CC BY
20
SUMMARY
I.V. Popova, V.A. Belyakov POSSIBILITY OF BRONCHIAL ASTHMA CONTROL AND CHANGES OF LIFE QUALITY IN CHILDREN USING COMBINED FORMOTEROL THERAPY Kirov State Medical Academy
Controlled randomized study was made to evaluate efficacy of combined formoterol therapy. The above medicine was used on a regular basis and in combination with salbutamol. The latter was used in cases of necessity at the background of sodium nedocromil. 76 children 511 years old were studied. They had mild persistent asthma. The study showed that the above mentioned combination therapy of formoterol and sodium nedocromil was more effective than salbutamol and sodium nedocromil combination. The long term therapy of formoterol and sodium nedocromil can control bronchial asthma better and improves patients' life quality.
А.Н. Токарев ПОКАЗАТЕЛИ ИММУНИТЕТА ДЕТЕЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ
Кировская государственная медицинская академия
В настоящее время бронхиальная астма (БА) широко распространена во всех странах мира среди взрослых и детей разных возрастных групп. Это заболевание, начавшееся в детстве, часто приводит к ранней инвалидизации или развитию инвалидности в зрелом возрасте, является нередкой причиной летального исхода у детей и взрослых пациентов, что указывает на медико-социальную значимость этой патологии. В основе патогенеза БА лежат генетическая предрасположенность к атопии и гиперреактивности бронхов, сенсибилизация организма, иммунные и ней-ро-эндокринные нарушения, которые реализуются под влиянием разнообразных факторов внешней среды, приводя к развитию и прогрессированию аллергического воспаления дыхательных путей.
В связи с этим целью исследования являлось изучение состояния иммунной системы при БА и влияния комплексной терапии на показатели иммунологической реактивности у детей со среднетяжёлым и тяжёлым течением этого заболевания.
Материал и методы
Были проведены клинические наблюдения и исследования с применением общеклинических, клинико-лабораторных, биохимических, аллергологических и инструментальных методов 95 детей (64 мальчиков и 31 девочки) в возрасте 5-14 лет, больных БА, проживающих в Кировской области. У больных изучали данные анамнеза, общеклинические показатели, параметры клеточного и гуморального иммунитета и неспецифической резистентности организма. Для выявления показателей клеточного и гуморального
иммунитета, неспецифической резистентности организма у детей с БА в приступном и межприступном периодах исследовали содержание Т- и В-лимфоци-тов, CD4- и СБ8-лимфоцитов в крови, индексы Т-л/ В-л и CD4/CD8, концентрацию иммуноглобулинов (ИГ) G, А, М, Е и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке, фагоцитарную активность нейтрофилов (ФАН), фагоцитарный индекс (ФИ) и НСТ-тест. Взятие крови для определения указанных показателей иммунологической реактивности у больных осуществляли в одинаковых условиях в одно и то же время суток (утром, натощак), что является важным в связи с наличием биоритмов в функционировании иммунной системы. Контрольную группу составили 532 ребёнка I - II групп здоровья того же возраста, проживающих в Кировской области.
Содержание Т- и В-лимфоцитов в периферической крови определяли при помощи реакций спонтанного (Е-POK) и комплементарного (EAC-POK) розет-кообразования; результаты выражали в процентах и абсолютных числах. Индекс Т-/В-л представлял собой отношение процентного содержания этих клеток в крови. У больных определяли содержание в крови субпопуляций Т-лимфоцитов (CD4- и CD8 -лимфоциты) методом непрямой иммунофлюоресценции с помощью моноклональных антител (ИКО-86 и ИКО-31); результаты выражали в процентах и абсолютных числах. Индекс CD4/CD8 представлял собой отношение процентного содержания соответствующих клеток в крови.
Состояние общего гуморального иммунитета оценивали по изменениям сывороточных иммуноглобулинов (Ig) G, A, М, Е и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке. Содержание Ig G, А и М в сыворотке крови определяли методом радиальной иммунодиффузии с использованием моноспеци-фических антисывороток; результаты выражали в г/л. Концентрацию Ig Е в сыворотке крови исследовали методом иммуноферментного анализа; результаты выражали в МЕ/мл. Содержание ЦИК в сыворотке крови определяли методом преципитации. Количество ЦИК регистрировали по изменениям плотности раствора на спектрофотометре; результаты выражали в единицах оптической плотности.
Неспецифическую резистентность оценивали по фагоцитарной активности нейтрофилов (ФАН), фагоцитарному индексу (ФИ) и тесту восстановления в цитоплазме нейтрофилов нитросинего тетразолия до диформазана (НСТ-тест). ФАН определяли, используя в качестве фагоцитируемого объекта частицы латекса, размером 0,8 мк; результаты выражали в процентах. ФИ рассчитывали как среднее количество частиц латекса, поглощённое одним фагоцитом. Активацию нейтрофилов при постановке НСТ-теста проводили латексом, подсчитывали количество клеток, образующих гранулы формазана; результаты выражали в процентах.
Материал, полученный при исследовании показателей иммунологической реактивности у больных БА, обрабатывали методом вариационной статистики.
Результаты и их обсуждение
Из 95 больных 67,4% составляли мальчики и 32,6% - девочки. Общая длительность болезни у детей колебалась от 2 до 12 лет. При этом дети с длительностью заболевания до 5 лет составляли 34,2%, от 5 до 10 лет - 52,7% и более 10 лет -13,1%. В 53,3% случаев начало заболевания было отмечено в возрасте от 6 месяцев до 3 лет, в 33,2% случаев - в возрастном периоде от 3 до 7 лет, в 13,5% случаев - в возрасте старше 7 лет. Таким образом, у большинства детей (86,5%) возникновение БА регистрировалось в раннем и дошкольном возрасте.
Сопоставление данных анамнеза, клинических наблюдений и исследований позволило диагностировать у 63 детей (66,3%) среднетяжёлое течение, а у 32 детей (33,7%) - тяжелое течение БА. Длительность болезни у детей со среднетяжелым течением БА колебалась от 2 до 10 лет, а у больных с тяжелым течением БА - от 5 до 10 лет и больше. У детей со среднетяжелым течением БА приступы удушья возникали с промежутками от 2-3 недель до 1 месяца и продолжались от 30 минут до 2 часов, а у детей с тяжелым течением заболевания они развивались с частотой от 1 до 2 недель и чаще, продолжаясь от 3 до 6 часов и дольше. У всех детей с тяжёлым течением болезни периодически возникал астматический статус.
Исследование параметров клеточного и гуморального иммунитета, неспецифической резистентности проводилось у детей с БА в период поступления и после проведения курса комплексной терапии (в меж-
приступном периоде). Данные, полученные при изучении содержания популяций и субпопуляций лимфоцитов в периферической крови, ]£ и ЦИК в сыворотке крови, ФАН, ФИ, НСТ-теста у больных Б А, представлены в таблице 1.
Как следует из материала, приведенного в таблице 1, у больных БА в приступном периоде отмечалось уменьшение относительного количества Т-лим-фоцитов в крови (Р<0,001), что сохранялось у них и после проведенной терапии (Р<0,01). Достоверных изменений абсолютного количества Т-клеток, относительного и абсолютного числа В-лимфоцитов, СБ4-и СБ8- лимфоцитов в крови, индексов Т-л/В-л, СБ4/ СБ8 у детей с БА не выявлялось в оба срока исследования.
В приступном периоде (таблица 1) констатировалось увеличение содержания в сыворотке крови ]£ в (Р<0,01), А (Р< 0,01), М (Р<0,001) и резко выраженное повышение уровня сывороточного ]£ Е (Р<0,001); после курса лечения у них регистрировалось повышение концентрации ^ М (Р<0,05) и Е (Р<0,001) в сыворотке при отсутствии достоверных сдвигов уровней сывороточных ]£ в и А. Существенных изменений содержания ЦИК в сыворотке крови у больных в оба срока исследования не обнаруживалось. Наряду с изменениями параметров клеточного и гуморального иммунитета у детей с БА были выявлены сдвиги показателей фагоцитоза (таблица 1). Так, в приступ-ном периоде отмечалось значительное снижение ФАН (Р<0,001), ФИ (Р<0,001) и НСТ-теста (Р<0,001). Необходимо отметить, что понижение показателей ФАН (Р<0,02), ФИ (Р<0,001) и НСТ-теста (Р<0,02) сохранялось у больных БА и после лечения.
Таблица 1
Показатели иммунологической реактивности больных бронхиальной астмой (М+ т)
Показатели Здоровые дети (п=532) II С 1 * и 95
Приступный период (п=95) Ремиссия (п=95)
Популяции и субпопуляции лимфоцитов в крови
Т-лимфоциты,% 53,20±0,68 46,29±1,64* 48,18±1,55*
Т-лимфоциты, 10 /л 1,21±0,05 1,27±0,13 1,35±0, 0
В-лимфоциты,% 28,20±0,43 28,09±1,07 28,35±1,05
В-лимфоциты, 109/л 0,67±0,02 0,77±0,09 0,76±0,06
Индекс Т-л/В-л 1,89±0,15 1,65±0,15 1,69±0,16
СБ4 -лимфоциты,% 49,20±1,32 47,18±2,35 46,06±2,08
СБ4 -лимфоциты, 109/л 0,59±0,02 0,60±0,06 0,61±0,04
СБ8 -лимфоциты,% 25,47±0,96 22,48±1,30 22,43±1,23
СБ8 -лимфоциты, 109/л 0,31±0,01 0,29±0,02 0,29±0,03
Индекс СБ4/СБ8 2,07±0,09 2,10±0,18 2,07±0,14
Иммуноглобулины в сыворотке
Иммуноглобулин О, г/л 9,44±0,18 10,74±0,36* 9,93±0,43
Иммуноглобулин А, г/л 1,10±0,05 1,48±0,12* 1,36±0,14
Иммуноглобулин М, г/л 1,17±0,05 1,86±0,20* 1,55±0,16*
Иммуноглобулин Е, МЕ/мл 164±41 1424±182* 1046±202*
ЦИК в сыворотке, ед. опт. пл. 0,076±0,003 0,080±0,006 0,079±0,008
Показатели ( агоцитоза
ФАН,% 69,13±1,24 52,19±2,75* 64,07±1,76*
ФИ 10,67±0,18 8,44±0,47* 9,02±0,19*
НСТ-тест,% 19,17±0,75 13,42±0,81 * 16,44±0,76*
Примечание: "*" - Р<0,05-0,001
Так как под наблюдением находились дети со среднетяжёлым и тяжёлым течением БА, представляло интерес изучить особенности изменений показателей иммунологической реактивности у этих групп больных. Результаты исследований представлены в таблице 2.
У детей со среднетяжёлым течением БА в при-ступном периоде отмечалось уменьшение относительного количества Т-лимфоцитов в крови (Р<0,001), а в межприступном периоде регистрировалось уменьшение относительного числа Т-клеток (Р<0,01) и CD8 -лимфоцитов (Р<0,05), увеличение абсолютного количества В-лимфоцитов в крови (Р<0,02). У детей с тяжёлым течением заболевания в приступном периоде имело место уменьшение относительного количества Т-лимфоцитов (Р<0,001) и CD8-лимфоцитов (Р<0,05), а после курса терапии - уменьшение относительного числа Т-клеток в крови (Р<0,01).
В приступном периоде у детей со среднетяжёлым течением БА (таблица 2) констатировалось повышение концентрации Ig G (Р<0,001), А (Р<0,01), М (Р<0,001) и Е (Р<0,001) в сыворотке крови; в период ремиссии у них также отмечалось повышение уровней Ig G (Р<0,05) и Е (Р<0,001). У детей с тяжёлым течением БА в приступном периоде констатировалось повышение уровней сывороточных Ig G (Р<0,01), А (Р<0,01), М (Р<0,001) и Е (Р<0,001), а в межприступном периоде у них сохранялись повышенные уровни
^ А (Р<0,05), М (Р<0,01) и Е (Р<0,001). Достоверных изменений концентрации ЦИК в сыворотке крови детей со среднетяжёлым и тяжёлым течением БА в приступном и межприступном периодах заболевания не обнаружено.
Независимо от тяжести патологического процесса (таблица 2) в приступном периоде констатировалось выраженное снижение показателей ФАН (Р<0,001,<0,001), ФИ (Р<0,001,<0,001) и НСТ-теста (Р<0,001, <0,001). После лечения у детей со среднетяжёлым течением БА сохранялось понижение ФИ (Р<0,001) и НСТ-теста (Р<0,001) при отсутствии существенных изменений ФАН, а у детей с тяжёлым течением заболевания - понижение ФАН (Р<0,01) и ФИ (Р<0,001) при отсутствии достоверных изменений НСТ-теста.
Таким образом, у больных БА в приступном периоде регистрировались выраженные сдвиги показателей иммунологической реактивности, которые сохранялись у них и в межприступном периоде болезни. При этом у детей со среднетяжёлым и тяжёлым течением заболевания в приступном и межприступ-ном периоде обнаруживались некоторые отличия отдельных показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета и фагоцитоза, но в целом у обеих групп больных констатировался одинаковый характер изменений иммунологической реактивности.
Таблица 2
Показатели иммунологической реактивности больных с БА (М+m)
Показатели Здоровые дети, n=532 Больные с БА(п=95); течение, период
среднетяжёлое, п=63 тяжёлое, п=32
приступный | ремиссия приступный | ремиссия
Популяции и субпопуляции лимфоцитов в крови
Т-лимфоциты,% 53,20±0,68 46,49±1,25* 47,69±1,55* 46,10±2,04* 48,68±1,55*
Т-лимфоциты, 109/л 1,21±0,05 1,32±0,15 1,3 5±0,10 1,23±0,11 1,3 5±0,10
В-лимфоциты,% 28,20±0,43 28,51±1,05 29,21±0,79 27,68±1,09 27,50±1,31
В-лимфоциты, 109/л 0,67±0,02 0,80±0,09 0,82±0,06* 0,75±0,08 0,71±0,06
Индекс Т-л/В-л 1,89±0,15 1,64±0,12 1,62±0,21 1,67±0,18 1,76±0,12
CD4 - лимфоциты,% 49,20±1,32 47,59±1,95 46,85±1,77 46,78±2,75 45,28±2,40
CD4 - лимфоциты, 109/л 0,59±0,02 0,63±0,07 0,62±0,04 0,57±0,05 0,61±0,04
CD8 - лимфоциты,% 25,47±0,96 23,25±1,31 22,17±1,37* 21,71±1,31 * 22,69±1,09
CD8 - лимфоциты,109/л 0,31±0,01 0,31±0,03 0,29±0,02 0,27±0,02 0,30±0,03
Индекс CD4/CD8 2,07±0,09 2,05±0,15 2,13±0,10 2,15±0,21 2,02±0,18
Иммуноглобулины в сыворотке
Иммуноглобулин О, г/л 9,44±0,18 10,94±0,39* 10,65±0,50* 10,54±0,34* 9,92±0,36
Иммуноглобулин А, г/л 1,10±0,05 1,41±0,10* 1,28±0,12 1,5 5±0,14* 1,45±0,16*
Иммуноглобулин М, г/л 1,17±0,05 1,78±0,17* 1,41±0,15 1,95±0,23* 1,69±0,18*
Иммуноглобулин Е, МЕ/мл 164±41 1287±146* 1000±187* 1562±218* 1093±218*
ЦИК сыворотки, ед. опт. пл. 0,076±0,003 0,081±0,005 0,079±0,006 0,079±0,008 0,080±0,010
Показатели фагоцитоза
ФАН,% 69,13±1,24 52,84±2,45* 64,98±1,75* 51,54±3,06* 63,16±1,78*
ФИ 10,67±0,18 8,65±0,39* 9,21±0,27* 8,24±0,55* 8,83±0,12*
НСТ-тест,% 19,17±0,75 13,41±0,70* 15,71±0,74* 13,43±0,93* 17,17±0,78
Примечание: - Р<0,05-0,001
турой, спортом, в то время как "качество пассивной жизни" определяли суммой ответов на вопросы о спокойном (пассивном) времяпровождении: чтении, рисовании, просмотре телевизора и спокойных играх дома. Вопросы, определяющие шкалу "тяжести астмы", касались субъективного ощущения тяжести заболевания. Авторы опросника указывают на то, что различия в 2-3 балла являются значимыми [2].
Результаты анкетирования детей 5-7 лет показали, что назначенная терапия оказывала благоприятный эффект на КЖ. О чем свидетельствовало увеличение значения "качества повседневной жизни" и уменьшение "дистресса". Однако достоверное изменение показателей отмечалось лишь в группе детей, получающих формотерол в сочетании с недокроми-лом натрия.
При анкетировании детей 8-11 лет наибольшая динамика отмечалась по таким показателям, как "тяжесть астмы" и "дистресс" в 1-й и 2-й группе, что свидетельствовало об уменьшении частоты симптомов БА и положительной динамике в самочувствии ребенка. При этом через 3 месяца в 1-й группе "тяжесть астмы" и "дистресс" уменьшились на 1,8 и 2,9, а во 2-й группе на 3,3 и 3,6 балла соответственно. Наименьший прирост по "качеству активной жизни" и "пассивной жизни" наблюдался у детей 1-й группы. Во 2-й группе эти показатели увеличились в 1,5 -2 раза. Непрерывное применение формотерола позволило добиться достоверно более высокого качества жизни у детей в процессе лечения.
За весь период исследования не было выявлено побочных эффектов брохолитической терапии. После ингаляции недокромила натрия у 6,5% (3) детей отмечали сухость во рту. У 4,3% (2) детей нарушения со стороны ЖКТ в виде тошноты, что потребовало отмены недокромила натрия, однако эти дети продолжили получать бронхолитическую терапию.
Выводы
Рандомизированное контролируемое исследование по изучению эффективности формотерола, применяемого на регулярной основе, и сальбутамола, используемого по потребности на фоне терапии недо-кромилом натрия у детей 5-11 лет с легкой персисти-рующей БА, показало, что комбинированная терапия формотеролом и недокромилом натрия является более эффективной, чем сочетание сальбутамола и недокромила натрия. Сочетанное применение формо-терола и недокромила натрия обеспечивает клиникофункциональную ремиссию в течение 3 месяцев у 66% детей с сохранением "хорошего и полного контроля" заболевания.
Таким образом, проведенное исследование показало, что длительная комбинированная терапия фор-мотеролом в сочетании с недокромилом натрия позволяет лучше контролировать БА и повысить качество жизни пациентов.
Список литературы
1. Мещерякова Н.Н. Качество жизни - важнейший интегральный показатель здоровья. // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2005. - № 2. - С. 37-39.
2. Качество жизни у детей с бронхиальной астмой: методы оценки. Пособие для врачей / Петров В.И., Смоленов И.В., Медведева С.С. и др. М., 1998.
- 34 с.
3. Коршунова Л.В., Кривцова Н.Б., Пчелинцев
В.П., Фомина С.А. Опыт применения форадила у больных бронхиальной астмой. // Пульмонология. Сборник тезисов. - 2005. - С. 278.
4. Мокина Н.А. Оптимизация терапии детей-аст-матиков, получающих кромоны. // Пульмонология. -2004. - № 5. - с. 67-75.
5. Дрожжев М.Е., Лев Н.С., Костюченко М.В. и соавт. Современные показатели распространенности бронхиальной астмы у детей. // Пульмонология. -
2002. - № 1. - С. 42-46.
6. Global initiative for asthma. Global strategy for asthma management and prevention, Update 2005. 1-184.
7. Stelmach I., Gorski P., Jerzyska J. et al. A randomized, double blinde trial of the effect of treatment with formoterol on clinical and inflammatory parameters of asthma in children // Ann. Allergy Immunol. - 2002. -V 89. - P. 67-73.
8. Национальная программа "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика". М., 2004 - 46 с.
9. Nightingale LA., Rogers D.F., Barnes Pi. Differential effect of formoterol on adenosine monophosphate and histamine reactivity in asthma. // Ibid.
- 1999. - № 159. -P. 1786-1790.
10. Ревякина В.А. Эпидемиология аллергических заболеваний у детей и организация педиатрической аллергологической службы в России // Педиатрия. -
2003. - № 4. - С. 47-52.
11. Cheung D., van Klink H.C.J., Aalbers R. Improved lung function and symptom control with formoterol on demand in asthma // Eur. Respir. J. - 2006. - №27. - P.504-510.
12. Pauwels R.A., Sears M.R., Campbell M. et all. Formoterol as relief medication in asthma: a worldwide safety and effectiveness trial. // Eur. Respir. J. - 2003. -№22. - P.787-794.
13. Friedman M., Cioppa G.D., Kottakis J. Formoterol therapy for chronic obstructive pulmonary disease: a review of the literature // Pharmacotherapy. -2002. - № 22(9). - P1129-1139.
14. Цой А.Н., Архипов В.В. Комбинированные препараты кортикостероидов и Ц-агонистов: какому из средств отдать предпочтение? // Cons.med. - 2003.
- № 4.
