CC BY
103
Обзоры
Формотерол (Форадил) в лечении бронхиальной астмы
^ Н.А. Вознесенский
НИИ пульмонологии Росздрава
Формотерол является высокоселективным агонистом Р2-адренорецепторов с уникальными свойствами. Будучи представителем класса Р2-агонистов длительного действия (ДД), он сочетает в себе преимущества пролонгированных Р2-агонистов (длительность бронхорасширяющего эффекта до 12 ч) и Р2-агонистов короткого действия (КД), обладающих быстрым началом эффекта. Благодаря такому сочетанию свойств, а также синергизму действия с ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) формотерол широко применяется в лечении бронхообструктивных заболеваний — бронхиальной астмы (БА) и хронической обструктивной болезни легких.
В статье будут рассмотрены данные по формотеролу, полученные в контролируемых клинических исследованиях с использованием препарата Форадил. Форадил выпускается в капсулах по 12 мкг для ингаляций с помощью порошкового ингалятора (ПИ) Аэролайзер.
Бронхорасширяющий эффект
Бронхорасширяющий эффект формоте-рола развивается так же быстро, как у Р2-агонистов КД (сальбутамола), а по продолжительности и силе не уступает таковому у Р2-агониста ДД сальметерола.
При регулярном применении Р2-агонис-тов ДД может отмечаться некоторое снижение чувствительности к Р2-агонистам КД. Так, после регулярного приема Фора-дила в течение 2 нед у больных БА (в усло-
Лечебное дело 4.2006----------------
виях острой бронхоконстрикции — тест с метахолином) прирост объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) под действием сальбутамола был на 29% меньше, чем исходно [1]. Это связано со снижением числа и чувствительности Р2-рецепторов дыхательных путей [2].
Снижение чувствительности у больных БА к Р2-агонистам КД более выражено при регулярном использовании сальметерола, чем формотерола (данные перекрестного двойного слепого плацебоконтролируемо-го исследования) [3].
Тем не менее при метаанализе исследований по применению Форадила у детей в возрасте 5—12 лет обнаружено, что чувствительность к препарату не снижалась с течением времени (срок наблюдения до 15 мес) [4].
Протективный и противовоспалительный эффекты
Форадил используется не только для регулярной терапии, но и ситуационно для предупреждения бронхоспазма, обусловленного физической нагрузкой, воздействием аллергена или холодного воздуха.
Протективное действие Форадила и сальметерола в увеличивающихся дозах при провокации метахолином изучалось в двойном слепом перекрестном исследовании [5]. Защитное действие формотерола сильнее возрастало с увеличением дозы (увеличение пороговой дозы метахолина в 4,6 раза после ингаляции максимальной дозы), чем сальметерола (прирост в 2,6 ра-
52voznes.qxd 1/5/2007 11:22 AM Page 53
за). Таким образом, в клиническом испытании Форадил подтвердил свои свойства полного агониста Р2-рецепторов, в отличие от сальметерола, являющегося их частичным агонистом.
В двойном слепом плацебоконтролируе-мом исследовании [6] изучалось действие Форадила (24 мкг) на позднюю фазу аллер-ген-индуцированной астматической реакции у больных БА (n = 24). По сравнению с плацебо Форадил оказывал достоверный бронхопротективный эффект. При этом авторам удалось вычленить из этого эффекта компонент, обусловленный прямой бронхо-дилатацией (действием на миоциты бронхов), и компонент, связанный с другими механизмами. Бронхорасширяющее действие Форадила было достоверным в первые 5 ч после провокации, а ослабление поздней фазы реакции на аллерген сохранялось в период от З до З2 ч после провокации. Таким образом, бронхопротективный эффект фор-мотерола при контакте с аллергеном обусловлен не только его бронхорасширяющей активностью, но и другими механизмами.
Защитное действие Форадила (12 и 24 мкг) в отношении предупреждения пост-нагрузочного бронхоспазма изучали в сравнении с плацебо и сальбутамолом [7]. Тест с физической нагрузкой проводили через 15 мин, 4, 8 и 12 ч после ингаляции препаратов. Обе дозы Форадила обладали достоверным защитным действием по сравнению с плацебо во все временные интервалы, а сальбутамол оказывал достоверный защитный эффект только через 15 мин и 4 ч после ингаляции (причем клинически значимым он был лишь через 15 мин). Различий по эффективности между двумя дозами Форадила отмечено не было.
В ряде исследований in vitro обнаружены противовоспалительные свойства формо -терола. Влияние формотерола на маркеры аллергического воспаления в дыхательных путях продемонстрировано и в нескольких клинических исследованиях у больных БА.
Так, после 4—8 нед лечения Форадилом отмечено снижение содержания эозинофи-лов и экспрессии ядерного фактора кВ в материале биопсии стенки бронха [8].
Длительное применение Форадила при БА
Эффективность и безопасность Форадила (12 или 24 мкг 2 раза в сутки) в сравнении с сальбутамолом (180 мкг 4 раза в сутки) и плацебо изучали при легкой/среднетяжелой БА у пациентов в возрасте 12—75 лет (п = 554) [9]. Это многоцентровое двойное слепое плацебоконтролируемое исследование длилось 12 нед. Обе дозы Форадила достоверно превосходили плацебо и сальбу-тамол по бронхорасширяющему эффекту во всех контрольных точках, а также по влиянию на другие показатели функции внешнего дыхания и клинические параметры. Лечение Форадилом и сальбутамолом было хорошо переносимым.
У пациентов, получающих ИГКС, ежедневный прием Форадила дважды в день в течение 6 мес обеспечивал лучший контроль БА (по бронхиальной гиперреактивности, ОФВ1, симптомам и потребности в
Р2-агонистах КД), чем ежедневный прием сальбутамола (4 раза в день) или его использование по потребности [10]. После незначительного уменьшения бронходилатаци-онного и бронхопротективного эффекта во всех группах вскоре после начала лечения дальнейшего снижения эффективности не наблюдалось. Не отмечено и феномена “рикошета” после отмены Р2-агонистов.
Эффективность терапии Форадилом (12 мкг 2 раза в сутки) или сальбутамолом по потребности на протяжении 3 мес у больных среднетяжелой БА (п = 259), получающих ИГКС, сравнивали в открытом рандомизированном исследовании реальной практики [11]. Лечение Форадилом привело к достоверно большему приросту ОФВх и пиковой скорости выдоха (ПСВ),
-------------------Лечебное дело 4.2006
Обзоры
сильнее уменьшило выраженность симптомов БА, чем в группе сальбутамола, снизило на 2/3 потребность в приеме бронходи-лататоров. Доля дней и ночей, свободных от симптомов, у получавших Форадил пациентов увеличилась на 20 и 33%.
У пациентов с тяжелой БА, не контролируемой высокими дозами ИГКС или системными глюкокортикостероидами (ГКС), Форадил (12 мкг 2 раза в сутки) оказался равным по эффективности сальметеролу (50 мкг 2 раза в сутки) [12].
В открытом многоцентровом рандомизированном исследовании у получающих ИГКС больных БА (п = 528) изучали эффективность регулярной терапии Форади-лом (12 мкг 2 раза в сутки) или сальметеро-лом (50 мкг 2 раза в сутки). В течение 6 мес лечения у пациентов в группе Форадила оказалось достоверно больше дней, свободных от симптомов, и меньше потребность в использовании Р2-агонистов КД [13].
В крупное (п = 6239) многоцентровое открытое исследование [14] включались больные с недостаточным контролем БА, исходно получавшие ИГКС и сальбутамол по потребности (часть из них — в сочетании с сальметеролом 50 мкг 2 раза в сутки). Из числа этих пациентов 2/3 был назначен Форадил (12 мкг 2 раза в сутки) — вместо сальметерола или в дополнение к сальбута-молу по потребности. Лечение Форадилом через 4 нед привело к достоверному увеличению ПСВ и улучшению клинических симптомов по сравнению как с группой сальбутамола, так и группой сальметерола.
В многоцентровом двойном слепом пла-цебоконтролируемом исследовании пациентам с недостаточным контролем БА, исходно получавшим 500 мкг/сут бекломета-зона дипропионата, к лечению добавляли Форадил (12 мкг 2 раза в сутки) или удваивали дозу ИГКС [15]. В группе Форадила через 12 нед лечения ПСВ была достоверно выше, чем в группе только ИГКС, при этом увеличение дозы беклометазона дипропионата до
Лечебное дело 4.2006-------------------
1000 мкг/сут сопровождалось достоверным подавлением секреции эндогенного кортизола. Таким образом, добавление Форадила к лечению ИГКС более эффективно, чем увеличение их дозы, и позволяет избежать подавления функции надпочечников.
В многоцентровом двойном слепом пла-цебоконтролируемом исследовании изучалось влияние формотерола (Форадил 24 или 48 мкг/сут) на ОФВ1 и симптомы у детей 5—12 лет (n = 518) с БА, недостаточно контролируемой базисной терапией [16]. Лечение проводилось в течение 1 года. По сравнению с плацебо прием Форадила привел к увеличению ОФВ1 и ПСВ, а также к уменьшению выраженности ночных симптомов.
В метаанализах библиотеки Cochrane [17, 18] обобщены данные клинических исследований с позиций медицины, основанной на доказательствах. При регулярной терапии БА Р2-агонисты ДД (формотерол и сальметерол) обладали преимуществом перед Р2-агонистами КД по влиянию на дневные и ночные симптомы, ПСВ и потребность в ситуационных бронходилататорах. Различий по частоте обострений БА не было обнаружено, хотя большинство исследований были недостаточно продолжительными для выявления таких различий [17]. В другом метаанализе оценивали сравнительную эффективность и безопасность при БА добавления к регулярной терапии ИГКС Р2-агонистов ДД или увеличения в 2 раза дозы ИГКС. Не было выявлено достоверных различий по частоте обострений, требовавших назначения системных ГКС, хотя риск выбытия из исследования из-за ухудшения контроля БА был меньше при комбинированной терапии (ИГКС + Р2-агони-сты ДД). По влиянию на функцию внешнего дыхания, потребность в ситуационных бронходилататорах и симптомы БА комбинированная терапия имеет преимущества перед монотерапией высокими дозами ИГКС [18].
52voznes.qxd 1/5/2007 11:22 AM Page 55
Безопасность Форадила
Безопасность и хорошая переносимость различных режимов назначения Форадила показана в большинстве клинических исследований. Высокие дозы Форадила (36 мкг 3 раза в сутки через Аэролайзер) приводили к увеличению содержания в крови глюкозы и снижению — калия, а также к небольшому удлинению интервала QT, но ни у одного пациента эти изменения не были клинически значимыми [19].
При метаанализе 3 исследований был сделан предостерегающий вывод о том, что лечение высокими дозами формотерола (48 мкг/сут) может быть ассоциировано с повышенным риском тяжелых обострений БА [20]. Однако в других крупных многоцентровых исследованиях это положение не подтвердилось.
В крупном многоцентровом двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании [21] изучалась частота обострений БА у пациентов (n = 2085), получавших в течение 16 нед одну из 4 схем терапии: Форадил по 24 мкг 2 раза в сутки; Форадил по 12 мкг 2 раза в сутки; Форадил по 12 мкг 2 раза в сутки и дополнительные дозы 12 мкг по потребности (не более 2 доз за сутки); плацебо. Частота обострений, потребовавших назначения системных ГКС, составила соответственно 6,3; 5,9; 4,4 и 8,8%, при этом гибкая схема назначения Форадила привела к достоверному снижению риска обострений по сравнению с группой плацебо. Таким образом, регулярный прием Фора-дила не увеличивает риск обострений БА.
Этот факт подтверждается и метаанализом библиотеки Cochrane [22]. По сравнению с плацебо добавление Р2-агонистов ДД к регулярной терапии ИГКС (как низкими, так и высокими дозами) достоверно снижало риск обострений БА, требующих назначения системных ГКС. Р2-агонисты ДД также улучшали функцию внешнего дыхания, симптоматику и уменьшали потребность в Р2-агонистах КД. Сравниваемые
группы не различались по частоте серьезных нежелательных явлений и частоте выбытия из исследования, что служит косвенным подтверждением безопасности применения Р2-агонистов ДД.
Заключение
Контролируемые клинические исследования, обладающие высоким уровнем доказательности, подтверждают эффективность и безопасность Форадила в лечении БА. Форадил оказывает быстрый и длительный бронхорасширяющий эффект, обеспечивает длительную бронхопротекцию (предупреждает бронхоспазм, связанный с физической нагрузкой и другими триггерами), вероятно, обладает противовоспалительным действием. Благодаря этим свойствам Форадил широко используется при БА в комбинации с ИГКС, что позволяет улучшить контроль заболевания, использовать меньшие дозы ИГКС и снизить риск вызываемых ими нежелательных явлений.
Список литературы
1. Jones S.L., Cowan J.O., Flannery E.M. et al. Reversing acute bronchoconstriction in asthma: the effect of bronchodilator tolerance after treatment with formoterol // Eur. Respir. J. 2001. V. 17. № 3. P. 368-373.
2. Aziz I., Lipworth B.J. A bolus of inhaled bude-sonide rapidly reverses airway subsensitivity and beta2-adrenoceptor down-regulation after regular inhaled formoterol. // Chest. 1999. V. 115. № 3. P. 623-628.
3. van Veen A., Weller F.R., Wierenga E.A. et al. A comparison of salmeterol and formoterol in attenuating airway responses to short-acting beta2-agonists // Pulm. Pharmacol. Ther. 2003. V. 16. № 3. P. 153-161.
4. Pearlman D.S., Kottakis J., Till D. et al. Formoterol delivered via a dry powder inhaler (Aerolizer) results from long-term clinical trials in children // Curr. Med. Res. Opin. 2002. V. 18. № 8. P. 445-455.
5. Palmqvist M., Ibsen T, Mellen A. et al. Comparison of the relative efficacy of formoterol
----------------------Лечебное дело 4.2006
Обзоры
and salmeterol in asthmatic patients // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. V. 160. № 1. P. 244-249.
6. Brusasco V., Crimi E., Gherson G. et al. Actions other than smooth muscle relaxation play a role in the protective effects of formoterol on the allergen-induced late asthmatic reaction // Pulm. Pharmacol. Ther. 2002. V. 15. № 4. P. З99-406.
7. Bronsky E.A., Yegen U., Yeh C.M. et al. Formoterol provides long-lasting protection against exercise-induced bronchospasm // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2002. V. 89. № 4. P. 407-412.
8. Wilson S.J., Wallin A., Della-Cioppa G. et al. Effects of budesonide and formoterol on NF-kappaB, adhesion molecules, and cytokines in asthma // Amer. J. Respir. Crit. Care Med.
2001. 15. V. 164. № 6. P. 1047-1052.
9. Pleskow W., LaForce C.F., Yegen U. et al. Formoterol delivered via the dry powder Aerolizer inhaler versus albuterol MDI and placebo in mild-to-moderate asthma: a randomized, double-blind, double-dummy trial // J. Asthma. 200З. V. 40. № 5. P. 505-514.
10. FitzGerald J.M., Chapman K.R., Della-Cioppa G. et al. Sustained bronchoprotection, bron-chodilatation, and symptom control during regular formoterol use in asthma of moderate or greater severity. The Canadian FO/OD1 Study Group // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. V. 10З. № З. Pt. 1. P. 427-4З5.
11. Molimard M., Bourcereau J., Le Gros V. et al. Comparison between formoterol 12 microg b.i.d. and on-demand salbutamol in moderate persistent asthma // Respir. Med. 2001. V. 95. № 1. P. 64-70.
12. Nightingale J.A., Rogers D.F., Barnes P.J. Comparison of the effects of salmeterol and formoterol in patients with severe asthma // Chest.
2002. V. 121. № 5. P. 1401-1406.
13. Condemi J.J. Comparison of the efficacy of formoterol and salmeterol in patients with reversible obstructive airway disease: a multicenter, randomized, open-label trial // Clin. Ther. 2001. V. 2З. № 9. P. 1529-1541.
14. Brambilla C., Le Gros V., Bourdeix I.V. Efficacy of Foradil in Asthma (EFORA) French Study Group. Formoterol 12 microg BID administered
Лечебное дело 4.2006----------------------------
via single-dose dry powder inhaler in adults with asthma suboptimally controlled with salmeterol or on-demand salbutamol: a multicenter, randomized, open-label, parallel-group study // Clin. Ther. 2003. V. 25. № 7. P. 2022-2036.
15. Mitchell C., Jenkins C., Scicchitano R. et al. Formoterol (Foradil) and medium-high doses of inhaled corticosteroids are more effective than high doses of corticosteroids in moderate-to-severe asthma // Pulm. Pharmacol. Ther. 2003. V. 16. № 5. P. 299-306.
16. Bensch G., Berger W.E., Blokhin B.M. et al. International Study Group on Foradil Evaluation in Pediatric Asthma. One-year efficacy and safety of inhaled formoterol dry powder in children with persistent asthma // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2002. V. 89. № 2. P. 180-190.
17. Walters E.H., Walters J.A., Gibson P.W. Regular treatment with long acting beta agonists versus daily regular treatment with short acting beta agonists in adults and children with stable asthma // Cochrane Database Syst. Rev. 2002. V. 4. CD003901.
18. Greenstone I.R., Ni Chroinin M.N., Masse V. et al. Combination of inhaled long-acting beta2-agonists and inhaled steroids versus higher dose of inhaled steroids in children and adults with persistent asthma // Cochrane Database Syst. Rev. 2005. V. 4. CD005533.
19. Kruse M., Rosenkranz B., Dobson C. et al. Safety and tolerability of high-dose formoterol (Aerolizer) and salbutamol (pMDI) in patients with mild/moderate, persistent asthma // Pulm. Pharmacol. Ther. 2005. V. 18. № 3. P. 229-234.
20. Mann M., Chowdhury B., Sullivan E. et al. Serious asthma exacerbations in asthmatics treated with high-dose formoterol // Chest.
2003. V. 124. № 1. P. 70-74.
21. Wolfe J., Laforce C., Friedman B. et al. Formoterol, 24 microg bid, and serious asthma exacerbations: similar rates compared with for-moterol, 12 microg bid, with and without extra doses taken on demand, and placebo // Chest. 2006. V. 129. № 1. P. 27-38.
22. Ni Chroinin M., Greenstone I.R., Danish A. et al. Long-acting beta2-agonists versus placebo in addition to inhaled corticosteroids in children and adults with chronic asthma // Cochrane Database Syst. Rev. 2005. V. 4. CD005535.
