеп-торов. Множество исследований, проведенных in vitro, показывают такие различия в действии этих препаратов, как мембранная аффинность, продолжительность действия, p-адренергическая селективность, торможе-
86
n
a
It
x
я
a
с
В
ние активации тучных клеток, активация эозинофилов [28]. Формотерол, возможно, имеет больше противовоспалительных свойств, чем сальметерол [29]. Клиническое значение этих различий остается неясным. Ключевым фактором, определяющим время начала и продолжительность бронхолитического эффекта, является липофильность препаратов, а плазмаллема (пространство между двумя слоями липидов клеточной мембраны) играет роль своеобразного депо р2-агониста с умеренной или высокой липофильностью. р2-агонист длительного действия обладает длинными липофильны-ми боковыми цепями, закрепляется в смежном к р2-ад-ренорецептору месте, что пролонгирует эффективность препарата. При этом объективно достигается максимальный бронходилатирующий эффект и минимизация побочного действия [30]. Формотерол имеет среднюю липофильность. Молекулы формотерола могут непосредственно проникать в сердцевину р2-рецептора, напрямую взаимодействовать с активным сайтами и таким образом обеспечивать быстрое начало эффекта.
Формотерол и сальметерол демонстрируют одинаковую эффективность в отношении улучшения функции легких и облегчения симптомов астмы [31]. Основным клиническим отличием этих препаратов является начало бронхо-дилатирующего эффекта. Так, начало действия формотерола практически соответствует р2-агонисту короткого действия сальбутамолу (приблизительно 3-15 мин, в зависимости от дозы, для формотерола и 5-6 мин для саль-бутамола), и оба бронхолитика имеют более быстрое начало действия, чем сальметерол (> 30 мин) [32-35]. Такое быстрое начало и большая продолжительность действия формотерола являются большим преимуществом, эти характеристики свойственны большинству других ДДБА, находящихся в настоящее время в разработке. ДДБА помогают контролировать ночные симптомы астмы, а также бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой. Так, при наличии только ночных симптомов возможен прием одной дозы препарата в ночное время. В двойном слепом плацебоконтролируемом одноцентровом исследовании, посвященном сравнению продолжительности действия сальбутамола и формотерола через порошковые ингаляторы для предотвращения бронхоспазма, связанного с физической нагрузкой, участвовали 16 пациентов в возрасте от 10 до 14 лет. Ингаляция 12 мкг формотерола обеспечивала значительно лучшую защиту от бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, через 3 и 12 ч, чем сальбутамол 400 мкг или плацебо [36].
До настоящего времени продолжаются дискуссии относительно возникновения системных эффектов при длительной терапии ИГКС. Однако большинство исследований показали, что риск развития системных побочных эффектов при применении ИГКС в низких и средних дозировках и правильной технике ингаляции незначительный [37]. Таким образом, потенциальным преимуществом добавления ДДБА к терапии у пациентов с плохо контролируемой астмой на фоне монотерапии ИГКС яв-
ляется возможность применения ИГКС в дозировках, не вызывающих системные эффекты, снижение риска возникновения системных побочных эффектов при длительном их применении [38].
Крупное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование 4-й фазы, проведенное Wolfe и соавт., не выявило увеличения количества побочных эффектов, связанных с астмой, а также тяжелых обострений астмы при различных режимах дозирования Форадила Аэролайзера. Фактически при применении всех доз формотерола (24 мкг 2 раза в сутки, І2 мкг 2 раза в сутки, а также І2 мкг 2 раза в сутки + возможность дополнительного применения І-2 доз Форадила) количество обострений было незначительно больше, чем при применении плацебо. В другом исследовании не было выявлено увеличения риска смерти, связанного с применением ДДБА [39]. В исследовании FACET 852 пациента получали ИГКС (будесонид) в низких или более высоких дозах с плацебо или ИГКС (будесонид) в комбинации с формотеролом. Количество тяжелых обострений астмы было значительно ниже (б3%) у пациентов, получавших формотерол с высокими дозами ИГКС, по сравнению с получавшими монотерапию будесонидом в низких дозах, количество обострений у пациентов, получавших монотерапию высокими дозами будесонида, составило 49%. По окончании исследования у 8І% пациентов, получавших формотерол с высокими дозами ИГКС, в сравнении с 72% пациентов, получавшими монотерапию высокими дозами будесонида, и бІ% пациентов, получавших монотерапию будесонидом в низких дозировках, отсутствовали обострения бронхиальной астмы. Ни один из пациентов, получавших комбинированную терапию будесонидом в высокой дозе с добавлением формотерола, не был исключен из исследования в связи с тяжелым обострением бронхиальной астмы, в отличие от пациентов, получавших монотерапию будесонидом в высоких или низких дозировках. Кроме того, добавление формотерола значительно уменьшало частоту легких обострений и приводило к значительному увеличению среднего количества дней без симптомов заболевания [40].
Независимый мета-анализ І8 рандомизированных исследований (І2 229 человек), проведенный Jaeschke и соавт., показал, что добавление формотерола к терапии ИГКС значительно уменьшает риск госпитализаций в связи с астмой (на 4І%) и все связанные с астмой серьезные нежелательные явления (на 44%) [4І].
Таким образом, добавление ДДБА к терапии ИГКС значительно улучшает легочную функцию легких, купирует симптомы астмы, снижает потребность в средствах неотложной терапии, риск обострений в сравнении с добавлением антилейкотриеновых препаратов или монотерапией ИГКС. Основными преимуществами этих препаратов являются возможность их применения 2 раза в день, а также минимальный риск развития побочных эффектов. ДДБА должны использоваться только на фоне базисной противовоспалительной терапии ИГКС.
88
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Prenner B.M. Role of long-acting beta2-adrenergic agonists in asthma management based on updated asthma guidelines // Curr. Opin. Pulm. Med. — 2008. — V. 14, № 1. — P. 57-63.
2. Rabinovitch N., Gelfand E.W. New approaches to the treatment of childhood corticosteroids on growth // Curr. Opin. Pediatr. — 1998. — V. 10, № 3. — R 243-249.
-e-
3. Akpinarli A., Tuncer A., Saraclar Y. et al. Effect of formoterol on clinical parameters and lung functions in patients with bronchial asthma: a randomised controlled trial // Arch. Dis. Child. — 1999. — V. 81, № 1. — P 5-8.
4. The Royal College of Physicians of London, et al The British Thoracic Society, The National Asthma Campaign. The British guidelines on asthma management 1995 review and position statement // Thorax. — 1997. — V. 52 (Suppl. 1). — R 1-20.
5. National Institutes of Health. Global initiative for asthma: global strategy for asthma management and prevention. Bethesda (MD): NIH, 2002. NHLBI/ WHO workshop report, 02-3659.
6. Verberne A.A., Frost C., Roorda R.J. et al. One year treatment with salmeterol compared with beclomethasone in children with asthma. The Dutch Paediatric Asthma Study Group // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1997. — V. 156. — P. 685-687.
7. Akpinarli A., Tuncer A., Saraclar Y. et al. Effect of formoterol on clinical parameters and lung functions in patients with bronchial asthma: a randomized controlled trial // Arch. Dis. Child. — 1999. — V. 81, № 1. — P 45-48.
8. Foradil aerolizer (formoterol fumarate inhalation powder) full prescribing information // Kenilworth, New Jersey: Schering Corporation. — 2006.
9. Serevent Diskus (salmeterol xinafoate inhalation powder) full prescribing information // Research Triangle Park, North Carolina: GlaxoSmithKline — 2007.
10. National Heart, Lung, and Blood Institute. National Asthma Education and Prevention Program Expert Panel Report 3: Guidelines for the diagnosis and management of asthma, www.nhlbi.nih.gov/guidelines. — 2007 [Accessed 31 August 2007].
11. Sovani M.P., Whale C.l., Tattersfield A.E. A benefit-risk assessment of inhaled long-acting beta2-agonists in the management of obstructive pulmonary disease // Drug Saf. — 2004. — V. 27. — P 689-715.
12. Ducharme F.M., Lasserson T.J., Cates C.J. Long-acting beta2-ago-nists versus antileukotrienes as add-on therapy to inhaled corticosteroids for chronic asthma // Cochrane Database Syst. Rev. — 2006. — 4:CD003137.
13. Pauwels R.A., Lofdah C.G., Postma D.S. et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International Study Group // N. Engl. J. Med. — 1997. — V. 337. — P. 1405-1411.
14. Greening A.P, Ind PW., Northfield M., Shaw G. Added salmeterol versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroicf. Allen & Hanburys Limited UK Study Group // Lancet. — 1999. — V. 344. — P 219-224.
15. Woolcock A., Lundback B., Ringdal N., Jacques L.A. Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids // Am. J. Respir. Crit Care Med. — 1996. — V. 153. — P. 1481-1488.
16. O'Byme PM., Barnes PJ., Rodriguez-Roisin R. et al. Low dose inhaled budesonide and formoterol in mild persistent asthma: the OPTIMA randomized trial // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2001. — V. 164. — P. 1392-1397.
17. National Asthma Campaign (Australia). Asthma management handbook [online]. Available from URL: http://www.nationalasth-ma.org.au [Accessed 2002 Sep 4].
18. The British Thoracic Society and Scottish Intercollegiate Guidelines Network. British guideline on the management of asthma // Thorax. — 2003. — V. 58 (Suppl. 1).
19. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention, 2007. http://www.ginasthma.org/ Guidelineitem.asp7911=2&12=1&intld=60 [Accessed 16 August 2007].
20. Johnson M. Pharmacology of long-acting beta agonists // Ann. Allergy Asthma Immunol. — 1995. — V. 75. — P. 177-179.
21. Lotvall J. The long and short of beta2-agonists // Pulm Pharmacol Ther. — 2002. — V. 15. — P 497-501.
22. Ventolin11 (albuterol sulfate HFA inhalation aerosol) full prescribing information. Research Triangle Park, North Carolina: GlaxoSmithKline; 2005.
23. Jeppsson A.B., Kallstrom B.L., Waldeck B. Studies on the interaction between formoterol and salmeterol in guinea-pig trachea in vitro // Pharmacol. Toxicol. — 1992. — V. 71. — P 272-277.
24. Anderson G.P, Linden A., Rabe K.F. Why are long-acting beta-adrenoceptor agonists long-acting? // Eur. Respir. J. — 1994. — V. 7. — P. 569-578.
25. Simons F.E. A comparison of beclomethasone, salmeterol, and placebo in children with asthma // N. Engl. J. Med. — 1997. — V. 337. — P. 1659-1665.
26. Verberne A.APH, Hop W.C.J., Creyghton F.B.M. et al. Airway responsiveness after a single dose of salmeterol and during four months of treatment in children with asthma // J. Allergy Clin. Immunol. — 1996. — V. 97. — P 938-946.
27. Meijer G.G., Postma D.S., Mulder PG.H. et al. Long-term circadian effects of salmeterol in asthmatic children treated with inhaled corticosteroids // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1995. — V. 152. — P. 1887-1892.
28. Kips J.C., Pauwels R.A. Long acting inhaled p2 agonist therapy in asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2001. — V. 164. — P. 923-932.
29. Miller-Larson A., Persdotter S., Jerre A. et al. Formoterol is more effective than salmeterol in the inhibition of human eosinophil superoxide production induced by conditioned medium from bronchial epithelial cells [abstract] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2001. — V. 159. — A591.
30. Johnson M., Butchers P.R., Coleman R.A. et al. The pharmacology of salmeterol // Life Sciences. — 1993. — V. 52. — P. 2131-2147.
31. Campbell L.M., Anderson T.J., Parashchak M.R. et al. A comparison of the efficacy of long-acting beta2-agonists: eformoterol via Turbohaler and salmeterol via pressurized metered dose inhaler or Accuhaler, in mild to moderate asthmatics // Force Research Group. Respir. Med. — 1999. — V. 93. — P 236-244.
32. Johnson M. Pharmacology of long-acting beta agonists // Ann. Allergy Asthma Immunol. — 1995. — V. 75. — P 177-179.
33. Verberne A.APH., Hop W.C.J., Kerrebijn K.F. Effect of a single dose of inhaled salmeterol on baseline airway caliber and metha-choline-induced airway obstruction in asthmatic children // J. Allergy Clin. Immunol. — 1993. — V. 91. — P 51-58.
34. Palmqvist M., Persson G., Lazer L. et al. Inhaled dry-powder formoterol and salmeterol in asthmatic patients: onset of action, duration of effect and potency // Eur. Respir. J. — 1997. — V. 10. — P. 2484-2489.
35. Seberova E., Andersson A. Oxis (formoterol given by Turbuhaler) showed as rapid an onset of action as salbutamol given by a pMDI // Respir. Med. — 2000. — V. 94. — P. 607-611.
36. Daugbjerg P, Nielsen K.G., Scov M., Bisgaard H. Formoterol vs salbutamol for prevention of exercise induced asthma in children // Acta Paediatr. — 1996. — V. 85. — P. 684-687.
37. Peters S.P. Safety of inhaled corticosteroids in the treatment of persistent asthma // J. Natl. Med. Assoc. — 2006. — V. 98. — P. 851-861.
38. Walters J.A., Wood-Baker R., Walters E.H. Long-acting beta2-ago-nists in asthma: an overview of Cochrane systematic reviews // Respir. Med. — 2005. — V. 99. — P 384-395.
39. Anderson H.R., Ayres J.G., Sturdy PM. et al. Bronchodilator treatment and deaths from asthma: case-control study // BMJ. — 2005. — V. 330. — P. 117.
40. O'Byrne P.M., Naya I., Kallen A. et al. The role of increasing the dose of an inhaled corticosteroid compared to adding a long acting inhaled beta2-agonist in achieving asthma control [abstract] // Am. J. Respir. Crit Care Med. — 2007. — V. 175. — A188.
41. Jaeschke R., Mejza W., Lesniak W. et al. The safety of formoterol among patients with asthma using inhaled corticosteroids [abstract] //Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2007. — V. 175. — A57.
89
nEflMATPMHECKAfl ^APMAKOflOrMfl/ 2008/ TOM 5/ № 3
