CC BY
40
®
ребенка
Випадок ¡з практики / Case Report
УДК 616.15-008.83-053.1-06:616.411-007.251]-053.31-036-07
КОЖЕМЯКА А.И.1, КЛИМЕНКО В.А.1, КАНАЫБА В.П.1, ПИОНТКОВСКАЯ О.В.2, ХАЛТУРИНА Т.А.2, ПОСТНИКОВ А.В.2, ПЕРХУН М.И.2, ЗОРЯ О.А.2
1 Харьковский национальный медицинский университет
2 КУОЗ «ОАКБ № 1», г. Харьков
ПЕРВИЧНЫЙ ГЕМОФАГОЦИТАРНЫЙ ЛИМФОГИСТИОЦИТОЗ У НОВОРОЖДЕННОГО РЕБЕНКА
Резюме. В статье представлены данные клинического наблюдения гемофагоцитарного лимфогистиоци-тоза у новорожденного ребенка, осложненного спонтанным разрывом селезенки. Обсуждаются вопросы диагностики согласно рекомендациям Международного общества по изучению гистиоцитарных заболеваний (Histocyte Society, 2004).
Ключевые слова: дети, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, диагностика.
Прижизненная диагностика гемофагоцитарного лимфогистиоза (ГЛГ) представляет большую редкость. Впервые это заболевание описано J. Farquhar и A. Chaireaux в 1952 г. у двух детей одной семьи (мальчика и девочки) в возрасте 9 недель с признаками гепатоспленомегалии, панцитопении и лимфоидных «размазанных» клеток в периферической крови. В дальнейшем появились сообщения McMahon (1963) и Bell (1968), в которых описываются случаи заболевания у детей в возрасте от 9 недель до 10 месяцев с выраженной анемией, лихорадкой, резко выраженной гепатоспленомегалией и незначительной лимфаденопатией. В периферической крови этих детей наблюдались гемолитическая анемия с полихромазией, ретикулоцитозом, нормобластами, умеренная нейтропения и тромбо-цитопения. В миелограмме отмечена эритроидная гиперплазия с уменьшением миелоидного и мегака-риоцитарного ростков, большие базофильные эри-трофагоцитирующие гистиоциты, поглощающие нормобласты на всех стадиях созревания.
Согласно современной классификации главные формы детского гистоцитоза сгруппированы в три класса.
I класс:
— гистоцитоз из клеток Лангерганса;
— ювенильная ксантогранулема.
II класс:
— гемофагоцитарный лимфогистоцитоз;
— синус-гистиоцитоз с массивной лимфадено-патией.
III класс:
— злокачественные опухоли кроветворения;
— моноцитарная лейкопения;
— злокачественные гистиоцитозы;
— опухоли, связанные с патологией макрофагов (диссеминированные или локализированные).
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз относится ко II классу гистиоцитозов. Это аутосомно-рецессивное заболевание. Частота встречаемости (по зарубежным сообщениям) составляет 1 : 50 000 новорожденных. Считают, что причиной ГЛГ являются нарушения регуляции клеточного иммунитета с нарушением цитотоксической активности Т-лимфоцитов и функции натуральных киллеров (NK-клеток).
При ГЛГ происходит персистирующая избыточная активация антигенпрезентирующих клеток (макрофагов) цитокинами, которые продуцируются СД8+ Т-клетками, главным образом IFN-y, IL-2, IL-12.
Установлено, что важная роль наряду с другими факторами в регуляции цитотоксического действия лимфоцитов принадлежит перфорину. Являясь одним из эффекторов цитотоксичности лимфоцитов, перфо-рин-белок способствует образованию пор в мембране клеток-мишеней и совместно с гранзимом В (семейство сериновых протеаз) индуцирует запрограмми-
Адрес для переписки с авторами: Клименко В.А. E-mail: [email protected]
© Кожемяка А.И., Клименко В.А., Кандыба В.П., Пионтковская О.В., Халтурина Т.А., Постников А.В., Перхун М.И., Зоря О.А., 2014 © «Здоровье ребенка», 2014 © Заславский А.Ю., 2014
рованную смерть клеток (апоптоз). Таким образом, перфорин реализует цитотоксическое действие лимфоцитов при врожденном и адаптивном иммунитете.
Дефицит перфорина, связанный с миссенс-му-тацией его кодирующего гена, обусловлен выработкой неполных либо нефункциональных полипептидов на рибосомах.
При семейном ГЛГ наблюдаются различные варианты мутации гена перфорина. Молекулярно-генетическими исследованиями в последнее время установлена локализация четырех генов, мутации которых приводят к ГЛГ (хромосомы 10, 17, 6, 19). По данным российских генетиков, наиболее частые миссенс-мутации гена перфорина установлены при СГЛГ в 17-й хромосоме.
Диагностика. Диагностика заболевания представляет определенные трудности. Клинически ГЛГ манифестирует упорной лихорадкой, спленомега-лией, гепатомегалией, иногда — кожной сыпью, желтухой, отеками, кровоточивостью. В клиническом анализе крови: снижение количества эритроцитов, гемоглобина, тромбоцитов и лейкоцитов.
Диагностика ГЛГ должна базироваться на 8 критериях, предложенных Международным обществом по изучению гистиоцитарных заболеваний (Histiocyte Society, 2004):
— лихорадка > 38,5 °С более 7 дней;
— спленомегалия >3 см ниже края реберной дуги, цитопения > в 2 линиях;
— гемоглобин < 90 г/л, тромбоциты < 100 х 109, нейтрофилы < 1 х 109;
— гипертриглицеридемия > 2,0 ммоль/л, гипо-фибриногенемия < 1,5 г/л;
— ферритин > 500 мкг/л;
— СД25 > 2,500 Ед/л;
— снижение активности NK-клеток;
— гемофагоцитоз в костном мозге, лимфоузлах.
Для установления диагноза ГЛГ необходимо
наличие 5 из 8 критериев. Диагноз первичного семейного (генетически детерминированного) ГЛГ требует подтверждения молекулярно-генетическим анализом.
В лечении ГЛГ используется комбинированная иммуносупрессивная химиотерапия с включением дексаметазона, этопозида, циклоспорина А (протокол лечения HLH-2004). Всем пациентам с доказанным первичным гемофагоцитарным лимфоги-стиоцитозом показана аллогенная трансплантация стволовых клеток крови.
Приводим собственное клиническое наблюдение ГЛГ семейного типа у новорожденного ребенка.
Выписка из истории болезни 19 214/680 ребенка Г., 9 дней
Ребенок Г., 9 дней, доставлен машиной скорой помощи (МСП) из района. Жалобы матери: повышение температуры до 39 °С, выраженное беспокойство. Болен сутки. Была вызвана МСП, и ребенок доставлен в ОДКБ № 1 г. Харькова.
Анамнез жизни. Ребенок родился от II беременности, в сроке гестации 37 недель. Первая бере-
менность закончилась рождением доношенного ребенка, который умер в возрасте 1 месяца 8 дней. Патологоанатомический диагноз: врожденный лейкоз. Данная беременность протекала на фоне уроге-нитальной инфекции (уреаплазмоз, гарднереллез), периодических герпетических высыпаний на губах у матери. Роды самостоятельные, родился мальчик с массой 2940 г, длина тела — 48 см, окружность головы — 34 см, оценка по шкале Апгар — 8—9 баллов. Приложен к груди в родзале. За время пребывания в перинатальном центре состояние оставалось удовлетворительным. Были отмечены экхимозы на коже предплечий, кистей и стоп, выявлено увеличение размеров печени на 2 см и селезенки на 1 см.
Группа крови матери O(I) Rh-положительный. Группа крови ребенка A(II) Rh-положительный. Билирубин пуповинной крови — 51,8 мкмоль/л. Почасовой прирост — 7,0 мкмоль/л, в дальнейшем через 18 часов — 91,2 мкмоль/л, на 2-е сутки — 158 мкмоль/л (непрямой — 150 мкмоль/л). На 4-е сутки — 167 мкмоль/л, на VI — 135 мкмоль/л. Реакция Кумбса отрицательная. Был установлен диагноз: гемолитическая болезнь новорожденных по системе АВО, желтушная форма, среднетяжелое течение. Проведена фототерапия.
В клинических анализах крови в 1-е сутки: эритроциты — 5,4 х 1012/л, Hb — 189 г/л, Ht — 54 %, тромбоциты — 359 х 109/л, лейкоциты — 12,5 х 109/л, нейтрофилы — 26 %, лимфоциты — 24 %. Глюкоза крови, С-реактивный белок, общий белок, уровень альбумина, мочевой кислоты, холестерина, амилазы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфо-тазы, креатинина, магния, кальция, аланинамино-трансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) — в пределах возрастной нормы.
В динамике пребывания в перинатальном центре желтуха уменьшилась, анализы крови оставались в пределах нормы.
С учетом семейного анамнеза, наличия у ребенка желтухи и геморрагического синдрома проведен консилиум с участием гематолога, невропатолога и генетика. Убедительных данных в пользу врожденных заболеваний крови не установлено. Выписан домой на 6-е сутки жизни в удовлетворительном состоянии.
При поступлении в отделение интенсивной терапии и реанимации новорожденных состояние ребенка расценено как тяжелое. Выражены признаки угнетения центральной нервной системы (ЦНС), бледность кожных покровов с иктеричным оттенком, микроциркуляторные нарушения, температура тела — 38 °С. Функция внешнего дыхания и гемодинамика стабильны. Живот вздут, отечность передней брюшной стенки. Пальпаторно выявлены гепатоспленомегалия (печень на 3 см, селезенка на 6 см ниже края реберной дуги), увеличение шейных, подмышечных и паховых лимфатических узлов до 1 см в диаметре. В клиническом анализе крови: эритроциты — 3,0 х 1012/л, Hb — 90 г/л, Ht — 27 %, тромбоциты — 35 х 109/л, лейкоциты — 3,5 х 109/л,
нейтрофилы — 20 %, лимфоциты — 79 %, моноциты — 1 %.
В динамике заболевания прогрессировала анемия (Hb — 60—64 г/л), лейкоцитопения — 2,4— 3,9 х 109/л, лимфоцитоз — 82—93 %, тромбоцитопе-ния — 23-25 х 109/л.
Ребенок обследован на TORCH-комплекс, результаты исследований отрицательные. У матери в крови обнаружены IgG и IgM к хламидиям, у ребенка — материнские IgG к хламидиям и герпесу.
В коагулограмме выявлены гипокоагуляция, удлинение времени свертывания крови до 9 мин, снижение протромбинового индекса до 35-40 %, снижение фибриногена до 0,80 г/л. В связи с этим требовались трансфузии замороженной плазмы.
Уровень билирубина при поступлении — 186,6 мкмоль/л (преимущественно неконъю-гированный), АЛТ — 3,29 мкмоль/л/ч, АСТ — 3,43 мкмоль/л/ч, уровень сахара — 5,4 ммоль/л.
По данным ультразвукового исследования: выражена гепатоспленомегалия, наличие жидкости в брюшной полости, персистирующее фетальное кровообращение (функционирующее овальное отверстие).
На Rо-грамме органов грудной клетки выявлена тимомегалия II ст. В динамике развилась полисегментарная пневмония.
На основании вышеперечисленных жалоб, семейного анамнеза и дополнительных исследований выставлен предположительный диагноз: врожденный лейкоз? Внутриутробная инфекция. Анемия. Тимомегалия II ст. Гипоксически-метаболическая энцефалопатия (синдром нарушения мышечного тонуса, висцеральных дисфункций).
Проведена пункция костного мозга. Миелограм-ма выполнена в лаборатории клиники «Охматдет» (г. Киев). В препарате костного мозга выявлено небольшое количество клеточных элементов, раздражение миелокариоцитарного ростка, сужение ми-елоидного и эритроцитарного ростков, увеличение бластных клеток до 10,4 %, единичные клетки типа гистиоцитов (3 %), отмечается увеличенное количество моноцитов с выраженной плазматизацией и вакуолизированной цитоплазмой, широкоплазменные лимфоциты с плазматизацией цитоплазмы. Мегакариоциты — небольшое количество, иные без зрелых тромбоцитов.
Рекомендовано проводить контроль гемограммы и лейкоцитограммы в динамике, повторное исследование миелограммы — через 10-14 дней. Проводить дифференциальную диагностику между врожденным лейкозом и первичным (семейным) гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом.
В связи с этим был созван консилиум с привлечением специалистов: главный педиатр МЗ Украины, зав. гематологическим отделением клиники «Охматдет», областной гематолог (г. Харьков), доцент кафедры медицинской генетики Харьковского национального медицинского университета, зав. кафедрой детской хирургии, сотрудники педи-
атрических кафедр Харьковского национального медицинского университета, зав. отделением реанимации и интенсивной терапии, лечащий врач. Анализ данных обследования больного (семейный анамнез — анемия, лейкоцитопения, тромбоцито-пения), результатов миелограммы и исследований медико-генетического центра (повышенное содержание триглицеридов, ферритина более чем в 10 раз) позволил поставить диагноз гемофагоцитар-ного лимфогистиоцитоза семейного типа.
В связи с верификацией диагноза проведена коррекция проводимой терапии с включением им-мунозаместительной терапии дексаметазоном с последующим переходом к лечению согласно протоколу тН-2004.
За время пребывания в стационаре состояние ребенка прогрессивно ухудшалось. На 7-й день на фоне резко выраженного тромбогеморрагического синдрома развился геморрагический шок с признаками внутрибрюшного кровотечения. Диагностирован спонтанный разрыв селезенки. Селезенка размером 10 х 6 х 3 см, вес — 97 г, капсула утолщенная, сероватая с желтоватым оттенком. По внутренней поверхности селезенки около зоны ворот в средней части имеется поперечный щелевидный разрыв капсулы длиной 1,5 см. Ткань селезенки мягко-эластичная, на разрезе однородная, темно-красная. Пульпа селезенки образует умеренный густой кровяной со-скоб. Проведена спленэктомия (рис. 1, 2).
Микроскопически определяется густая инфильтрация ткани селезенки активированными макрофагами с признаками активного эритрофагоцитоза, преимущественно в зоне синусов. В межсинусовой ткани признаки лимфоцитоза с гемофагоцитозом клеток. Характер морфологических изменений соответствует гемофагоцитарному лимфогистиоци-тозу.
В послеоперационном периоде состояние ребенка оставалось крайне тяжелым, развилась острая почечная недостаточность (уровень мочевины — 16,7 ммоль/л, креатинина — 0,200 ммоль/л, периферические отеки, протеинурия, олигурия).
--—N -5-■
(Л -Щ
оо -Щ __=
Ш —
« -ц
_лЛ
Рисунок 1. Селезенка (макропрепарат), разрыв селезенки (выделено)
Рисунок 2. А — макрофаг с признаками активного эритрофагоцитоза; Б — лимфогистио цитоз с гемофагоцитозом клеток
При нарастании полиорганной недостаточности и некупируемого тромбогемаррогического синдрома наступила остановка эффективного кровообращения, проводимые реанимационные мероприятия были неэффективны. Констатирована смерть ребенка.
Заключительный диагноз
Основной: гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз семейного типа — С 96.7.
Осложнения: спонтанный разрыв селезенки. Состояние после операции спленэктомии. Синдром полиорганной недостаточности (недостаточность печеночная, почечная, кардиореспираторная, геморрагический синдром). Гипоксически-метабо-лическое поражение ЦНС (синдром угнетения мышечного тонуса, висцеральных дисфункций).
Сопутствующий диагноз: двусторонняя полисегментарная пневмония. Персистирование фетально-го кровообращения (Ф00). Вторичная кардиомио-патия. Тимомегалия II ст. Водянка правого яичка.
Заключение патологоанатомического вскрытия ребенка Г., 1 месяца
Патологоанатомический диагноз
Основной: гемофагоцитарный лимфогистиоци-тоз — С 96.7. Причина смерти: полиорганная недостаточность.
Кожем'яка A.I.1, Клименко В.А.1, Кандиба В.П.1, Пюнтковська О.В.2, Халтурна Т.О.2, Постников О.В.2, Перхун M.I.2, Зоря О.О.2
Харювський нацюнальний медичний ун!верситет
2 КЗОЗ «ОДКЛ № 1», м. Харкв
ПЕРВИННИЙ ГЕМОФАГОЦИТАРНИЙ Л1МФОПСТЮЦИТОЗ У НОВОНАРОДЖЕНО1 ДИТИНИ
Резюме. У статп наведено даш кдшчного спостере-ження гемофагоцитарного лiмфогiстiоцитозу в новона-роджено'1 дитини, ускладненого спонтанним розривом селезшки. Обговорюються питання дiагностики згщно
3 рекомендацiями М1жнародного товариства з вивчення пстюцитарних захворювань (Histiocyte Society, 2004).
Kro40BÎ слова: дти, гемофагоцитарний лiмфогiстiоци-тоз, дiагностика.
Микроскопически: гемофагоцитарно-лимфоги-стиоцитарная инфильтрация селезенки, печени, надпочечников, стенки желудка, почек; очаговая лим-фогистиоцитарная инфильтрация мягкой мозговой оболочки, части лимфоузлов; миелодиспластическое состояние клеточного костного мозга. Гепатосплено-мегалия (вес печени — 260 г, селезенки — 97 г).
Осложнения: спонтанный разрыв селезенки с внутрибрюшным кровотечением. Состояние после верхнесрединной лапаротомии, спленэктомии.
Геморрагический синдром: массивные внутриле-гочные кровоизлияния, обширные кровоизлияния в слизистой оболочке желудка; перисинусовые пятнистые кровоизлияния в твердой мозговой оболочке.
Двусторонняя очаговая некротическая пневмония. Отек-набухание головного мозга. Двусторонний гидроторакс, асцит. Гипотрофия.
Представленное клиническое наблюдение поможет практикующим врачам более глубоко ознакомиться с данной патологией у детей раннего возраста.
Список литературы
1. Farguhar J.W. Familial haemphagocytic reticulosis/ J.W. Fargu-har, A..E. Chaireaux//Arch. Dis. Childh. — 1952. — № 27. — P. 519.
2. MacMahon H.E. Familial erytrophagocytic limphohistio-cytosis / H.E. MacMahon, M. Bedizel, C.A. Ellis // Pediatrics. — 1963. — № 32. — P. 868.
3. Bell R.I.M. Familial haemophagocytic reticulosis/R.I.M. Bell, A.I.E. Bratied, N.D. Barnes//Arch. Dis. Childh. — 1968. — № 43. — P. 601.
4. Caiz, J. Лимфоретикулярные болезни / J. Caiz,, B.W. Yan-cock, J. Hanry, A.M. Ward: Пер. с англ. — М.: Медицина, 1980. — С. 174-177.
5. Blennow Y. Haemophagocytic reticulosis. A state of chime-rism? / Y. Blennow, B. Berg, L. Brandit еt al. //Arch. Dis. Childh. — 1979. — № 2. — P. 1178.
6. Nezelof C. La Limphocytose familiale / Nezelof C., Eliachar E. // Nouv. Rev. Franc. Hemat. — 1973. — № 13. — P. 319-338.
7. Гаднер Х. Гистиоцитозы детского возраста / Под ред. Х. Гаднера, А.Г. Румянцева. — М.; Вена: МаксПресс, 2005.
8. Новикова Г.А. Гемофагоцитарные лимфогистиоцитозы у детей: Автореф. дис... канд. мед. наук: спец. 14.01.08 «педиатрия» / Г.А. Новикова. — М., 1999. — 20 с.
9. Милованова Н.В. Молекулярно-генетическая природа первичных гемофагоцитарныхлимфогистиоцитозов в России: Автореф. дис... канд. мед. наук: спец. 03.02.07«генетика», 14.01.21 «гематология и переливание крови» /Н.В. Милованова. — М, 2011.
Получено 11.08.14 ■
Kozhemiaka A.I.1, Klymenko V.A.1, Kandyba V.P.1, Piontkovska O.V.2, Khalturyna T.A.2, PostnikovA.V.2, Perkhun M.I.2, Zorya O.A.2
1Kharkiv National Medical University
2MHCI «RSKH № 1», Kharkiv, Ukraine
PRIMARY HEMOPHAGOCYTIC LYMPHOHISTIOCYTOSIS IN AN INFANT
Summary. The paper considers the results of a clinical observation of an infant with hemophagocytic lymphohistiocytosis complicated with spontaneous splenic rupture. There were discussed the questions on diagnosis according to Histocyte Society, 2004.
Key words: children, hemophagocytic lymphohistiocytosis, diagnosis.
