Первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз у мальчика 2 месяцев Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ЗАМЕТКИ ИЗ ПРАКТИКИ

Коллектив авторов, 2007

А.М. Ожегов, Д.Н. Пенкина, С.М. Дунаев, В.И. Логинова, Г.Г. Ожегова, Т.В. Симанова

ПЕРВИЧНЫЙ ГЕМОФАГОЦИТАРНЫЙ ЛИМФОГИСТИОЦИТОЗ

У МАЛЬЧИКА 2 МЕСЯЦЕВ

Кафедра педиатрии Ижевской государственной медицинской академии, Республиканская детская клиническая больница МЗ Удмуртской Республики, г. Ижевск, РФ

Гистиоцитозы детского возраста — редкая и разнообразная группа заболеваний, в основе которых лежат пролиферация и аккумуляция макрофагов и гистиоцитов в различных органах и тканях. Согласно современной классификации (1997), гистиоцитозы разделяются на 3 большие группы: гистиоцитозы из дендритических клеток, в частности, из клеток Лангерганса; гистиоци-тозы из макрофагальных клеток (гемофагоцитарные синдромы) и злокачественные гистиоцитозы. Среди гис-тиоцитозов из макрофагальных клеток выделяют первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ПГЛГ) и вторичные гемофагоцитарные синдромы, ассоциированные с инфекциями (цитомегалия, листериоз, Эпш-тейн-Барр), опухолями (острый лейкоз, тимома, опухоли из эмбриональных клеток) и др.

Наряду с гистиоцитозом из клеток Лангерганса актуальным для педиатрической практики является ПГЛГ, который впервые был описан в 1952 г. у двух сибсов и назван «семейным гемофагоцитарным ретику-лезом». В 1983 г. G.E. Janka на основании анализа 121 случая предложила изменить название данного заболевания на семейный гемофагоцитарный лимфогистио-цитоз.

ПГЛГ встречается в различных этнических группах и распространен по всему миру. Заболеваемость составляет 1,2 случая на 1 000 000 детей до 15 лет или 1 случай на 50 000 новорожденных. У 56-80% детей заболевание развивается на 1-м году жизни. Возраст заболевших сибсов часто совпадает. Тип наследования ПГЛГ — ауто-сомно-рецессивный [1].

У 20-40% пациентов с данным заболеванием имеется дефект гена перфорина. Перфорин — белок, содержащийся в гранулах естественных киллеров и цитоток-сических Т-лимфоцитов, является одним из эффекторов клеточной цитотоксичности. Вследствие нарушения или отсутствия функции цитотоксических клеток не происходит полного удаления клеток-мишеней (например, инфицированные вирусом клетки), что, в свою очередь, приводит к персистирующей активации антиген-пре-зентирующих клеток (макрофагов) и замыкает порочный круг активации цитотоксических Т-лимфоцитов и ЫК-клеток. Неконтролируемая активация Т-лимфоци-

тов приводит к гиперпродукции ряда цитокинов (ШЫ, ]Ъ2, ]Ъ12, TNFa) и опосредованно к активации моноцитов/макрофагов и продукции провоспалительных цитокинов ]Ъ1а, ГЬб, TNFa. Лимфогистиоцитарная инфильтрация органов и системный эффект гиперцитокинемии ведут к повреждению органов и характерным клиническим проявлениям гемофагоцитарного синдрома [2].

Диагностика ПГЛГ сложна в связи с отсутствием специфических клинических и лабораторных симптомов. В 1991 г. Международное общество по изучению гисти-оцитарных заболеваний предложило диагностические критерии ПГЛГ. Согласно им диагноз ПГЛГ считается установленным, если выполняется 5 критериев из 8: лихорадка, спленомегалия, цитопения (с поражением двух из трех ростков периферической крови), гипертригли-церидемия (триглицериды более 3,0 ммоль/л) и/или ги-пофибриногенемия (фибриноген менее 1,5 г/л), низкая активность ЫК-клеток, ферритин более 500 мкг/л, растворимый CD25 (]Ъ2-рецептор) более 2400 Ед/мл, гемо-фагоцитоз в костном мозге, селезенке или лимфатических узлах при отсутствии признаков злокачественного процесса [2].

Без лечения заболевание является фатальным. Средняя продолжительность жизни от момента появления первых признаков болезни составляет примерно 6-8 недель. В настоящее время стандартом терапии ПГЛГ является протокол «Ш|Н-2004», включающий этопозид, дексаметазон, циклоспорин А и эндолюмбальное введение метотрексата с последующей обязательной алло-генной трансплантацией костного мозга от родственного совместимого или альтернативного донора. Вероятность 5-летней выживаемости детей, получивших химио- и иммуносупрессивную терапию, составляет 10,1%, при проведении трансплантации костного мозга — 66% [1, 2].

Приводим клиническое наблюдение ребенка с первичным семейным гемофагоцитарным лимфогистиоци-тозом.

Ребенок К., 1 мес 24 дня (дата рождения 12.01.07), заболел 07.03.07 остро с повышения температуры тела до 37,8° С и появления кашля. Через 2 дня мальчик госпитализирован в инфекционное отделение 4-й детской

136

Педиатрия/2009/Том 87/№3

больницы г. Ижевска. На следующий день переведен в реанимационное отделение в связи с тяжелым состоянием, обусловленным интоксикационным, анемическим, геморрагическим и гепатолиенальным синдромом. При дополнительном обследовании у ребенка установлена тяжелая гипохромная анемия, тромбоцитопения, лим-фоцитоз, гипофибриногенемия и повышение уровня аминотрансаминаз. В периферической крови обнаружены единичные бластные клетки и ребенок был переведен в гематологическое отделение Республиканской детской клинической больницы 12.03.07.

Анамнез жизни: мальчик от III беременности, протекавшей на фоне гепатита С, вторично сморщенной почки, угрозы прерывания беременности в 33 нед, бактериального вагиноза в 35 нед, преэклампсии легкой степени. Роды II, в сроке 38 нед путем операции кесарево сечение. Оценка по шкале Апгар 8-9 баллов. Масса тела 2590 г, длина 47 см. Из родильного дома выписан на 8-е сутки с диагнозом: конъюгационная желтуха; церебральная ишемия I степени; ЗВУР, гипотрофический вариант, II степени; полицитемический синдром. На естественном вскармливании ребенок находился до месяца. В массе за первые 2 месяца жизни прибавил 2400 г. Профилактические прививки сделаны по возрасту (БЦЖ, V1 и V2 против гепатита). Исход предыдущих беременностей: I в 1995 г. — выкидыш, II в 2001 г. — роды, девочка умерла в возрасте 2 мес 23 сут, причем возраст начала заболевания и клиническая картина сходны с настоящим ребенком. Патологоанатомический диагноз: врожденная генерализованная смешанная инфекция (цитомегалови-русная в сочетании с хламидийной?), гепатит, межуточный нефрит, миокардит, интерстициальная пневмония, спленомегалия.

При поступлении общее состояние мальчика тяжелое. Температура тела на фебрильных цифрах. При осмотре стонет. Физическое развитие ниже среднего, дисгармоничное. Кожа бледная, единичные петехии по всему телу, в местах инъекций экхимозы, на верхних веках обоих глаз гемангиомы. Язык обложен налетом белого цвета. Ригидность затылочных мышц. Малопродуктивный кашель. Дыхание жесткое, хрипы сухие и влажные над всей поверхностью легких. Границы относительной тупости сердца в пределах возрастной нормы. Тоны ритмичные, приглушены, тахикардия, функциональный систолический шум. Живот увеличен в размерах за счет паренхиматозных органов, напряжен. Печень выступает из-под правой реберной дуги на 5 см, плотной консистенции, поверхность гладкая. Селезенка + 3 см, плотной консистенции.

При дополнительном обследовании (13.03.07) у ребенка выявлены панцитопения (лейкоциты 1,1 • 109/л, эритроциты 2,4-1012/л, гемоглобин 70 г/л, тромбоциты 1,0-109/л), сдвиг формулы влево до промиелоцитов, ретикулоэндотелиоциты (16%), много разрушенных клеток; гипопротеинемия (общий белок 40,1 г/л), ги-пертрансаминаземия (АЛТ 143,9 Ед/л, АСТ 116 Ед/л), гипофибриногенемия (фибриноген 0,97 г/л), гипертри-глицеридемия (триглицериды 3,66 ммоль/л), гипер-ферритинемия (ферритин 2484 нг/мл). Для исключения

острого лейкоза проведена костно-мозговая пункция. В миелограмме количество бластных клеток в норме, созревание клеток белого ряда не нарушено, отмечается сужение красного ростка, мегакариоциты единичные, встречаются клетки с признаками гемофагоцитоза (с заглоченными эритроцитами). Люмбальная пункция: ликвор мутный, частыми каплями, нейтрофилы 38/3, лимфоциты 14/3. По данным рентгенограммы грудной клетки в прямой проекции (13.03.07) диагностирована двусторонняя интерстициальная пневмония, кардиопа-тия. УЗИ органов брюшной полости: увеличение печени и селезенки с изменениями эхоструктуры, диффузные изменения поджелудочной железы. Ребенок обследован на перинатальные инфекции методом ПЦР и ИФА. В крови выявлены ДНК цитомегаловируса и специфические IgG 68,9 ед.

Учитывая отягощенный семейный анамнез, острое начало заболевания в возрасте около 2 мес, наличие гепатолиенального синдрома, панцитопении, гипер-триглицеридемии, гипофибриногенемии, гиперферри-тинемии, ретикулоэндотелиальных клеток в большом количестве и гемофагоцитоза, ребенку выставлен диагноз ПГЛГ и начато лечение по протоколу НКН-2004.

На 2-й неделе от начала терапии у мальчика развилась двусторонняя очагово-сливная пневмония смешанной ЦМВ-бактериальной этиологии, осложненная фибринозным плевритом слева, потребовавшая проведения искусственной вентиляции легких, антибактериальной (меронем, ванкомицин, бисептол), противовирусной (цимевен), противогрибковой (амфотерицин В), муколи-тической (дорназа-альфа) и симптоматической терапии на фоне введения колониестимулирующих факторов (нейпоген) и внутривенного иммуноглобулина (иммуно-венин).

Полихимиотерапию (индукцию ремиссии) ребенок перенес с гематологической токсичностью 3-й степени, инфекционной — 4-й степени, гастроинтестинальной — 2-3-й степени, интерстициальной токсической нефро-патией 2-3-й степени, кардиоваскулярной токсичностью 3-й степени.

К концу 8-й недели от начала терапии (окончание индукции) диагностирована клинико-гематологичес-кая ремиссия: самочувствие ребенка улучшилось, начал прибавлять в весе, уменьшился гепатолиенальный синдром, показатели периферической крови соответствовали возрасту; содержание сывороточного ферритина, триглицеридов, фибриногена в пределах нормальных значений. В настоящее время ребенку 11 месяцев, он находится в состоянии клинико-гематологической ремиссии, получает поддерживающую терапию по протоколу НКН-2004, в соответствии с которым планируется проведение неродственной трансплантации костного мозга. Физическое и психомоторное развитие мальчика соответствует возрасту.

Таким образом, у 2-месячного ребенка диагноз ПГЛГ, имеющего, вероятно, семейный характер, выставлен на основании 7 критериев, предложенных Международным обществом по изучению гистиоцитарных заболеваний: лихорадка, спленомегалия, панцитопе-

А.М. Ожегов, Д.Н. Пенкина, С.М. Дунаев и др. 137

ния, гипертриглицеридемия, гипофибриногенемия, токолу HLH-2004, позволила достичь у ребенка стойкой

гиперферритинемия, гемофагоцитоз в костном мозге. клинико-гематологической ремиссии, продолжитель-

Химиотерапия, проведенная по международному про- ность которой в настоящее время составляет 7 мес.

ЛИТЕРАТУРА

1. Гистиоцитозы детского возраста. Под ред. Х. Гаднера и общей ред. В.Ф. Коколиной и А.Г. Румянцева. Гематология/ А.Г. Румянцева. Москва-Вена: Макс Пресс, 2005. онкология. Под ред. А.Г. Румянцева и Е.В. Самочатовой. Т. IV.

2. Практическое руководство по детским болезням. Под М.:Медпрактика-М, 2004.

© Коллектив авторов, 2007