CC BY
23
оригинальные статьи Журнал фундаментальной медицины и биологии
УДК: 616.988.76-092:616.36-002+615.284
Д.В. Донцов, Ю.М. Амбалов
ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ НЕЙТРОПЕНИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С, ПОЛУЧАЮЩИХ КОМБИНИРОВАННУЮ ПРОТИВОВИРУСНУЮ ТЕРАПИЮ
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Кафедра инфекционных болезней, г. Ростов-на-Дону..
Цель: изучить особенности патогенеза нейтропении, развивающейся у больных хроническим гепатитом С на фоне приема противовирусных препаратов. Материалы и методы: в исследование было включено 228 больных хроническим гепатитом С. Всем пациентам был выполнен ряд высокоспециализированных исследований: автоматический гематологический анализ, электронная микроскопия клеток крови, изучение миграционной активности нейтрофилов, рН-метрия кожи, а также определение уровня антител сANCA и рANCA, концентрации эндогенного G-CSF и частоты мутаций гена R к G-CSF. Результаты: было установлено, что у больных хроническим гепатитом С в процессе комбинированной противовирусной терапии происходят изменения внутриклеточной структуры нейтрофилов, их миграционной активности, рН кожи и концентрации G-CSF. Определена также высокая частота мутации <Ю/С» G911С (ге201991840). Заключение: полученные данные планируется использовать в дальнейшем для разработки способа прогноза развития нейтропении у больных хроническим гепатитом С, получающих комбинированную противовирусную терапию.
Ключевые слова: хронический гепатит С, противовирусная терапия, нейтропения.
D.V. Dontsov, Yu.M. Ambalov
PATHOGENESIS AND SYMPTOMS OF NEUTROPENIA AT THE PATIENTS WITH CHRONIC HEPATITIS C, WHO ARE RECEIVING COMBINED
ANTI-VIRUS THERAPY
Rostov State Medical University, Department of infectious diseases, Rostov^n-Don.
Purpose: to study some features of neutropenia pathogenesis at patients with chronic hepatitis C, who receives combined anti-virus therapy. Materials and methods: in this research we had 228 patients, who were receiving combined anti-virus therapy of chronic hepatitis C. We executed special researches: automatic hematological analysis, electronic microscopy of blood cells, studying of neutrophils migratory activity and skins pH, definition of level auto-antibodies cANCA and pANCA, concentration of human G-CSF, and the frequency of gene R to G-CSF mutations. Results: it has been established, that at patients with a chronic hepatitis C during combined anti-virus therapies occur changes of endocellular structure neutrophils, their migratory activity, skins pH and G-CSF concentration. High frequency of a mutation «G/C» G911C (rs201991840) is determined too. Summary: these results we plan to use at the future for creation of method forecasting of development neutropenia at patients with chronic hepatitis C, who receives combined anti-virus therapy.
Key words: chronic hepatitis C, anti-virus therapy, neutropenia.
Журнал фундаментальной медицины и биологии
Введение
Хронический гепатит С (ХГС) представляет в настоящее время одну из наиболее глобальных проблем общественного здравоохранения. Как известно, неблагоприятные исходы ХГС являются одной из ведущих причин смертности среди взрослого населения нашей планеты при хронических заболеваниях печени. Согласно официальным источникам, формирование цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы через 15-30 лет от момента инфицирования HCV наблюдается у 20-35% больных ХГС [1]. Применение современной комбинированной противовирусной терапии (КПТ) ХГС, предусматривающей сочетанное использование препаратов интерферона-альфа и ри-бавирина, позволяет добиться у многих пациентов полной элиминации возбудителя [2, 3, 4], однако, актуальной проблемой при этом остается развитие нежелательных явлений (НЯ), среди которых особое место занимают гематологические осложнения [5, 6]. Одним из наиболее серьезных гематологических синдромов у больных ХГС является КПТ-ассоциированная нейтропения, развитие которой значительно увеличивает риск возникновения состояний, угрожающих жизни пациентов [7, 8]. К сожалению, многие стороны патогенеза данного НЯ этиотропного лечения хронической HCV-инфекции остаются практически не изученными.
Цель исследования — на основе комплексного изучения ряда цитоморфологических, биохимических, иммунологических и молекулярно-генетических данных расширить существующие представления о механизмах развития КПТ-ассоциированной нейтропении у больных ХГС.
Материалы и методы исследования
В исследование было включено 228 больных ХГС, имевших показания к КПТ. Генотип HCV 1a встречался у 3,5%, 1b — 51,3%, 3а — 28,9% и 2а — 16,2 % человек. Уровень вирусной нагрузки (ВН) у 30,3% пациентов составил <34105 МЕ/мл, у 46,1% - 34105-64105 МЕ/мл и у 23,7% >64105 МЕ/мл. Всем испытуемым согласно международным стандартам была назначена КПТ: 51,3% пациентов получали рибавирин в сочетании с пе-гилированными а-интерферонами (пег-ИНФ-а), а 48,7% — в сочетании с «короткими» ИНФ-а. В ходе работы наблюдаемым лицам был выполнен ряд высокоспециализированных исследований. Определение содержания лейкоцитов в крови (WBC) и абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) проводилось методом автоматического гематологического анализа непосредственно перед началом КПТ, через 4, 8, 12, 24 и 48 (лица, инфицированные 1-м генотипом HCV) недель КПТ. Внутриклеточная ультраструктура нейтрофилов изучалась с помощью трансмиссионной электронной микроскопии на электронном микроскопе «Tecnai G2 Spirit BioTWIN» (Philips, Нидерланды). Исследование миграционной активности нейтро-
оригинальные статьи
филов проводилось путем создания на ладонной поверхности кожи правого предплечья (КПП) зоны асептического воспаления методом кожного «окна» по Rebuck (1955). рН-метрия на ладонной поверхности КПП осуществлялась по методу С.В. Федоровича (1976). Наличие антител к компонентам цитоплазматических гранул нейтрофилов человека — anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies (ANCA), определяли в сыворотке крови методом постановки реакции непрямой иммунофлюорес-ценции (РНИФ), с использованием диагностических наборов «Granulocyte Mosaic» (IMMCO Diagnostics, США-Канада). С помощью флуоресцентного микроскопа Olympus СХ41 (Япония) образовавшиеся иммунные комплексы выявляли в виде диффузного цитоплазматического ^ANCA) или перинуклеарного ^ANCA) свечения. Уровень человеческого гранулоцитарного колониестимули-рующего фактора (G-CSF) исследовали методом твердофазного ИФА с использованием тест-систем «G-CSF-ИФА-БЕСТ» (ЗАО «Вектор-бест», РФ). Перечисленные выше методы проводились дважды: перед началом и сразу после завершения или вынужденного прекращения КПТ. Помимо этого у испытуемых лиц методом «ПЦР в реальном времени» была изучена частота точковых мутаций Т931С (rs201890478), Т1259С (rs201403199) и G91^ (rs201991840) гена рецептора (R) к G-CSF (SNP-Скрин-Синтол, РФ).
Результаты исследования
В результате проведенного лечения, устойчивый вирусологический ответ (УВО) в общей сложности был достигнут у 155 (68,0%) пациентов, из них 64 (41,3%) были инфицированы 1-м; 34 (21,9%) — 2-м и 57 (36,8%) — 3-м генотипами HCV. Среди получавших пег-ИФН-а (n=117) частота УВО составила 54,7% (n=64); получавших «короткие» ИФН-а (n=111) — 82,0% (n=91). У больных, инфицированных 1-м генотипом HCV (n=125), УВО отмечался в 51,2 % (n=64) случаев; у инфицированных 2-м (n=37) и 3-м (n=66) генотипами HCV — в 91,9% (n=34) и 86,4% (n=57) случаев соответственно. Проведение КПТ прекращалось при отсутствии через 12 недель лечения раннего вирусологического ответа (РВО) и/или развитии у пациентов тяжелых НЯ противовирусной терапии. В итоге, из 228 больных ХГС полностью закончили курс КПТ 163 человека (71,5%). У 8 пациентов (3,5%) терапия была отменена уже через 8 недель лечения исключительно по причине развития тяжелых гематологических осложнений КПТ. У 57 больных ХГС (25,0%) было зафиксировано отсутствие РВО, причем у 9 из них (3,9%) параллельно наблюдалось развитие к 12-й неделе КПТ тяжелых осложнений со стороны системы крови, также требовавших отмены терапии.
В ходе работы мы использовали общепринятую классификацию [1], согласно которой выделяют легкую (WBC 2,0-2,5Ч109/л; АЧН 1,0-1,34109/ л), умеренную (WBC 1,5-1,994109/л; А4Н 0,75-
оригинальные статьи
Журнал фундаментальной медицины и биологии
0,99Ч109/л), тяжелую ^ВС 1,0-1,49Ч109/л; АЧН 0,5-0,74Ч109/л) и крайне тяжелую (WBC <1,0Ч109/л; АЧН <0,5Ч109/л) степени лейко- и нейтропении. Развитие КПТ-ассоциированной нейтропении у наблюдавшихся нами лиц было отмечено в общей сложности у 110 (48,3%) больных ХГС, при этом, у 29 (12,7%) их них нейтропе-ния была легкой; у 40 (17,5%) — умеренной, у 33 (14,5%) — тяжелой и у 8 (3,5%) — крайне тяжелой степени.
Единственным клиническим проявлением легкой и умеренной нейтропении явилась суб-фебрильная лихорадка, длившаяся в течение нескольких дней после приема противовирусных препаратов. При снижении уровня АЧН от 0,75Ч109/л до 0,5Ч109/л у 23 (69,7%) пациентов была обнаружена гнойничковая сыпь на коже, у 19 (57,6%) — отмечались воспалительные заболевания полости рта (афтозный стоматит, гингивит), а у 16 (48,5%) и 13 (39,4%) — ангинозный и катаральный синдромы. У лиц с крайне тяжелой степенью нейтропении помимо перечисленных выше объективных признаков наблюдались также очаговая пневмония — 5 (62,5%) человек и инфекции мочевыводящих путей — 4 (50,0%) человека.
Развитее легкой степени нейтропении впервые было зафиксировано через 4 недели КПТ у 14,5% больных ХГС. Начиная с 8-й и вплоть до 48 недели терапии удельный вес пациентов с уровнем АЧН 1,3-1,0Ч109/л находился в пределах 28,533,3%. Через 24 недели после завершения/прекращения КПТ АЧН достигло исходного уровня у всех участников исследования. Умеренная ней-тропения развилась через 8 недель КПТ у 2,2% больных ХГС. Максимальный вес удельный вес пациентов с АЧН 0,99-0,75Ч109/л отмечался через 12 недель лечения, составил в итоге 16,4%. Все лица с тяжелой и крайне тяжелой формами нейтропении были выявлены в период с 8-й по 12-ю недели этиотропного лечения ХГС.
Через 8 недель КПТ у 12 больных ХГС, имевших АЧН 0,75-0,5Ч109/л согласно существующим рекомендациям доза пег-ИФН-а была снижена до 135 мкг/нед. Надо отметить, что к 12-й неделе лечения РВО у данных пациентов получен не был, вследствие чего антивирусную терапию у них пришлось прекратить. В остальных же случаях, при снижении АЧН до 0,75-0,5Ч109/л, коррекция КПТ-ассоциированной нейтропении не проводилась, поскольку у 5 пациентов параллельно было зафиксировано снижение уровня НЬ <8,0 г/дл, а у 16 — отсутствие РВО, что в обеих ситуациях явилось прямым показанием к отмене терапии. Снижение АЧН <0,5Ч109/л явилось прямым показанием к отмене приема противовирусных препаратов у 3 (1,3%) на 8-й и у 5 (2,3%) больных ХГС на 12-й неделе КПТ.
Все участники исследования в зависимости от минимальной величины АЧН (АЧНтт,), зафиксированной у каждого пациента за весь период КПТ, были разделены на три группы. В 1-ю группу (п=118) вошли лица, у которых АЧНтт на протяжении КПТ оставался в пределах до-
пустимой нормы, т.е. >1,3Ч109/л. 2-ю группу (п=69) составили больные с легкой и умеренной степенью КПТ-ассоциированной нейтропе-нии (АЧНтт 0,75-1,3Ч109/л). И, наконец, в 3-ю группу (п=41) вошли пациенты с тяжелой и крайне тяжелой степенью КПТ-ассоциированной нейтро-пении (АЧНтт <0,75Ч109/л). В 1-й группе больных ХГС показатель АЧНтт составил в среднем 2,02±0,05Ч109/л, во 2-й - 1,05±0,03Ч109/л и в 3-й - 0,66±0,02Ч109/л.
При сравнении исходных клинико-лаборатор-ных характеристик наблюдавшихся пациентов, было установлено, что среди больных ХГС с тяжелой и крайне тяжелой КПТ-ассоциированной нейтропенией достоверно чаще встречались лица старше 39 лет, имевшие гепатомегалию, инфицированные 1Ь генотипом Н^, с ВН >6Ч105 МЕ/ мл и ИФ F2-3, а также получавшие в дальнейшем препараты пег-ИФН-а. Пациенты же 1-й и 2-й группы не имели между собой каких-либо статистически значимых отличий (р>0,05).
Для оценки влияния развившейся нейтропении на эффективность КПТ нами был выполнен сравнительный статистический анализ частоты УВО в 1-й, 2-й и 3-й группе. Полученные результаты показали, что удельный вес пациентов с положительным УВО оказался максимальным во 2-й группе больных ХГС, составив в среднем 94,2+2,8%. У лиц же со значением АЧНтт <0,75Ч109/л частота УВО оказалась минимальной и составила всего лишь 2,44+2,39%.
Перед началом антивирусной терапии средние показатели WBC и АЧН в 1-й группе пациентов были значительно выше чем во 2-й и 3-й (во всех случаях р<0,001). Минимальные же значения данных показателей отмечались в 3-й группе больных ХГС (во всех случаях р<0,001). В ходе проведения КПТ у всех пациентов наблюдалось снижение средних значений WBC и АЧН с максимальной степенью выраженности в период с 12-й по 24-ю недели КПТ. Несмотря на общую направленность, средний уровень всех вышеуказанных показателей продолжал оставаться самым низким в 3-й группе больных ХГС.
Выявленные у наблюдавшихся нами лиц дефекты поверхностной мембраны нейтрофилов характеризовались такими изменениями, как наличие участков ее локального истончения, разрыхления, фрагментации и разрывов, а также микро- и макровезикулобразованием. Среди структурных признаков дезорганизации стромы нейтрофилов у пациентов всех сравниваемых групп были обнаружены: формирование множественных полостей и эндовезикул, токсическая зернистость цитоплазмы, отек/набухание митохондрий и, наконец, гиперсегментация ядра. На старте специфической антивирусной терапии удельный вес пациентов с участками локальных разрывов и фрагментации, а также микро- и макровезикулобразованием плаз-молеммы нейтрофилов оказался наиболее низким в 1-й, а наиболее высоким — в 3-й группе больных ХГС. Аналогичное соотношение отмечалось и при сравнении частоты встречаемости таких структур-
Журнал фундаментальной медицины и биологии
оригинальные статьи
ных дефектов, как формирование множественных полостей и эндовезикул, токсическая зернистость цитоплазмы, отек/набухание митохондрий. После завершения/вынужденного прекращения КПТ у пациентов 1-й группы наблюдался достоверный рост удельного веса лиц с гиперсегментацией ядра и уменьшение — с токсической зернистостью цитоплазмы. У больных ХГС 2-й группы увеличение удельного веса лиц с гиперсегментацией ядра было гораздо более выраженным (р<0,001), также отмечалось достоверное снижение частоты встречаемости множественных полостей и эндовезикул цитоплазмы, токсической зернистости, и отека/ набухания митохондрий. Прочие патологические изменения имели тенденцию к снижению своего удельного веса. И, наконец, в 3-й группе пациентов лица с гиперсегментацией ядра, наоборот, отсутствовали (р<0,001), прочие же нарушения морфологии нейтрофилов не претерпевали суще -ственных изменений.
Качественный состав мазков-отпечатков в кожном «окне» КПП у наших пациентов был представлен нейтрофилами, макрофагами и лимфоцитами. Перед началом КПТ статистически значимых отличий в частоте встречаемости ней-трофилов, равно как макрофагов и лимфоцитов, между пациентами сравниваемых групп выявлено не было. Однако после завершения/вынужденного прекращения терапии мы обнаружили, что удельный вес нейтрофилов в мазках-отпечатках КПП у больных ХГС с легкой и умеренной степенью КПТ-ассоциированнной нейтропении повысился в среднем на 16,0%, оказавшись при этом достоверно выше, чем у пациентов 1-й и 3-й группы. В 1-й же группе лиц данный показатель увеличился лишь на 8,2%, а в 3-й, наоборот, снизился на 14,2%.
На старте терапии средний показатель рН КПП в 1-й группе пациентов составил 5,23+0,04, во 2-й - 5,19+0,06 и в 3-й - 4,98+0,05. При сравнении полученных результатов, было установлено, что уровень кислотности КПП у больных ХГС 3-й группы оказался в среднем значительно выше, чем у лиц 1-й (р<0,001) и 2-й группы (р<0,01). После завершения/вынужденного прекращения КПТ средний показатель рН кожи достоверно увеличился в 1-й (р<0,05), но особо значимо -в 3-й (р<0,001) группе больных ХГС. У пациентов же 2-й группы уровень кислотности КПП не претерпевал каких-либо существенных изменений (р>0,05). В итоге по окончанию исследования оказалось, что средние показатели рН кожи у лиц 1-й и 3-й группы уже не имели между собой существенных отличий (р>0,05), в то время как у больных ХГС 2-й группы данный показатель стал достоверно ниже, чем у пациентов с тяжелой и крайне тяжелой степенью КПТ-ассоциированной нейтропении (р<0,01).
При постановке РНИФ перед началом КПТ во всех сравниваемых группах преобладали лица с отсутствием сANCA, составив в 1-й группе 85,0+5,6%, во 2-й - 100% и в 3-й - 65,6+8,4%. Также у больных ХГС 1-й и 3-й группы были вы-
явлены пациенты с диагностическими титрами сANCA 1:10 и 1:32, удельный вес которых, при этом, не имел между данными группами статистически значимых отличий (во всех случаях р>0,05). Лица с титром 1:100 были обнаружены лишь в 3-й группе пациентов — 21,9+7,3%. После завершения/вынужденного прекращения этиотропного лечения хронической HCV-инфекции ни в одной из сравниваемых нами групп каких-либо существенных изменений частоты встречаемости выявленных ранее диагностических титров сANCA обнаружено не было (во всех случаях р>0,05). Практически идентичная ситуация наблюдалась у больных ХГС и с частотой обнаружения антител перинуклеарного флуоресцентного окрашивания — рANCA.
Средний показатель концентрации G-CSF перед началом КПТ в 1-й группе наблюдавшихся нами лиц оказался равен 28,91+2,34 пг/мл, а во 2-й — 29,63+2,41 пг/мл, т.е. статистически значимых отличий между данными группами не наблюдалось (р>0,05). В 3-й группе больных ХГС средний уровень G-CSF составил 41,26+3,82 пг/ мл, достоверно превысив таковой у пациентов первых двух групп. После окончания КПТ содержание эндогенного G-CSF в 1-й и во 2-й группе снизилось в среднем в 1,3 раза (в обоих случаях р<0,05). У больных ХГС 3-й группы средний показатель концентрации G-CSF не претерпевал, при этом, существенных изменений и в итоге составил 49,67+4,16 пг/мл (р>0,05), что по прежнему оставалось значительно выше, чем у пациентов 1-й и 2-й группы.
Проведенные молекулярно-генетические исследования показали, что ни в одной из наблюдаемых нами групп не было выявлено ни одного пациента, имевшего бы мутантные гомозиготные «С/С» варианты мутаций Т931С (rs201890478), Т1259С (rs201403199) и G91^ (rs201991840). Однако при изучении гетерозиготных вариантов было установлено, что удельный вес больных ХГС с «Т/С» вариантом однонуклеотидной мутации Т931С (rs201890478) в 1-й группе в среднем составил 10,8+5,1%, во 2-й — 6,1+4,2% и в 3-й — 0%. Относительное число лиц, имевших гетерозиготный «Т/С» вариант мутации Т1259С (rs201403199), у пациентов 1-й группы оказался равен 8,1+4,5%, а у пациентов 2-й и 3-й — 9,1+5,0% и 0% соответственно. 4то же касается «G/С» варианта точковой мутации G91^ (rs201991840), то здесь, в 1-й группе больных ХГС данный вариант был обнаружен у 16,2+6,1%, во 2-й — у 9,1+5,0% и, наконец, в 3-й — у 61,3+8,7%, лиц, что оказалось значительно выше чем в первых двух группах (в обоих случаях, р<0,001).
Заключение
На основании результатов выполненных исследований, а также данных, представленных в научной литературе, нами была разработана патогенетическая концепция КПТ-ассоциированной тромбоцитопении у больных ХГС (табл. 1).
оригинальные статьи
Способность к ллтелынзй псрсистсгадни
У
Журнал фундаментальной медицины и биологии
V ■
3.
Мнкро - и
.МЗ ЕфОВСЗЕ1КуЛО-V bpä ЗОВанис
Öl CK I I
габрагак
МИТОХОВДрКЙ -ï
Д|пр«гуля1дет миелопоэза
ФНО-u, Fc-fR, CJbR, ГФР-ß, ИФН=у, ИЛ-З и К ст.
Нсйтрофаиши
I
Гипср«г.мстащ[я ядра
т.
ILIDCC 1 ф1Ь'ЛH
Энкрг одефэ жр ст Нарушение клсгис
AiiiinüiioM ШННМАМП ^ и ^ ферме? ги)и
ЕЕтшате проЕпицасмостн
ctqgm НОвфощчркуляторногв
Инициации апоптоза
4.
n^SdtiiicHtfc СМШ>ОГО4№>й
№НЦс№])!1Ц!0{ GI-CSF
s.
Ô^'Uipriïiiï
ojmmjï FI cminHfjfi My I ill и ill
911 a t («2019318-10) кне R G-CSF
\ У m
ФйГОЦГГЭрЕКШ активность нейтрофилов
Трансзцдо телнальная
MED pin I LH неГпрйфЕСЛйВ
г
Уякнмкнис
■днркутрующег о пула ^ нейтрофилов
НЕЙТРО П ЕН И Я П ЕРЕРАСП РЕД ЕЛ EH i l Я : легкая степень (АЧН 1,0 -1,3 >' 10%); умеренная степень (АЧН 0,75-0,99- 10*/л).
Расстройство
ГЧСХЭЮГЛУКШ
рсгупящш мислопоиа
Ишенешн иона мерной С1руктуры Б к O-CSF
Н ЕЙТРОП R HT Т Я ВСЛЕДСТВИЕ НАРУШЕНИЯ ЛЕЙКОП0ЭЗА:
тяжелая I крайне гя
( АЧ110,5-0,75 JilO3/.! ) ;
,5*1 О^Ш
19Н степень _^ ^
I 0w«>w (Mdipnetni кимлт mvpvnaii
1. Внепеченочная репликация HСV в моноцитах и макрофагах больных ХГС активирует синтез ФНО-а. — цитокина, обладающего про-воспалительным и проапоптотическим эффектами. Персистенция же возбудителя хронической HСV-инфекции в полиморфноядерных лейкоцитах сопровождается такими их морфоструктур-ными изменениями, как токсическая зернистость цитоплазмы, микро- и макровезикулообразование, а также — отек и набухание митохондрий. Вышеназванные патогенетические факторы приводят к нарушению функционирования цитратного цикла, высвобождению цитохрома С, дефициту энергопотребления нейтрофилов и, как следствие, — их ускоренному апоптозу. С другой стороны, способность HСV к репликации в эндотелиальных и ретикулярных клетках кроветворного микроокружения снижает пролиферативную активность костного мозга. При этом на начальных этапах заболевания фагоцитарная функция нейтрофильных лейкоцитов может быть усилена за счет преобладания в их цитоплазме первичных азурофильных гранул, содержащих ряд лизосомальных ферментов.
2. На фоне приема препаратов ИФНа и риба-
вирина нагрузка на лейкоцитарное звено гемопо-эза в костном мозге у больных ХГС значительно увеличивается. Развивающиеся вследствие КПТин-дуцированной миелосупрессии иммунологические сдвиги приводят к компенсаторному повышению метаболической активности нейтрофильных лейкоцитов и, вероятно, их более быстрой миграции из крови в ткани.
3. У части больных ХГС, получающих КПТ, внутриклеточные изменения нейтрофилов периферической крови характеризуются феноменом гиперсегментации ядра, а следовательно, — усилением их способности к деформации. Данное обстоятельство наряду с повышением проницаемости сосудов микроциркуляторного русла, обусловленным усилением провоспалительного эффекта ФНО-a, также облегчает миграцию гранулированных лейкоцитов из крови в ткани.
4. Инициированная подобным образом миграционная активность нейтрофилов сопровождается уменьшением их циркулирующего и, вероятно, пристеночного пулов, приводящим в конечном итоге к формированию так называемой нейтропении перераспределения, что фактически и было зарегистрировано нами у пациентов с легкой и умеренной степенью КПТ-ассоциированной нейтропении.
5. Наличие у определенного числа больных ХГС гетерозиготного (G/С) варианта однонукле-отидной мутации 911G/C (rs201991840) приводит к изменению аминокислотной последовательности мономерной структуры специфического рецептора к G-CSF и, как следствие, — нарушению реализации гемопоэтического эффекта данного ростового фактора и формированию у этих лиц тяжелой и крайне тяжелой степени нейтропении. При этом сывороточная концентрация G-CSF у больных ХГС закономерно повышается, а кислотность кожных покровов, наоборот, снижается.
В завершении хотелось бы отметить, что данное исследование имело и прикладное значение,
Журнал фундаментальной медицины и биологии оригинальные статьи
поскольку полученные результаты были исполь- хроническим гепатитом С, получающих комбини-зованы для разработки запланированных способов рованную противовирусную терапию (Патенты РФ прогноза и профилактики нейтропении у больных на изобретения № 2570342 и № 2568894).
ЛИТЕРАТУРА
1. Suarez A., Redmond D. Desired Social Distance From People Who Have Hepatitis C Virus: An Exploration Among Staff in Health Care, Dentistry, Drug Treatment, and Tattoo/Body Piercing // Substance Use & Misuse. - 2014. - Vol. 49, № 4. -P. 466-474.
2. Berry L., Irving W. Predictors of hepatitis C treatment response: what's new? // Expert Review of Anti-infective Therapy. - 2014. -Vol. 12, № 2. - P. 183-191.
3. Flisiak R., Jaroszewicz J., Parfieniuk-Kowerda A., Flisiak R. Emerging treatments for hepatitis C // Expert Opinion on Emerging Drugs. - 2013. - Vol. 18, № 4. - P. 461-475.
4. Hashemi N., Rossi S., Navarro V.J. Safety of peginterferon in the treatment of chronic hepatitis C // Expert Opinion on Drug Safety. - 2008. - Vol. 7, № 6. - P. 771-781.
5. Бакулин И.Г., Сандлер Ю.Г., Шарабанов А.С. Гематологические нежелательные явления при проведении противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С // Гепато логический форум. - 2011. - № 4. -С. 2-14.
6. Буеверов А.О. Профилактика и коррекция гематологических побочных эффектов противовирусной терапии хронического гепатита С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - Т. 19, № 3. -С. 76-81.
7. Моисеев С.В., Абдурахманов Д.Т. Как улучшить результаты стандартной противовирусной терапии у пациентов с хроническим гепатитом С: роль кроветворных факторов роста // Клиническая фармакология и терапия. - 2011. - Т. 20, № 2. - С. 35-40.
8. Амбалов Ю.М., Донцов Д.В., Мамедова Н.И. Современные представления о проблеме гематологических осложнений комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита С (Обзор литературы) // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - № 5. - Режим доступа: http:// www.science-education.ru/119-14961.
