CC BY
27
DOI 10.29254/2077-4214-2019-1-1-148-37-42 УДК 615-022.369-085-281
1Зайченко Г. В.,1 Горчакова Н. О., 1Дорошенко А. I., 2Риженко I. М., 1Клименко О. В.
ПЕРСПЕКТИВИ РОЗРОБКИ 1НОВАЦ1ЙНОГО НАНОКОМПОЗИТУ З СОРБЦ1ЙНИМИ ТА ПРОТИМ1КРОБНИМИ ВЛАСТИВОСТЯМИ 1Нацiональний медичний унiверситет iMeHi О.О. Богомольця (м. КиТв) 2Нацiональний фармацевтичний ушверситет (м. XapKiB)
Зв'язок публшацм з плановими науково-дослщ-ними роботами. Представлена робота е фрагментом НДР «Експериментальш дослiдження нанодисперс-ного кремнезему з гуашдином» (№ державно'1 рее-страцГГ 0115и004157).
Проблема лiкування ран, в тому чи^ гншних, залишаеться одним з прiоритетних завдань сучас-но'Г хiрурпчноí практики, тому що вiд ефективнос-тi лiкування залежить результат перебку ранового процесу (РП) та превенщя септичних ускладнень [1]. Пошук нових пiдходiв для лтування ран набувае актуальностi у наш час в зв'язку зi зростанням кть-костi природних i техногенних катастроф, вшськових конфлiктiв та побутового травматизму, поширен-ням антибiотикорезистентностi. Тератя РП повинна бути комплексною, включати хiрургiчне лiкування, компенсацiю циркулюючо'Г рщини, обфунтоване за-стосування протимiкробних засобiв (антибiотикiв, антисептикiв), цiлеспрямований вибiр репаранлв, фiзiотерапевтичнi методи (вплив магнiтних полiв, ла-зерне опромiнення та ш.) [2-5].
Незважаючи на значний асортимент антибютимв та синтез антимiкробних засобiв, постiйно зростае кiлькiсть антибiотико-резистентних мiкроорганiзмiв [6]. Тому до схем фармакотерапп гнiйних ран активно впроваджуються методи сорбцiйного лiкування. Сорбенти мають значну сорбцiйну поверхню - до сотень квадратних метрiв на 1 г сорбенту. В проце-с сорбци ексудат, токсичнi метаболiти зв'язуються з сорбентами. Одним з сучасних методiв е застосуван-ня сорбенлв з метою лiмфосанацГГ та детоксикацп, що заснованi на розумiннi протективноГ ролi лiмфа-тично'Г системи. Сорбенти можуть виконувати роль лiмфопротекторiв i лiмфокоректорiв. Методи лiм-фосанацп рiзняться: при застосуваннi сорбентiв для лтування ран призначають аплiкацiйну сорбцiю [7].
В кл^чнш практицi як сорбенти головним чином застосовують активоване вуплля (кам'яне вугiлля, торф, карбонiзованi полiмери), вуглецевомшераль-нi та мiнеральнi сорбенти (переважно на основ1 оксидiв алюмЫю та кремнiю), полiмернi сорбенти. Сорбенти розрiзняють за хiмiчними властивостями, розмiром (мiкро-, мезо-, макропори), об'емом пор, питомою сорбцiйною поверхнею, на якш вщбува-ються процеси адсорбци. У сорбентах можуть бути мтро-, мезо- та макропори, але встановлено, що ступшь адсорбци в мiкропорах вища, нiж в мезо- та макропорах. Це забезпечуе високу сорбцшну актив-нiсть в дiлянках, де речовини перебувають в незна-чних концентращях. Механiзм дГГ сорбентiв прямий: тобто вони безпосередньо сорбують токсини i бюло-гiчно активнi речовини з поверхш рани [8].
При виборi сорбентiв звертають увагу на те, щоб вони не подразнювали та не пошкоджували тканини, не поглинали кисень з кровi i лiмфи при лiкування
гнiйних ран, були селективними по вщношенню до певного класу сполук, що складають основу гншного ексудату, мали оптимальну сорбцшну емшсть. Значну роль для сорбци мае саме хiмiчна природа поверхш сорбенту. Вуплля являе слабкий обмшник, що здатний пщкислювати або пiдлужувати бiологiчну ри дину шляхом перерозподту концентрацп iонiв С1 та ОН-, що е важливим для корекци кислотно-лужного балансу в оргашзмк Окислювальне вугiлля набувае властивостей катюнного обмiнника. Протоногенн1 групи карбоксильного та фенольного типу полегшу-ють корекщю бiологiчно важливих катiонiв - К+, М§++ та iнших, що може мати суттеве значення при мкцевш терапГГ гнiйних ран. Хiмiчна природа по-верхнi сорбенту впливае на спектр поглинання молекул та на бiохiмiчнi показники (лтщний, бтковий статус). Наявнiсть на поверхш сорбенлв рiзних актив-них груп дозволяе отримати специфiчнi сорбенти для корекцГГ iмунного статусу разом з мкцевим впливом на рановий процес [8].
Певш перспективи в лтування опiкових та гнш-них ран вщкривае аплiкацiйна сорбцiя iз застосу-ванням iммобiлiзованих ферментiв та стимуляторiв регенерацiйних процесiв [9-10]. Наявнiсть сорбенлв на поверхнi рани прискорюе вщторгнення гншно-некротичних мас за рахунок процеав адсорбцГГ. Це розривае патогенетичний ланцюжок дозволяе лiм-фатичнiй системi виконувати сво'Г головнi функцГГ - лiмфодетоксикацiйну, лiмфодренажну, iмуномо-дулюючу. При цьому вщбуваеться зниження ппер-пдрацГГ та гiпоксií тканин, блокуеться та лтвщуеться комплекс локальних порушень мтроциркуляци та обмiнних процесiв i призупиняються бiохiмiчнi реак-цГГ, що обумовлюють виникнення ацидозу. Комплек-сне лтування гнiйних ран iз залученням аплтацшно'Г сорбцГГ зменшуе тривалiсть перебiгу вах фаз РП, що дозволяе скоротити в 1,5-2,5 разiв тривалiсть терапГГ, прискорити в 2-2,5 рази початок епп^заци.
При аплтаци сорбентiв на раш було визначено, що мiгруючi в дiлянку патологiчного вогнища лiм-фоцити утворюють на поверхнi сорбенту кулеподiб-нi накопичення, що нагадують лiмфоíднi фолiкули. Утворення цих кл^инних накопичень за часом ств-падають з процесом очищення раньовоГ поверхш вщ клiтинного дендриту. Таким чином, в патолопчному вогнищi формуеться тимчасова лiмфоíдна структура, своерiдний «протезний» лiмфатичний вузол, парен-хiма якого утворюеться за рахунок мiгруючих лiмфо-цилв, в той час як елементом стромальноГ решiтки стають гранули сорбенту. Ц спостереження дозволили зробити припущення, що тимчасова лiмфатична структура е одшею з форм взаемодГГ сорбенту з бю-логiчною тканиною з формуванням нового бюмше-рального середовища, що сприяе бшьш ефективнш терапГГ [10].
Вимогам, що ставляться до сорбентов, в бтьшо-му ступеню вiдповiдаe дiоксид кремнiю: вiн мае необхщш гранулометричнi i структурнi параметри, мiнiмально травмуе бiологiчнi тканини, в разi всмок-тування не виявляе токсичного впливу на оргашзм i тканини, фiксуе речовини на поверхнi, вiдновлюе морфофункцiональнi показники, не поглинае бшок I кисень з кровi i лiмфи, не порушуе мшеральний баланс органiзму. Крiм того, дюксид кремнiю е селек-тивним до певного класу сполук, щентифтованих у раш. Частинкам кремнезему притаманш властивост1 високоТ люмiнiсцентностi та св^лостабтьносл [11].
Значна роль належить кремнезему як пере-носнику генiв завдяки низькш цитотоксичностi, ви-сокiй трансфернш ефективностi, унiверсальностi. Крiм того, бiлковi i нуклеТновi наночастинки оксиду кремшю використовують у ролi маркерiв посиленоТ трансфункцп бiологiчного розпiзнавання ДНК та РНК, на синтез яких вш впливае [12-13]. Дюксид кремшю мае властивост не тшьки сорбенту, але i каталiзато-ру, що е корисним у розробц нових нанокомпозилв на його основi в медицин i фармацп [14].
Останнi роки вп"чизняними науковцями розро-блений та впроваджений новий препарат нанодис-персного кремнезему сорбцшно-детоксикацшноТ i антимтробноТ дм пiд назвою «Силтс» [15]. Не за-вжди застосування макрокремнезему та його по-хiдних приводить до повного загоення гншних ран. Розробка нанокремнезему дозволила шдвищити його сорбцшну i протимiкробну дiю. Одним з пер-спективних шляхiв лiкування РП вважають сумкне застосування нанодисперсного кремнезему з проти-мiкробними засобами. Так, призначення комбша-цп нанодисперсного кремнезему з антисептиками (хлоргексидином та шш.) при лтуванш гншно-рано-вого процесу нижньоТ щелепи дозволило зменшити кшьмсть дегенеративно змiнених фагоцитiв, при-скорити процес регенерацп (iнтенсифiкувало розви-ток сполучноТ тканини, появу великоТ кшькосл юних i зрiлих фiбробластiв) [16]. ^м того, експерименти показали доцтьшсть поеднання нанодисперсного кремнезему з шшими наночастинками, якi виявля-ють антисептичш властивостi, а також з пол!мерами, що також виявляють протимiкробну актившсть [17].
Перспективним напрямом вдосконалення терапп РП е розробка нових лтарських препаратiв за до-помогою нанотехнологш, що вiдкривае можливiсть посилення фармаколопчноТ дм iснуючих лiкарських засобiв та досягти набуття ними iнших корисних властивостей [18].
Для лiкування ран розробили нанокомпозит на основi нанодисперсного кремнезему з поверхнево-активним антисептиком та пдрофобним сорбентом полiметилсилоксаном. Цей композит виявляе ефек-тивну сорбцшну, осмотичну види активносл, утри-муе на поверхш бiлки, метаболiти середньоТ маси та Тх токсини, а також виявляе значну протимтробну актившсть, знижуючи патогеншсть мiкроорганiзмiв при гншно-запальних процесах в м'яких тканинах [19].
Застосування наночастинок металiв для пщви-щення ефективностi фармакологiчних засобiв засно-вана на тому, що завдяки низц фiзико-хiмiчних осо-бливостей, пов'язаних з Тх розмiром, вони виявляють ушкальш оптичнi, електромагнiтнi, каталiтичнi i iншi
властивосл, що зазвичай не притаманш металам [20-21]. На сьогодш одним з найбшьш дослiджених наночастинок металiв е наночастинки срiбла, як1 привертають особливу увагу своТми ушкальними бю-лопчними, фiзичними, хiмiчними властивостями, що пов'язано 3i значною величиною вщношення площ1 та поверхнi до об'ему i iншим розмiрним показни-кам та фармакологiчними властивостями [22]. Наночастинки срiбла виявляють iмуномодулювальну, протимтробну, протизапальну види дм. Широке застосування наночастинок срiбла обумовлено, перш за все, Тх електрофiзичними, оптичними та каталiтич-ними особливостями, вщмшними вiд властивостей компактного металу. Це пояснюеться збiльшенням числа атомiв металiв на поверхнi частинок порiвняно з числом атомiв в об'емi [23-24]. Наносрiбло застосо-вують для лтування ран, опiкiв, раньових поверхонь в онкологи часпше у виглядi мазi або лiнiменту [25]. У мазi комбiнованого складу, що м^ить тiотриазолiн з наночастинками срiбла, виявлена ранозагоюваль-на та антиоксидантна дiя, що перевищуе дiю окре-мо монокомпонентноТ мазi тiотриазолiну або суль-фатiазолу срiбла. Застосування мазi комбшованого складу зменшуе кiлькiсть прозапальних цитокЫв у ранi, виявляе антиоксидантну дш, вiдновлюе систему оксиду азоту [26]. При розробц нанопрепаратiв з використанням субстанцш нанометалiв (наносри бла, наномд наноцинку, нанозалiза та шш.) необ-хiдно проводити стандартизацiю субстанцп, довести ТТ стабiльнiсть, збереження структури у лтарськш формi. Стабiльнiсть наноматерiалiв досягалася рiз-ними методами, в тому чи^ створенням наноком-позилв з кремнеземом, коли наночастинки ср!бла, мiдi, цинку i Тх сполук пересуваються в порах або на поверхш кремнш-земельних матерiалiв [27,28]. Одними з перших при створенш нанопрепаралв стали похiднi солей важких металiв- мiдi, срiбла, залiза та шших [28]. Встановили, що призначення наночастинок срiбла та шших металiв з вираженою антибакте-рiальною дiею стимулюе регенерацiю рани на фош досить вираженого антисептичного ефекту [20,29]. Нанопохщш цих металiв виявляли протимтробну дiю в умовах моделювання системних iнфекцiйних процесiв тощо [30]. З метою пщвищення протими кробноТ активностi наночастинок срiбла та шших ме-талiв створювали Тх нанокон'югати i нанокомпозити. Так, нанокон'югат наночастинок м^д з цефтриаксо-ном сприяв реалiзацiТ протимтробно'Т активностi, що перевищувала протимiкробний ефект 0-валентноТ наномiдi [30].
Токсичшсть нанопрепаратiв металiв значно змен-шуеться при утвореннi композитiв з сорбентами i, в першу чергу, з кремнеземом [31]. Пщвищена цта-вiсть до неорганiчних протимiкробних засобiв зумов-ленi Тх неспецифiчною протимтробною дiею та вщ-сутнiстю резистентшстю мiкроорганiзмiв до катiонiв важких металiв. Разом з тим вiдомо, що iзоляти де-яких бактерiй, таких як Pseudomonas, Acinetobacter, Sermones, Proteus, Listeria, отриманих з морепродук-лв, проявляють стiйкiсть до таких важких металiв як мiдь, хром, кобальт, звикаючи до них за умов трива-лого контакту в середовищi [32].
Таким чином, не завжди наночастинки металiв мають бiльш виражений протимтробний ефект, нiж препарати металiв у виглядi макро- або мтророз-
Mipy. Це зв'язано з тим, що методи отримання на-нокомпозитГв, iнкорпорованими наночастинками в матрицу а також присутшсть iнших металiв може сут-тево впливати на протимтробну активнiсть [33-37].
Розвиток хГми високомолекулярних сполук при-звiв до отримання матерiалiв широкого спектру при-значення, в тому числi медичного. Певну цГкавГсть при пошуку ефективних протимГкробних засобiв ви-являють похщш пептидiв, в тому числi гуашдину.
Полiгуанiдини - клас полiмерiв, що мае виражену антимтробну активнiсть [38], головним представни-ком якоТ' е полкексаметиленгуашдину гiдрохлорид
[39]. Цей полiмер застосовують у бiльшостi дезшфи куючих засобiв в медицинi i стьському господарств1
[40]. У виглядi гiдрогелiв "Ескалет" та "Бюпаг-Д" по-лГгексаметилгуашдину гiдрохлорид застосовують в ветеринари з метою ранозагоення В зв'язку з пд вищеною резистентнiстю антибiотикiв до деяких ми кроорганiзмiв, особливо до групи ESKAP (запропо-нована експертами ВООЗ абревiатура за першими леерами назви збудника), що включае Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp., проводиться пошук сполук, як1 можуть бути ефективш стосовно них. Саме у гуаш-динопохiдних полiмерiв виявили протимiкробну та противiрусну актившсть i тому вирiшили визначити Т'х протимiкробний вплив на збудникiв групи ESKAP. При порiвняннi протимтробноТ' дм полГгексамети-ленгуанiдину з хлоргексидину бГглюконатом вста-новили, що полiмерна сполука мала бтьший вплив на метицилшрезистентш Staphylococcus aureus, карбапенем-резистентну Klebsiella pneumoniae, цеф-тазидим-резистентну Enterobacter spp, ванкомщин-резистентнi Enterococcus faecium, Ciprofloxacin and Levofloxadn-резистентш Acinetobacter baumannii та з мультирезистентний Pseudomonas aeruginosa. Для впливу хлоргексидину бГглюконату на цi ми кроорганiзми потрiбно було бiльше часу. Отриман1 результати об^рунтовують доцiльнiсть включення полiгексаметиленгуанiдину гiдрохлориду як мажорного (>70%) до складу антисептишв i дезiнфектантiв з метою дм на антибютикорезистентш штами [41]. По-л^ексаметиленгуанщину пдро- хлорид мае широкий спектр протимтробноТ' активностi [42-43], вщносно низьку токсичшсть, високу стабiльнiсть у водному се-редовищi та у землГ [44-45].
Надалi була встановлена висока актившсть спо-луки як вщносно вищезазначених бактерiй так i до плкнявих грибмв. При цьому мехашзми дм полГгек-саметиленгуанiдину були подГбш до катiонних де-тергентiв, Т'х пов'язували зГ швидким проникненням крГзь клГтинну мембрану, утворенням комплекав з фосфолтщами у лтщному бшарг Це дестабти зуе осмотичне середовище та руйнуе плазматичну мембрану, що веде до втрати мембранами бактерш та грибами своТ'х функцш. Ступшь порушення функцГТ мембрани при цьому пов'язували зГ зростанням до-вжини полГмеру. Антимтробна актившсть полГгекса-метиленгуашдину також залежить вщ молекулярноТ', будови анюну, здатност впливати на актившсть фер-менлв збудника [46-47].
При лтуванш ошково'Т рани у експерименталь-них тварин пдрогель полкексиметиленгуашдину виявляв бтьшу ранозагоювальну актившсть порГв-
няно з референтним препаратом левомеколем, що виражалося в бшьшому зменшеннi площi поверхн1 рани на 10-у добу лтування. Загоювання рани пiсля застосування полiгексаметиленгуанiдину вщбувало-ся швидше порiвняно з контрольними тваринами, яким мiсцево рану обробляли плацебо (розчином натр^ хлориду). Препарат пщвищував в кровi кть-Kiob антиоксиданлв, нормалiзував вмiст лейкоцитiв у перифершнш кровi [48]. Подiбнi результати були також отримаш при застосуванш полкексаметилен-гуанiдину в умовах лшшноТ шшрно-м'язовоТ рани. Данi патоморфологiчних дослщжень свщчили, що в той час як у тварин контрольно! групи ще на 8-у добу збер^алася ранова щтина, пiд впливом пдрогелю полiгексаметиленгуанiдину спостерiгали на 8-у добу регенеращю еттелш, по краях ранового дефекту добре розвинену грануляцшну тканину зi значною кiлькiстю фiбробластiв, пстоцилв, мононуклеарних лейкоцитiв. В грануляцiйнiй тканиш спостерiгали орieнтованi в горизонтальному напрямку невели-кi тяжi фiбробластiв та нит колагену, сформованi в пучки вертикальш капшяри, навколо яких фтсували скупчення макрофагальних елеменлв, практично по-внiстю замiщуючих полiморфно-ядернi лейкоцити. Препарат нормалiзував кiлькiсть лейкоцитiв в пери-феричнiй кровi та володiв антиоксидантною актив-нiстю [49].
Аналiзуючи експериментальш i результати кли нiчних дослщжень, прийшли до висновку про до-цiльнiсть створення нанокомпозиту з включенням протимтробного антиоксиданту полкексамети-ленгуанiдину та нанодисперсного кремнезему, що може посилити протимтробш властивост поли меру та зменшити його токсичнiсть. Попереднiми експериментами пщтверджена доцiльнiсть створення нанокомпозиту на основi полiмеру пол^ек-саметиленгуашдину гiдрохлориду в поeднаннi з на-нокремнеземом. Полiгексаметиленгуанiдин виявив протимiкробнi i протигрибковi властивостi, якi були посилен нанодисперсним кремнеземом саме за-вдяки наявност протимiкробного ефекту у останньо-го [31]. Механiзм дм даного композиту пов'язаний з пошкодженням клп"инних мембран мiкробiв, змiною осмотичного тиску [50]. Це вщбуваеться внаслiдок того, що катюнний протимiкробний засiб з позитивно зарядженою молекулою зв'язуеться з лтополка-харидами та муреТновими компонентами ^тинноТ стiнки, веде до ТТ пошкодження та лiзису кл^ин [51]. Протимiкробна дiя нанокремнезему також ймовiрно пов'язана з його адсорбуючими властивостями.
Разом з тим слщ зазначити, що за умов шгаляцш-ного введення полкексаметиленгуашдину дослщни-ки констатували небезпечне пошкодження легеневоТ тканини, а саме розвиток запалення i фiброзу легень у людини [52]. У дослщах in vitro та in vivo встановле-но, що частинки аерозолю сполуки викликають екс-прес^ прозапальних цитошшв при активацп ядерного фактору каппа 6í (NF-КВ) сигнальних шляхiв та штерлеймшв - як показникiв розвитку запалення. Рашше було встановлено, що цитокши визначають розвиток фiброзу i запалення в легенях мишей, яким вводили блеомщин та пiдкреслена роль цитошшв в патогенезi запалення легень [53]. Пстолопчш змiни легеневоТ тканини, розвиток фiброзу, викликаного полiгексаметиленгуанiдином, були подiбнi змшам,
що спостерiгали пщ впливом блеомщину [54]. По- ний протимтробний ефект, порiвняно з окремими
казано, що у механiзмi пошкоджуючого впливу по- компонентами, як входять до його складу, завдяки
лкексаметиленгуанщину на тканину легень помяну сумаци механiзмiв дм обох складових. Нанокрем-
роль в^грав iнтерлейкiн-10. Тому можна прогнозу- незем в композит здатний забезпечити лТмфосана-
вати, що повднання полкексаметиленгуанщину з на- цГю i захистити непошкоджен тканини вГд ппоксп,
нодисперсним кремнеземом може покращити про- а також попередити всмоктування полкексамети-
фть безпеки похГдного гуанiдину. Адже повднання ленгуанщину, що буде сприяти зменшенню токсич-
нанокремнезему з наночастинкаи металТв не тГльки ностГ композиту. Подальшi поглибленi дослiдження
пiдвищувало Тх актившсть, але i зменшувало Тх ток- протизапальних, ранозагоювальних та метаболiтних
сичшсть [55]. властивостей нового композиту нанодисперсного
Наведет лп"ературш данi об^рунтовують доцшь- кремнезему з полiгексаметиленгуанiдином дозво-
шсть розробки нового нанокомпозиту нанодисперс- лять отримати новГ данi щодо його мехашзму дм та
ного кремнезему з пол^ексаметиленгуанщином. фармакодинамiки, окреслити перспективи його ви-
Комплексна сполука може виявляти бтьш вираже- користання для терапи ранового процесу.
Лiтература
1. Mohova OS. Sovremennye metody lechenija gnojnyh ran. Zhurnal anatomii i gistopatologii. 2013;2(4):15-21. [in Russian].
2. Dobrokvashin SV, Izmajlov AG, Volkov DE. Novye tehnologii v lechenii gnojnyh ran i polostej. Vestnik jeksperimental'noj i klinicheskoj hirurgii. 2011;4(4):822-3. [in Russian].
3. Isaev UM. Lechenie gnojnyh ran pri mestnoj ozonoterapii na fone nizkochastotnyh magnitnyh polej. Vestnik novyh medicinskih tehnologij. 2011;1:111-2. [in Russian].
4. Mnihovich MV, Eremin NV. Jeksperimental'no-morfologicheskij analiz gistogeneza kozhnoj rany pod vlijaniem nizkointensivnogo lazernogo izluchenija. Vestnik novyh medicinskih tehnologij. 2013;20(2):113-20. [in Russian].
5. Gluhov AA, Novomlinskij VV, Ivanov VM. Primenenie jendoskopicheskoj gidropressivnoj sanacii i programmnogo drenirovanija v kompleksnom lechenii bol'nyh s flegmonami i abscessami mjagkih tkanej. Vestnik jeksperimental'noj i klinicheskoj hirurgii. 2009;2(2):122-8. [in Russian].
6. Shostakovich-Koreckaja LR. Problema antimikrobnoj rezistentnosti v terapii ostryh respiratornyh zabolevanij u detej. Sovremennaja pediatrija. 2012;1:70-5. [in Russian].
7. Rachkovskaja LN, Bgatova NP, Letjagin AJu. Biologicheskie svojstva sorbentov i perspektivy ih primenenija. Uspehi sovremennoj biologii. 2014;134(3):236-48. [in Russian].
8. Fenelonov VB. Vvedenie v fizicheskuju himiju formirovanija supramolekuljarnoj struktury adsorbentov i katalizatorov. Izd-vo Sib. otd-nija Ros. akad. nauk; 2004. 495 s. [in Russian].
9. Badronov RR, Nijazova FR, Gabitov VH. Strukturnye izmenenija v mjagkih tkanjah gnojnoj rany na fone alloksanovogo diabeta pri sorbcionnoj detoksikacii. Problemy jeksper., klin. i profilakt. limfologii: mater. mezhd. simp. Novosibirsk: NIIKJeL SO RAMN; 2000. s. 30-3. [in Russian].
10. Ljubarskij MS, Shevela AI, Nimaev VV. Applikacionno-limfokorrigirujushhaja mestnaja terapija gnojnyh ran na fone saharnogo diabeta. Problemy jeksper., klin. i profilakt. limfologii: Mater. mezhd. simp. Novosibirsk: NIIKJeL SO RAMN; 2000. s. 188. [in Russian].
11. Chen AM, Zhang M, Wei D, Stueber D, Taratula O, Minko T. Co-delivery of doxorubicin and Bcl-2 siRNA by mesoporous silica nanoparticles enhances the efficacy of chemotherapy in multidrug-resistant cancer cells. Small. 2009;5(23):2673-7.
12. Rambidi NG. Nanotehnologija i molekuljarnye komp'jutery. M.: FIZMATLIT; 2007. 256 s. [in Russian].
13. Whitesides GM. Nanoscience, nanotechnology, and chemistry. Small. 2005;1(2):172-9.
14. Markelov DA, Nicak OV, Gerashhenko II. Sravnitel'noe izuchenie adsorbcionnoj aktivnosti medicinskih sorbentov. Himiko-farmacevticheskij zhurnal. 2008;42(7):30-3. [in Russian].
15. Rozenfeld LH, Moskalenko VF, Chekman IS, Movchan BO. Nanotekhnolohii, nanomedytsyna: perspektyvy naukovykh doslidzhen ta vprovadzhennia yikh rezultativ u medychnu praktyku. Ukr. med. chasopys. 2008;67(5):63-8. [in Ukrainian].
16. Bieliaiev PV, Viltsaniuk OA. Porivnialna tsytolohichna otsinka perebihu ranovoho protsesu u khvorykh z hniino-zapalnymy protsesamy shchelepno-lytsovoi dilianky pry mistsevomu likuvanni riznymy metodamy. Klinichna khirurhiia. 2017;11(2):2-5. [in Ukrainian].
17. Shitov DJu, Babina KS, Pachina AN, Kravchenko TP. Nanokompozity na osnove polijetilena. Uspehi v himii i himicheskoj tehnologii. 2014;28(3):83-5. [in Russian].
18. Simonov PV. Farmakolohichna aktyvnist nanochastynok midi v umovakh eksperymentalnoi modeli abstsesiv shkiry i miakykh tkanyn. Ukrainskyi naukovo-medychnyi molodizhnyi zhurnal. 2015;(4):134-40. [in Ukrainian].
19. Viltsanyuk OA, Belyayev PV, Viltsanyuk OO, Vernygorodskyi SV. Porivnialna otsinka efektyvnosti vykorystannia kompozytsii na osnovi nanodyspersnoho kremnezemu z antymikrobnymy vlastyvostiamy dlia mistsevoho likuvannia hniino-zapalnykh protsesiv. Klinicheskaia khirurgiia. 2017;2:13-5. [in Ukrainian].
20. Babushkina IV. Vlijanie nanochastic metallov na regeneraciju jeksperimental'nyh ran. Vestnik jeksperimental'noj i klinicheskoj hirurgii. 2013;6(2):217-21. [in Russian].
21. Grigor'ev MG, Babich LN. Ispol'zovanie nanochastic serebra protiv social'no znachimyh zabolevanij. Molodoj uchenyj. 2015;(9):396-401. [in Russian].
22. Rizzello L, Pompa PP. Nanosilver-based antibacterial drugs and devices: mechanisms, methodological drawbacks, and guidelines. Chemical Society Reviews. 2014;43(5):1501-18.
23. Fayaz AM, Ao Z, Girilal M, Chen L, Xiao X, Kalaichelvan PT, et al. Inactivation of microbial infectiousness by silver nanoparticles-coated condom: a new approach to inhibit HIV-and HSV-transmitted infection. International journal of nanomedicine. 2012;7:5007.
24. Gurunathan S, Han JW, Kwon DN, Kim JH. Enhanced antibacterial and anti-biofilm activities of silver nanoparticles against Gram-negative and Gram-positive bacteria. Nanoscale research letters. 2014;9(1):373.
25. Cheraghi J, Hosseini E, Hoshmandfar R, Sahraei R, Farmany A. In vivo effect of silver nanoparticles on serum ALT, AST and ALP activity in male and female mice. Advances in Environmental Biology. 2013;1:116-23.
26. Grin' IV, Zvjaginceva TV. Vlijanie mazi na osnove tiotriazolina i nanochastic serebra na provospalitel'nye citokiny pri jeksperimental'nom ter-micheskom ozhoge. Mezhdunarodnyj studencheskij nauchnyj vestnik. 2015;2:207. [in Russian].
27. Chekman IS. Nanofarmakolohiia. K.: Zadruha; 2011. 424 s. [in Ukrainian].
28. Chekman IS, Ulberh ZR, Malanchuk VO. Nanonauka, nanobiolohiia, nanofarmatsiia. K.: Polihrafplius; 2012. 328 s. [in Ukrainian].
29. Zatolokin VD, Moshkin AS. Vlijanie vodnyh dispersij oksidnyh nanostruktur metallov na techenie gnojnyh ran. Vestnik jeksperimental'noj i klinicheskoj hirurgii. 2010;3(1):44-51. [in Russian].
30. Simonov PV. Eksperymentalne doslidzhennia farmakolohichnykh vlastyvostei nanochastynok midi ta yikh koniuhatu z tseftriaksonom [dysertatsiia]. Kharkiv: Nats. farm. un-t; 2016. 368 s. [in Ukrainian].
31. Savchenko DS. Doslidzhennia protymikrobnykh vlastyvostei nanokompozytu Vysokodyspersnoho kremnezemu-klasteriv sribla, preparatu Syliks i sribla nitratu. Zaporozhskyi medytsynskyi zhurnal. 2012;(4):124-8. [in Ukrainian].
32. Romero JL, Grande Burgos MJ, Pérez-Pulido R, Gálvez A, Lucas R. Resistance to antibiotics, biocides, preservatives and metals in bacteria isolated from seafoods: co-selection of strains resistant or tolerant to different classes of compounds. Frontiers in microbiology. 2017;8:1650.
33. Rai M, Yadav A, Gade A. Silver nanoparticles as a new generation of antimicrobials. Biotechnology advances. 2009;27(1):76-83.
34. Jaiswal S, McHale P, Duffy B. Preparation and rapid analysis of antibacterial silver, copper and zinc doped sol-gel surfaces. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. 2012;94:170-6.
35. Han J, Fang P, Jiang W, Li L, Guo R. Ag-nanoparticle-loaded mesoporous silica: spontaneous formation of Ag nanoparticles and mesoporous silica SBA-15 by a one-pot strategy and their catalytic applications. Langmuir. 2012;28(10):4768-75.
36. Nischala K, Rao TN, Hebalkar N. Silica-silver core-shell particles for antibacterial textile application. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. 2011;82(1):203-8.
37. Suárez M, Esteban-Tejeda L, Malpartida F, Fernández A, Moya JS. Biocide activity of diatom-silver nanocomposite. Materials Letters. 2010;64(19):2122-5.
38. Naumov MM, Zhukova LA, Ihlasova ZD. Polimernye biocidy - poliguanidiny v veterinarii. Kursk: Izd-vo Kursk. gos. s.-h. akad; 2010. 84 s. [in Russian].
39. Voinceva II, Gembickij PA. Poliguanidiny - dezinfekcionnye sredstva i polifunkcional'nye dobavki v kompozicionnye materialy. M.: 2009. 304 s. [in Russian].
40. Grigor'ev IA, Polienko JuF, Vojnov MA. rN-chuvstvitel'nye nitroksil'nye radikaly: strukturnye trebovanija, problemy molekuljarnogo dizajna i sinteticheskie podhody. Himija aromaticheskih, geterociklicheskih i prirodnyh soedinenij (NIOH SO RAN 1958-2008 gg.). Novosibirsk: 2009. s. 501-35. [in Russian].
41. Zhou Z, Wei D, Lu Y. Polyhexamethylene guanidine hydrochloride shows bactericidal advantages over chlorhexidine digluconate against ES-KAPE bacteria. Biotechnology and applied biochemistry. 2015;62(2):268-74.
42. Walczak M, Richert A, Burkowska-But A. The effect of polyhexamethylene guanidine hydrochloride (PHMG) derivatives introduced into poly-lactide (PLA) on the activity of bacterial enzymes. Journal of industrial microbiology & biotechnology. 2014;41(11):1719-24.
43. Gendaszewska D, Szuster L, Wyr^bska t, Piotrowska M. Antimicrobial Activity of Monolayer and Multilayer Films Containing Polyhexamethylene Guanidine Sulphanilate. Fibres & Textiles in Eastern Europe. 2018;26(2):73-8.
44. Lucas AD. Environmental fate of polyhexamethylene biguanide. Bulletin of environmental contamination and toxicology. 2012;88(3):322-5.
45. Lysytsya AV. Research on the impact of polyhexamethyleneguanidine on the plant component of biocenoses. Biosyst Divers. 2017;25(2):89-95.
46. Lysytsya A, Lyco S, Portuhaj O. The polyhexamethyleneguanidine stimulation of seeds growing and cell proliferation. Mater Sci Eng B. 2013;3(10):653-60.
47. Mathurin YK, Koffi-Nevry R, Guéhi ST, Tano K, Oulé MK. Antimicrobial activities of polyhexamethylene guanidine hydrochloride-based disinfectant against fungi isolated from cocoa beans and reference strains of bacteria. Journal of food protection. 2012;75(6):1167-71.
48. Lebedeva SN, Ochirov OS, Stel'mah SA, Grigor'eva MN, Zhamsaranova SD, Mognonov DM. Ranozazhivljajushhee dejstvie gidrogelja poligek-sametilenguanidin gidrohlorida pri ozhogah. Acta Biomedica Scientifica. 2017;2(4):93-6. [in Russian].
49. Lebedeva SN, Ochirov OS, Stel'mah SA, Grigor'eva MN, Zhamsaranova SD, Mognonov DM. Reparativnoe dejstvie gidrogelja poligeksametilenguanidin gidrohlorida. Bjulleten' sibirskoj mediciny. 2018;17(1):112-20. [in Russian].
50. Oule MK, Azinwi R, Bernier AM, Kablan T, Maupertuis AM, Mauler S, et al. Polyhexamethylene guanidine hydrochloride-based disinfectant: a novel tool to fight meticillin-resistant Staphylococcus aureus and nosocomial infections. Journal of medical microbiology. 2008;57(12):1523-8.
51. Gilbert P, Moore LE. Cationic antiseptics: diversity of action under a common epithet. Journal of applied microbiology. 2005;99(4):703-15.
52. Hong SB, Kim HJ, Huh JW, Do KH, Jang SJ, Song JS, et al. A cluster of lung injury associated with home humidifier use: clinical, radiological and pathological description of a new syndrome. Thorax. 2014;69(8):694-702.
53. Moore BB, Hogaboam CM. Murine models of pulmonary fibrosis. American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology. 2008;294(2):L152-60.
54. Kim MS, Kim SH, Jeon D, Kim HY, Lee K. Changes in expression of cytokines in polyhexamethylene guanidine-induced lung fibrosis in mice: comparison of bleomycin-induced lung fibrosis. Toxicology. 2018;393:L185-92.
55. Nowack B, Krug HF, Height M. 120 years of nanosilver history: implications for policy makers. Envir Sci Technol. 2011;45(4):1177-83.
ПЕРСПЕКТИВИ РОЗРОБКИ 1НОВАЦ1ЙНОГО НАНОКОМПОЗИТУ З СОРБЦ1ЙНИМИ ТА ПРОТИМ1КРОБНИМИ ВЛАСТИВОСТЯМИ
Зайченко Г. В., Горчакова Н. О., Дорошенко А. I., Риженко I. М., Клименко О. В.
Резюме. Проблема лтування ран, в тому чи^ гншних, залишаеться одшею з прюритетних задач сучасностг Незважаючи на кнування активних антибютишв та дезшфектанлв, постшно зростае число резистентних штамiв, розмножуються полiрезистентнi збудники шфекцшних захворювань. В фармакотерапп гншних ран використовуються протимтробш препарати, репаранти разом з хiрургiчними i фiзiотерапевтичними методами. З сорбенлв для лтування ран вщомо призначення кремнезему i нанокремнезему для аплтацшноТ сорбцп, останнш входить до складу нанокомпозилв з наночастинками важких металiв та шшими сполу-ками. В медициш, ветеринари та сшьському господарав в якост дезшфтуючого засобу застосовують полiгексаметиленгуанiдинугiдрохлорид.Булавизначенаранозагоювальнадiягелюполiгексаметиленгуанiдину при отковш раш, що перевищувала за актившстю ранозагоювальну властивiсть референтного препарату ле-вомеколю. Швидшсть реалiзацiТ ранозагоювального ефекту у пол^ексаметиленгуашдину при лшшнш шшрно-мязовш раш була бтьшою шж у контрольних тварин. Разом з тим визначено, що пол^ексаметиленгуашдин при шгаляцшному введенш може викликати запалення i розвиток фiброзу легешв. Розробка нанокомпозиту, який, ^м пол^ексаметиленгуашдину, мiстить нанокремнезем, може привести до отримання сполуки, що мае меншу токсичшсть шж полкексаметиленгуашдин та перевищуе його за протимтробною актившстю. Подальшi бшьш детальш дослщження протимтробних та метабол^них властивостей композиту наноди-сперсного кремнезему з пол^ексаметиленгуашдином дозволять розширити даш щодо його фармаколопчноТ активности
^k^bí слова: полкексаметиленгуашдин, нанодисперсний кремнезем, нанокомпозит, протимтробш, сорбцшш властивосп, лтування ран.
ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗРАБОТКИ ИННОВАЦИОННОГО НАНОКОМПОЗИТА С СОРБЦИОННЫМИ И ПРОТИВО-МИКРОБНЫМИ СВОЙСТВАМИ
Зайченко А. В., Горчакова Н. А., Дорошенко А. И., Рыженко И. М., Клименко Е. В.
Резюме. Проблема лечения ран, в том числе гнойных, остается одной из приоритетных задач современности. Несмотря на существование активных антибиотиков и антисептиков, постоянно растет число резистентных штаммов возбудителей инфекционных заболеваний. В фармакотерапии гнойных ран используют противомикробные препараты, репаранты вместе с хирургическими и физиотерапевтическими методами. Из сорбентов для лечения ран известно назначение кремнезема и нанокремнезема для аппликационной сорбции. Последний входит в состав нанокомпозитов с наночастицами тяжелых металлов и другими соединениями. В медицине, ветеринарии и сельском хозяйстве в качестве дезинфицирующего средства применяют по-лигексаметиленгуанидин. Было установлено ранозаживляющее действие полигексаметиленгуанидина при ожоговой ране, которое превышало ранозаживляющие свойства препарата сравнения левомеколя. Быстрота реализации ранозаживляющего эффекта полигексаметиленгуанидина при линейной кожно-мышечной ране была больше, чем у контрольных животных. Вместе с тем установлено, что полигексаметиленгуанидин при ингаляционном введении может вызывать воспаление и развитие фиброза легких. Разработка композита, который, кроме полигексаметиленгуанидина, содержит нанокремнезем, может привести к получению соединения, обладающего меньшей токсичностью, чем полигексаметиленгуанидин, но превосходящего его по противомикробной активности. Дальнейшие, более детальные, исследования противомикробных и мета-болитных свойств нанокомпозита, содержащего нанодисперсный кремнезем и полигексаметиленгуанидин, позволят расширить данные относительно его фармакодинамики.
Ключевые слова: полигексаметиленгуанидин, нанодисперсный кремнезем, нанокомпозит, противомикробные, сорбционные свойства, лечение ран.
PROSPECTS OF INNOVATIVE NANOCOMPSITE CREATION WITH SORBTIVE AND ANTIMICROBIAL PROPERTIES
Zaychenko G. V., Gorchacova N. A., Doroshenko A. I., Ryzhenko I. M., Klimenko O. V.
Abstract. Problem of the wounds treatment including the purulent wounds is one of the priority tasks. The search of the new methods of the wounds treatment approach is conned^d with increase of the natural and tech-nogenic catastrophes, military conflicts, conditional traumatism. The treatment of wounds must be complex including the antimicrobial drugs (antibiotics, antiseptics), reparants, remedies of liquid compensation, surgical and physiotherapeutic methods use. Last years the sorbents are used for the purulent wounds treatment. The sorbents have the wide sorbtion surface. During the sorbtion process the toxic metabolites connect with sorbents. The sorbents are used for limphosanitation and detoxication. The sorbents are distinguished by size, volume of pores and chemical nature of surface. In the medicine more often carbon activators and silica sorbents are prescribed. The silica sorbents have sorbtion, antimicrobial, limphodetoxicative, limphodrenage, immunoregulative properties and are recommended for application sorbtion. The sorbents with immobilize enzymes and reparants have the great significance. The sorbents help to defend the tissues from hypoxia, decrease the microcirculation disturbances, remove the metabolism changes, realize limphosanation and detoxication. After treatment with sorbents the tissues hyperhydration is fallen. There are nanoparticles of heavy metals such as silver, gold, cuprum, ferrum, polymers and their compounds, for example with nanosilica possessing antimicrobial and wounds healing properties. There was prospected and inoculated nanosilica sorbent "Sorbex" with antimicrobial, detoxication effects. Except of sorbtive and antimicrobial actions nanosilica compounds decrease pathogenetic filter. Toxicity of nanometals with silica in composites is less than toxicity of metals. Polymer compounds also have antimicrobial properties and wounds healing properties. It was inoculated the nanocomposite of nanodisperse silica with polymer polymethylensyloxane for the wounds healing. This composite has sorbtion, osmotic activity and antimicrobial, antitoxic influence. One of the guanidine polymer derivatives polyhexamethylenguanidine is used in medicine, veterinary, agrical culture in gel form. It was shown that polyhexamethylenguanidine has antimicrobial, antifungial and wounds healing properties in vitro and in vivo. It caused quicker burn wounds healing than referant drug levomecol. Under the polyhexamethylenguanidine influence the cutting wound has been healed quicker than the wound in the control animals. Polyhexamethylenguanidine is active opposite many polyresistant microbes and mold fungi on which the antibiotics don't influence. Polyhexamethylenguanidine as one of the antiseptics and desinfective drugs, may be used in solution, in gel. Comparatively with chlorhexidinum polyhexamethylenguanidine influences on the more resistant microorganisms and fungi. Polyhexamethylenguanidine may influence as cation detergent, damages cells membranes acting on the lypopolysaccharides and mureine components of the cells' membranes leading to the cells' lysis. Also the polymer may influence on the activity of cells enzymes. There are experiments that are shown that polyhexamethylenguanidine in inhalation may damage the lungs epithelium, cause fibrosis of lungs cells because of cytokines induction. The innovative composite consisting of polyhexamethylenguanidine with nanodisperse silica should be less toxity, more safety and more active than its components.
The further investigations of the innovative composite sorbtive, antimicrobial, immunomodulating, antiinflammatory and metabolite effects will widen the knowledge about its properties.
Key words: polyhexamethylenguanidine, nanodisperse silica, antimicrobial, sorbe properties, wounds treatment.
Рецензент - проф. Дудченко М. О.
Стаття надшшла 21.01.2019 року
