CC BY
156
УДК 575:612.014.24
Ф.и. СИБГАТУЛЛИНА1, E.H. ИМЯНИТОВ2, E.H. СУСПИЦИН3, О.Г. ПЯТЕРКИНА1, И.Х. ВИЛЬДАНОВ1
1Детская республиканская клиническая больница МЗ РТ, 420138, г. Казань, Оренбургский тракт, д. 140 2НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, 197758, Санк-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68 3Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, 194100, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2
Первый генетически подтвержденный случай синдрома Блума в России
Сибгатуллина Фарида Ильдусовна — кандидат медицинских наук, врач-иммунолог консультативной поликлиники №1, тел. (843) 237-30-13, e-mail: [email protected]
Имянитов Евгений Наумович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой медицинской генетики, руководитель отдела биологии опухолевого роста НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, тел. (812) 439-95-28, e-mail: [email protected] Суспицин Евгений Николаевич — кандидат медицинских наук, доцент кафедры медицинской генетики, старший научный сотрудник лаборатории молекулярной онкологии медицинской генетики, тел. (812) 295-04-48, e-mail: [email protected] Пятеркина Оксана Геннадьевна — заведующая консультативной поликлиники №1, тел. (843) 267-84-02, e-mail: [email protected] Вильданов Ильнар Хамитович — заместитель главного врача по поликлинической работе, тел. (843) 221-94-13, e-mail: [email protected]
Синдром Блума (СБ) — заболевание, относящееся к первичным иммунодефицитам, имеющее в основе дефект репарации ДНК. СБ обусловлен мутацией гена BLM, тип наследования — аутосомно-рецессивный. В России наблюдается высокая частота мутаций в гене BLM, однако генетически подтвержденных случаев заболевания пока не описано. Представленное клиническое наблюдение наглядно демонстрирует генетически подтвержденный случай СБ у ребенка 12 лет и показывает, как долго ребенок может лечиться и наблюдаться с ложным диагнозом.
Ключевые слова: первичный иммунодефицит, синдром Блума, клиническое наблюдение, подтверждение генетическим исследованием.
F.I. SIBGATULLINA1, E.N. IMENITOV2, E.N. SUSPITSIN3, O.G. PYATERKINA1, I.Kh. VILDANOV1
Children's Republic Clinical Hospital of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, 140 Orenburgskiy Trakt, Kazan, Russian Federation, 420138
2Oncology Institute named after N.N. Petrov, 68 Leningradskaya Str., Pesochniy settlement, St Petersburg, Russian Federation, 197758
3Saint Petersburg State Pediatric Medical University, 2 Litovskaya Str., St Petersburg, Russian Federation, 194100
First genetically proved case of Bloom syndrome in the Russian population
Sibgatullina F.I. — Cand. Med. Sc., doctor-immunologist of Consultative Polyclinic №1, tel. +7 (843) 237-30-13, e-mail: [email protected]
Imenitov E.N. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Medical Genetics, Head of the Department of Tumor Growth Biology in the Oncology Institute named after N.N. Petrov, tel. +7 (812) 439-95-28, e-mail: [email protected]
Suspitsin E.N. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Medical Genetics, Senior Researcher the Laboratory of Molecular
Oncology in Medical Genetics, tel. +7 (812) 295-04-48, e-mail: [email protected]
Pyaterkina O.G. — Head of Consultative Polyclinic №1, tel. (843) 267-84-02, e-mail: [email protected]
Vildanov I.Kh. — Deputy Chief Doctor on Policlinic Work, tel. (843) 221-94-13, e-mail: [email protected]
Ч (99) ноябрь 2016 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА ^ 103
Bloom syndrome (BS) is a rare primary immune deficiency disease, associated with defects of DNA reparation. BS is caused by the BLM gene mutation, of autosomal recessive inheritance type. In Russia no genetically proven cases were ever recorded, though the BLM gene mutations are frequent. The presented clinical observation demonstrates a genetically proven case of BS in a 12 y.o. child and also demonstrates how long a patient can be observed and treated under wrong diagnosis.
Key words: primary immune deficiencies, Bloom syndrome, genetically proved clinical observation.
Синдром Блума (СБ) (англ. Bloom syndrome) также известен как синдром Блума-Торре-Махачека — это редкое аутосомно-рецессивное хромосомное расстройство, которое характеризуется высокой частотой разрывов и перестроек в хромосомах лимфоцитов. Этот синдром был впервые описан врачом-дерматологом Девидом Блумом (Dr. David Bloom) в 1954 году [1].
По данным German (1974), из 49 первых больных с синдром Блума 27 были евреями-ашкенази. Это объясняется высокой частотой повторяющихся мутаций у представителей данной этнической группы. Из этих 49 31 больной был выявлен в Северной или Средней Америке, 10 — на европейском континенте (из них только 1 человек еврейской национальности), 7 — в Израиле, 1 родился в Малайзии в европейской семье, его брат — в Германии после возвращения родителей из Малайзии [2].
Люди, больные ВБ, как правило, низкого роста. Масса тела при рождении небольшая (менее 2500 г), в дальнейшем рост ребенка замедлен, хотя и пропорционален. Взрослые, за редким исключением, имеют рост не более 150 см. Характерные высыпания на коже возникают почти сразу после первого
Рисунок 1.
Больной Ф.А., 5 лет, синдром Блума
воздействия солнечных лучей. Эти высыпания чаще возникают на щеках (вызывая покраснение) и имеют форму бабочки. Сыпь может возникать не только на лице, но и на других частях тела, на которые попадали солнечные лучи (спина, руки и т. д.). К другим признакам заболевания относятся:
• высокий голос, специфические черты лица (длинное и узкое лицо, микрогнатия нижней челюсти, большой нос и уши): пациенты с СБ очень похожи друг на друга, благодаря особому внешнему виду (рис. 1).
• изменения пигментации кожи, включая появление гипо- и гиперпигментных пятен и родинок, теле-ангиэктазия (расширенные кровеносные сосуды), которые могут проявляться на коже, преимущественно на верхней части груди и спины;
• умеренный иммунодефицит, который характеризуется недостаточностью некоторых классов иммуноглобулинов и проявляется рецидивирующими пневмониями и отитами;
• гипогонадизм: пораженные мужчины обычно бесплодны. У женщин СБ проявляется преждевременной менопаузой, однако некоторые женщины с синдромом Блума могут иметь детей.
Осложнения, возникающие в результате воздействия заболевания, могут включать хронические болезни легких, сахарный диабет, трудности при обучении. У некоторых наблюдается умственная отсталость. Наиболее опасным осложнением можно назвать значительное, практически фатальное повышение вероятности возникновения опухолевых заболеваний.
Вследствие большого количества мутаций у больных существенно повышается риск заболеть раком, при этом онкологическая патология появляется, как правило, не позднее третьей декады. Для пациентов с СБ характерны лейкозы, лимфомы и карциномы различных органов [3].
Ген BLM кодирует белок семейства ДНК (хеликаз). Хеликазы — это ферменты, которые «раскручивают» двухцепную спираль ДНК перед репликацией или некоторыми другими процессами. Белок BLM играет важную роль в поддержании целостности генома [3]. У лиц с СБ наблюдается выраженная геномная нестабильность, проявляющаяся в ускоренном накоплении различных мутаций соматическими клетками. Синдром Блума наследуется по аутосомно-рецессивному типу, т. е. бессимптомными носителями мутаций являются оба родителя больного ребенка. Наибольшая частота носительства мутаций в гене BLM (около 1%) отмечается среди евреев-ашкенази, преимущественно выходцев из Восточной Европы [4]. В России этот показатель также достаточно высок — «славянская» мутация в гене BLM обнаруживается примерно у 0,20,3% населения. Если оба родителя являются носителями в гене BLM, то существует 25% вероятность рождения больного ребенка — в таких случаях необходимо принимать меры по планированию семьи и соответствующей пренатальной диагностике [5]. Помимо этого, гетерозиготное носительство мутаций в гене BLM у женщин сопряжено с увеличенным риском возникновения рака молочной железы [6].
Рисунок 2 и 3.
Больной Ф.А., 5 лет, синдром Блума. На теле светочувствительная телеангиэктатическая эритема в виде бабочки, пятна «кофе с молоком», низкорослость, узкое лицо, массивный нос, частые инфекции
Рисунок 4 и 5.
Больной Ф.А., 13 лет, синдром Блума Себорейный дерматит, низкорослость, ожирение
'7 (99) ноябрь 2016 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА ^ 105
Лечение синдрома Блума сводится к симптоматической терапии, применению фотозащитных средств, использованию иммунокорректоров. Рекомендована диспансеризация, так как существует настороженность в плане онкологических заболеваний.
Клиническое наблюдение.
Больной Ф.А, 12 лет (рис. 1), национальные корни: русские и татары. Жалобы на низкий рост, высыпания на коже с зудом, частые инфекции, постоянная заложенность носа, избыточный вес с начала пубертатного периода. Анамнез жизни: с раннего возраста наблюдается у эндокринолога с диагнозом «семейная низкорослость». Преждевременное половое развитие центрального генеза. Обследован в возрасте 3,5 и 10 лет в эндокринологическом отделении ДРКБ МЗ РТ (г. Казань). Причина нанизма не выявлена. Генетиком был выставлен диагноз «синдром Корнелии де Ланге».
Высыпания на открытых участках кожи на солнце с раннего возраста (рис. 2). В 8-9 лет фотодерматит прошел, но появился себорейный дерматит. Перенес пневмонию в 10 и 12 лет. С 6 лет диагностирован аллергический ринит. В возрасте 5 лет случайно оказался на приеме у иммунолога, где был заподозрен синдром Блума. Было предложено пройти обследование в РДКБ г. Москвы в отделении иммунопатологии. В 2007 году консультирован заведующим отделением иммунологии РДКБ г. Москвы проф. И.В. Кондратенко. Диагноз клинически был подтвержден. Было рекомендовано генетическое обследование, от которого родители отказались.
Наследственность отягощена: 1-й ребенок — девочка 18 лет, здорова; 2-й ребенок в семье умер в 1,5 месяцев от перитонита. Две неразвивающиеся беременности на сроке 6-8 недель. Родился с массой 1765 г, рост 44 см, ГВ — 39 недель. Психомоторное развитие проходило в соответствии с возрастными нормами.
Объективный статус: низкий рост с пропорциональным строением (рис. 3). Вес 43 кг, рост 138 см. Необычное лицо — удлиненное, узкое, нос относительно крупный. На туловище множество пятен типа «кофе с молоком» (рис. 4). На коже волосистой части головы, по линии роста волос, во-
круг крыльев носа явления себорейного дерматита, корки, шелушение с зудом (рис. 5). В 5 лет IgA —
0.98 г/л, IgM — 0,31 г/л, IgG — 8,73 г/л.
В течение 8 лет ребенок не обращался к иммунологу. В 2015 году был осмотрен на приеме иммунолога консультативной поликлиники №1 ДРКБ, где по настоятельной просьбе врача была взята кровь для проведения генетического исследования. ДНК-анализ выявил биаллельное повреждение (компа-унд-гетерозигота) гена BLM c.1642C>T (p.Q548X) + c.21512C>T (p.Q838X).
Впервые в российской популяции зарегистрирован и генетически подтвержден случай редкого наследственного заболевания — синдром Блума. Результат показывает, что тщательный анализ клинических данных играет ключевую роль для диагностики орфанных нозологических форм, в том числе генетической этиологии, и показывает, как долго ребенок может лечиться и наблюдаться под ложным диагнозом.
Работа поддержана грантом РНФ 15-15-00079.
ЛИТЕРАТУРА
1. Bloom D. Congenital telangiectatic erythema resembling lupus erythematosusin dwarfs; probably a syndrome entity / D. Bloom // AMA Am J Dis Child. — 1954 Dec. — №88(6). — P. 754-8.
2. German J. Bloom's syndrome. IV. Sister-chromatid exchanges in lymphocytes / J. German, S. Schonberg, Louie, R S. Chaganti // Am J Hum Genet. 1977. — №29 (3). — P. 248-255.
3. German J.. Syndrome-causing mutations of the BLM gene in persons in the Bloom's Syndrome Registry / J. German, MM. Sanz, S. Ciocci, TZ. Ye, NA. Ellis // Hum Mutat. — 2007 Aug. — №28(8). — P. 743-53.
4. Roa BB. Ashkenazi Jewish population frequency of the Bloom syndrome gene 2281 delta 6ins7 mutation / BB. Roa, CV. Savino, CS. Richards // Genet Test. 1999. — №3(2). — P. 219-21.
5. Prokofyeva D. Nonsense mutation p.Q548X in BLM, the gene mutated in Bloom's syndrome, is associated with breast cancer in Slavic populations / D. Prokofyeva, N. Bogdanova, N. Dubrowinskaja, M. Bermisheva, Z. Takhirova, N. Antonenkova, N. Turmanov,
1. Datsyuk, S. Gantsev, H. Christiansen, TW. Park-Simon, P. Hillemanns, E. Khusnutdinova, T. Dork // Breast Cancer Res Treat. — 2013 Jan. — №137(2). — P. 533-9.
6. Sokolenko AP, lyevleva AG, Preobrazhenskaya EV, Mitiushkina NV, Abysheva SN, Suspitsin EN, Kuligina ESh, Gorodnova TV, Pfeifer W, Togo AV, Turkevich EA, Ivantsov AO, Voskresenskiy DV, Dolmatov GD, Bit-Sava EM, Matsko DE, Semiglazov VF, Fichtner I, Larionov AA, Kuznetsov SG, Antoniou AC, Imyanitov EN. High prevalence and breast cancer predisposing role of the BLM c.1642 C>T (Q548{) mutation in Russia. Int J Cancer. 2012 Jun 15; 130 (12): 2867-73.
