CC BY
33
№ 7 (49)
июль, 2018 г.
МОЛЕКУЛЯРНАЯ ГЕНЕТИКА
ЗНАЧЕНИЕ МУТАЦИИ Q548X В ГЕНЕ BLM В ОБРАЗОВАНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ
Сапарбиева Хава Шамсолтовна
магистрант Чеченского государственного университета, 364907, РФ, Чеченская Республика, г. Грозный, ул. А. Шерипова, 32
Доднаева Лайла Рамзановна
студент Чеченского государственного университета, 364907, РФ, Чеченская Республика, г. Грозный, ул. А. Шерипова, 32
Бисултанова Зура Исановна
ст. преподаватель Чеченского государственного университета, 364907, РФ, Чеченская Республика, г. Грозный, ул. А. Шерипова, 32
Джамбетова Петимат Махмудовна
д-р биол. наук, профессор Чеченского государственного университета, 364907, РФ, Чеченская Республика, г. Грозный, ул. А. Шерипова, 32
E-mail: [email protected]
THE VALUE OF Q548X MUTATION IN THE BLM GENE IN THE FORMATION
OF MALIGNANT SWELLINGS
Hava Saparbiyeva
Master's Degree Student, Chechen State University, 364907, Russia, the Chechen Republic, Grozny, st. A. Sheripova, 32
Laila Dodnayeva
Student, Chechen State University, 364907, Russia, the Chechen Republic, Grozny, st. A. Sheripova, 32
Zura Bisultanova
Senior Lecturer, Chechen State University, 364907, Russia, the Chechen Republic, Grozny, st. A. Sheripova, 32
Petimat Jambetova
Doctor of Biological Sciences, Professor, Chechen State University, 364907, Russia, the Chechen Republic, Grozny, st. A. Sheripova, 32
АННОТАЦИЯ
Исследована наиболее изученная мутация Q548X в гене BLM у 204 пациенток, страдающих раком молочной железы, и у 200 здоровых женщин чеченской популяции. Наличием мутации Q548X объясняется примерно 20% всех известных случаев синдрома Блума. Результаты данного исследования не выявили мутацию Q548X в гене BLM в изученных группах женщин чеченской популяции.
ABSTRACT
The most studied mutation of Q548X in the BLM gene has been investigated in 204 patients suffered from the breast cancer and 200 healthy women of the Chechen population. The presence of Q548X mutation is explained by approximately 20% of all known cases of Bloom syndrome. The results of this study have not revealed the Q548X mutation in the BLM gene in the studied groups of women of the Chechen population.
Ключевые слова: мутация Q548X, ген BLM, рак молочной железы, чеченская популяция.
Keywords: Q548X mutation; BLM gene; breast cancer; Chechen population.
Библиографическое описание: Значение мутации Q548X в гене BLM в образовании злокачественных опухолей // Universum: Химия и биология : электрон. научн. журн. Сапарбиева Х.Ш. [и др.]. 2018. № 7(49). URL: http://7universum.com/ru/nature/archive/item/6075
№ 7 (49)
Определяющее значение для нормального функционирования организма на всех уровнях его организации имеет поддержание стабильности генома, контроль которого в «здоровых» клетках осуществляется сложным физиологическим механизмом. Важным компонентом механизма является BRCA1-ассоциированный комплекс BASC, который участвует в узнавании и репарации ошибок ДНК. BASC включает, кроме BRCA1 BRCA2 и MSH2, MSH6, MLH1, ATM, BLM, а также комплекс RAD50-MRE11-NBS1 [1]. Известно, что терминальные мутации генов комплекса обуславливают развитие наследственных синдромов, которые, в свою очередь, увеличивают вероятность образования злокачественных опухолей. В частности, мутации в гене BLM ассоциированы с возникновением очень редкого заболевания - синдрома Блума с рецессивно -аутосомным типом наследования. Почти десятикратное увеличение обменов между сестринскими хроматидами [4] увеличивает риск заболеть раком (лейкозы, лимфомы и карциномы) в раннем возрасте - до 30 лет.
Ген BLM, картированный в 26-м сегменте короткого плеча 15-й хромосомы (15q26.1) [7], определяет последовательность аминокислот ДНК-хеликазы, относящейся к так называемому семейству RecQ. Хе-ликаза участвует в расплетании нитей ДНК как в процессе репликации, так и в процессе восстановления поврежденной ДНК. Показано участие фермента в поддержании стабильности генома [9] благодаря его взаимодействию с другими белками, в том числе и белками BASC-комплекса. Поскольку геликазы RecQ помогают поддерживать структуру и целостность ДНК, они известны как «опекуны генома».
В 2012 году группа санкт-петербургских ученых, изучая генетические факторы риска, в частности роль полиморфных вариантов гена BLM, обнаружила, что в 6% случаев рака молочной железы наблюдается мутация с.1642С>Т (Q548X) [6]. Дальнейшие исследования подтвердили статус мутации как молекулярного предикта РМЖ. Примечательно, что у женщин славянского происхождения спектр мутаций этого гена ограничивается только этим вариантом с. 1642 C>T (Q548X) [3].
Было интересно изучить данную мутацию в других популяциях, учитывая ее функциональную значимость и частоту встречаемости у женщин, страдающих раком молочной железы.
Другой полиморфный вариант гена BLM g.96267 A>C, изученный польскими учеными, в ассоциации с клиническими характеристиками рака молочной железы показал протективный характер его действия на опухолевый процесс, что, как отмечают ученые, согласовывалось с данными, полученными по тайваньским женщинам [10]. Результаты их исследований подтвердили, что вариабельность гена BLM может играть роль в возникновении рака молочной железы.
В настоящей работе был проведен поиск мутации в гене BLM в неотобранной группе больных раком
июль, 2018 г.
молочной железы на основе анализа геномной ДНК, выделенной из лимфоцитов крови коренных жительниц Чеченской Республики. Было проанализировано 204 образца ДНК (n=204) пациентов и 200 образцов ДНК здоровых женщин с благополучной семейной историей относительно образования раковых опухолей, взятых в качестве контроля. Для выявления мутации нами был использован метод с высокой разрешающей способностью, анализ кривых плавления (HRM). Анализ проводился на приборе CFX96 (Biorad, США) RealTime PCR Detection System центра коллективного пользования ФГБОУ ВО «Чеченский государственный университет» с использованием флуоресцентного красителя SYBR Green.
Результаты и обсуждение
Продукт гена BLM прямо или опосредованно участвует в восстановлении структуры ДНК. Самая известная мутация в гене BLM - это c.2207_2212delATCTGAinsTAGATTCBLMAsh, наличием которой объясняется примерно 20% всех известных случаев синдрома Блума. Мутация наиболее часто обнаруживается у евреев ашкенази [5]. Всего ген имеет более 60 аллельных вариантов, большинство из которых отвечает за развитие различных наследственных форм заболевания. Мутация Q548X была идентифицирована у пациентов со злокачественными новообразованиями груди у лиц славянского происхождения, что некоторые ученые связывают с «эффектом родоначальника».
Результаты данного исследования не выявили мутацию Q548X в гене BLM ни у пациенток, ни у здоровых женщин. Можно предположить, что мутация действительно имеет «славянское» происхождение. Однако здесь также нужно учитывать, что в исследуемой выборке лишь 12% случаев имеют наследственную форму заболевания, в 45% случаев в семейной истории у родственников выявлены опухоли других локализаций, и 43% - это случаи со спорадическими формами рака без семейной истории, тогда как гетерозиготное носительство мутации Q548X в гене BLM сопряжено как минимум с 6%-кратным увеличением риска наследственного РМЖ [2]. Тем не менее в ряде работ показано носительство герми-нальных мутаций в генах-онкосупрессорах вне зависимости от истории РМЖ или РЯ [8]. И кроме всего прочего, отрицательный результат можно объяснить относительно небольшой величиной выборки.
Исходя из вышеизложенного, полагаем, что делать окончательные выводы относительно характера распространения мутации в российских популяциях преждевременно, особенно учитывая, что масштабных исследований в этом плане не проводилось.
Таким образом, можно говорить о целесообразности масштабного генетического тестирования больных из этой категории независимо от семейного анамнеза и возраста манифестации.
Список литературы:
1. Дейчман А.М. Повторы, нестабильность генома и онкогенез. Возможный биосинтез олигонуклеотидов вне генома: Монография. - М.: Мир науки, 2015. - 169 с.
№ 7 (49)
июль, 2018 г.
2. Имянитов Е.Н. Фундаментальная онкология в 2011 году: Обзор наиболее интересных открытий // Практическая онкология. - 2012. - Т. 13. - № 1. - С. 1-8.
3. Поиск мутаций в гене синдрома Блума (BLM) у больных раком предстательной железы / Г.Б. Кунсбаева и др. // Медицинский вестник Башкортостана. - 2015. - Т. 10. - № 3. - С. 216-219.
4. Ellis N.A., German G. Molecular genetics of Bloom syndrome. Hum. Mol. Genet., 1996. Vol. 5. P. 1457-1463.
5. Fares F. Carrier frequency of autosomal-recessive disorders in the Ashkenazi Jewish population: should the rationale for mutation choice for screening be reevaluated? Prenatal diagnosis. 2008. Т. 28, № 3. P. 236-241.
6. Imyanitov E. et al. The frequency of the BLM* p. Q548X (c. 1642C> T) mutation in breast cancer patients from Russia. Breast cancer research and treatment. 2014. Т. 148, № 3. Р. 695-696.
7. Peleg L. et al. Bloom syndrome and Falconi's anemia: rate and ethnic origin of mutation carriers in Israil. Isr.Med.As-soc. J. 2002. Vol. 4, № 2. P. 95-97.
8. Walsh T., Casadei S., Lee M.K. et al. Mutations in 12 genes for inherited ovarian, fallopian tube, and peritoneal carcinoma identified by massively parallel sequencing. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 2011. № 108 (44). P. 1803218037.
9. Woo L.L. Onel K., Ellis N.A. The broken genome: genetic and pharmacologic approaches to breaking DNA. V Ann. Med., 2007. Vol. 39, № 3. P. 208-218.
10. Sassi A., Popielarski M., Synowiec E., Morawiec Z., Wozniak K. BLM and RAD51 Genes Polymorphism and Susceptibility to Breast Cancer. Pathol. Oncol. Res., 2013. № 19 (3). Р. 451-459.
