CC BY
11УДК 547.712.2 :542.943.7
А.В.Колобов, С.Т.Панфилов, С.В.Красников, П.В.Борисов, К.Л.Овчинников, Т.А.Обухова НОВЫЙ ПУТЬ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ РЯДА АРИЛПИРИДАЗИНОНА
(Ярославский государственный технический университет) E-mail: [email protected]
Рассмотрены способы получения 4-(6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридазинил)бензойной и 4-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидро-1-фталазинил)бензойной кислоты включающие реакцию селективного окисления метильной группы.
В наших предыдущих работах [1,2] приводились данные о синтезе N-замещенных ряда 6-арил-2Н-пиридазин-3-она и 4-арил-5,6,7,8-тетра-гидро-2Н-фталазин-1-она, представляющих интерес для поиска новых биологически активных препаратов.
Схема 1.
В литературе имеются данные о введении нитрильной группы нуклеофильным замещением галогена на стадии эфиров 4-арил-4-оксобута-новых кислот 1 [4, 5] или уже на стадии дигидро-пиридазинона 4 [6]. Альтернативой нуклеофиль-ному замещению выступает реакция Зандмейера, которую также можно осуществить либо с производными 4-арил-4-оксобутановых кислот 3 [7], либо с дигидропиридазиноном 6 [8].
Мы исследовали возможность сокращения стадийности синтеза 8 и его аналога путем использования доступных 4-(4-метилфенил)-4-оксо-бутановой (9) и 2-(4-метилбензоил)-1-циклоге-ксанкарбоновой кислот (14) (схемы 2, 3).
н н
N—N
■ ° N2H4 81% °
Схема 2.
В качестве модельного объекта нами использовалась 4-(и-толил)-4-оксобутановая кислота 9. Как видно из схемы 2, окисление метильной группы теоретически можно осуществить на любом из этапов синтеза.
В литературе приводятся многочисленные данные о дегидрогенизации дигидропиридазино-нов аналогичных 10 (библиографию см.[1]). Тио-нилгалогениды, ^бромсукцинимид, диоксиды селена и марганца, хлорид меди (II), раствор бро-
R2
где п = 0, 4; Я1, Я2 = Н, СНз, Ю= Н, СНз, 8021ЧНА1к, 802КЛ1к2, 8021ЧНАг,
Я4=СН2С01ЧНАг, СН2С0Лг, СН2Лг
Схема синтеза этих продуктов включала стадию получения 4-арил-4-оксобутановых и 2-ароил-1-циклогексанкарбоновых кислот ацилиро-ванием ароматических соединений ангидридами янтарной или циклогексан-^ис-1,2-дикарбоновой кислоты, взаимодействие полученных соединений с гидразином, дегидрирование под действием брома в уксусной кислоте и реакцию N алкилирования галогенкетонами, бензилгалогени-дами, N-ариламидами хлоруксусной кислоты.
Синтез сульфамидных производных проходил через стадию сульфохлорирования 6-арил-2Н-пиридазин-3-онов или 4-арил-5,6,7,8-тетра-гидро -2Н-фталазин- 1-онов.
Продолжая работы в этой области, мы обратили внимание на интерес, проявляемый к производным 4-(6-оксо- 1,6-дигидро-3 -пиридазинил)-бензойной кислоты (8) (см., например [3]). Поэтому нами были исследованы способы получения этой кислоты, а также ее аналога - ранее не описанной 4-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидро-1-фтала-зинил)бензойной кислоты (17).
Известен способ получения 8 гидролизом соответствующего нитрила 7, полученного в свою очередь из дигидропиридазинона 5 [3].
о
R1
OH O
°
8 (R1=R2=H)
13
12
ма в ледяной уксусной кислоте и, как мы недавно установили, хлорсульфоновая кислота вызывают дегидрогенизацию. Поэтому, учитывая высокую склонность дигидропиридазинонов к реакциям окисления с образованием пиридазинонов (в нашем случае 11), мы не предпринимали попыток окисления метильной группы на этой стадии.
Окисление 11 проводилось традиционными окислительными системами: перманганатом калия в различных средах, бихроматом калия. Скорость окисления метильной группы во всех случаях оказалась соизмеримой со скоростью окисления пиридазинонового фрагмента. Одной из причин этого может являться худшая растворимость 11 по сравнению с 8. При окислении до полной конверсии исходного соединения основным продуктом всегда оказывалась терефталевая кислота. Даже лучшие результаты (выход 26%), достигнутые при окислении перманганатом калия в водно-щелочной среде, нельзя признать удовлетворительными.
Таблица
Окисление 6-(4-метилфенил)-2Н-пиридазин-3-она Table The oxidation of 6-(4-methylphenyl)-2h-
Загрузка в расчете на 0,01моль субстрата Время реакции, ч Температура реакции, °С Выход целевого продукта, %
КМп04 0,029 моль; 4 70 15
Н20 55 мл 3 80 7
КМп04 0,024 моль; 8 70 14
пиридин 0,23 моль; Н20 15 мл;
КМп04 0,026 моль; 5 60 26
КОН 0,014 моль; 4 70 18
Н2О 10 мл 3 80 8
К2Сг207 0,04 моль; 4 70 19
Н2Б04 0,06 моль;
СН3С00Н 20 мл
изопропильную или циклогексильную группу [10];
2) ацетат кобальта с добавкой бромида натрия, применяющийся для окисления метильной группы и-метилацетофенона [11];
3) смешанный катализатор на основе ацетатов кобальта и марганца с добавкой бромида натрия - наиболее активная каталитическая система [9].
Последняя каталитическая система нами не применялась, поскольку имеются данные, что при ее использовании происходит окисление ке-тонов [12].
Применение ацетата кобальта с добавкой ацетальдегида привело к нежелательным результатам - основным продуктом реакции оказалась терефталевая кислота. Наилучшие результаты были получены при окислении в присутствии ацетата кобальта и бромида натрия, при котором выход 4-(3-карбоксипропаноил)бензойной кислоты 12 составил 62 %.
Дальнейшее взаимодействие 12 с эквимолекулярным количеством гидразин-гидрата и последующая ароматизация продукта 13 проводилась по методикам, аналогичным [1]. В результате был получен целевой продукт 8 с общим выходом 47%.
Такой же путь синтеза был применен и для получения 4-(2-карбоксициклогексаноил)бензой-ной кислоты (схема 3).
B,2 94%
H
N — N
Третий путь синтеза целевого соединения 8 (схема 2) предполагает проведение реакции окисления метильной группы 4-(и-толил)-4-оксо-бутановой кислоты 9. Для этого мы использовали метод жидкофазного окисления кислородом в присутствии ионов металлов переменной валентности в растворе уксусной кислоты, хорошо зарекомендовавший себя при окислении широкого ряда алкилароматических соединений, в том числе, содержащих кето-группу [9].
Выбор каталитической системы привел к рассмотрению трех вариантов состава катализатора:
1) ацетат кобальта с добавкой ацетальдегида в качестве инициатора. Такая система успешно применялась для селективного окисления ме-тильной группы субстратов, содержащих
Схема 3.
Выход дикарбоновой кислоты 15 в этом случае составил 20 %, что значительно ниже, чем в случае окисления соединения 9. Очевидно, это связано с меньшей устойчивостью к ион-радикальным процессам карбоксициклогексаноильно-го фрагмента по сравнению с карбоксипропано-ильным.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Все синтезированные соединения - кристаллические вещества, чистота и строение которых подтверждены методами ЖХ (Perkin Elmer "Series LS-200", колонка С-18 длиной 15 см, детектор УФ 210 нм), потенциометрического титрования, ЯМР спектроскопии.
O, Co2*
O
о
20%
O
O
86%
Спектры :Н ЯМР 5% растворов анализируемых соединений в ДМСО-dö c внутренним стандартом ТМС записывали на приборе "Bruker DRX-500".
4-(3-Карбоксипропионил)бензойная кислота (12). Барботируют кислород через нагретую до 90-95 °С смесь 50,0 г (0,26 моль) 4-оксо-4-(4-метилфенил)бутановой кислоты, 600 мл ледяной уксусной кислоты, 1,98 г (1,9210-2 моль) бромида натрия и 5,83 г (0,234 моль) ацетата кобальта (II) до образования объемного осадка, затрудняющего перемешивание (3-4 ч). Смесь выдерживают сутки при комнатной температуре. Осадок фильтруют, промывают ледяной уксусной кислотой, сушат при 90 С. Выход 62%. Дополнительное количество продукта можно получить из фильтрата отгонкой 2/3 растворителя, высаждением в воду с последующей кристаллизацией из смеси уксусная кислота-ДМФА. Т. пл. 243-245 °С.
:H NMR 5, J (Гц): 2.64 (2H, т, J=6.2), 3.32 (2H, т, J=6.2), 8.08 (4Н, с), 13.23 (2Н, уш. с).
2-(4-Карбоксибензоил)-1-циклогексан-карбоновая кислота (15) получалась аналогично 12. Выход 20%. Т. пл. 194-196 С.
:H NMR 5, J (Гц): 1.25 (1H, м), 1.38 (1H, м), 1.59 (1H, м), 1.8 (3H, м), 2.04 (2H, м), 2.74 (1H, тд, J=9.0, 4.5), 3.9 (1H, дд, J=9.0, 4.9), 7.96 (2H, д, J=8.0), 8.00 (2H, д, J=8.0), 12.6 (2H, уш. с).
4-(6-Оксо-1,4,5,6-тетрагидро-3-пирида-зинил)бензойная кислота (13). К раствору 13г (0,058 моль) 4-(3-карбокси-пропионил)-бензойной кислоты (12) в 100 мл этилового спирта прибавляют эквимолярное количество 60% гидразингид-рата (4,9 г ) и кипятят 4 часа. Отгоняют 2/3 растворителя и оставляют на ночь. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают этиловым спиртом, сушат. Выход 81 %. Т. пл. 295-305 °С.
1H NMR 5, J (Гц): 2.48 (2H, т, J=8.2), 2.99 (2H, т, J=8.2), 7.86 (2Н, д, J=8.2), 7.98 (2Н, д, J=8.2), 11.06(1Н, с,), 13.04 (1Н, уш. с).
4-(4-Оксо-3,4,4а,5,6,7,8,8а-октагидро-1-фталазинил)бензойная кислота (16) получалась аналогично 13. Выход 86 %. Т. пл. 229-235°С.
:H NMR 5, J (Гц): 1.27 (2H, м), 1.41 (2H, м), 1.57 (2H, дд, J=26.0; 12.4), 1.70 (2H, дд, J=26.0; 12.4), 2.30 (1H, дд, J=12.4), 2.78 (1Н, уш.с), 7.91 (2H, д, J=8.5), 7.97 (2H, д, J=8.5), 11.05 (1Н, с), 12.90(1Н, с).
4-(6-Оксо-1,6-дигидро-3-пиридазинил)-бензойная кислота (8). К нагретому до 60 °С раствору 10 г (0,046 моль) 4-(6-оксо-1,4,5,6-тетрагидро-3 -пиридазинил)бензойной кислоты (13) в 100 мл уксусной кислоты прикапывают эк-вимолярное количество брома. После этого смесь охлаждают, смешивают с 200 мл воды, выпавший осадок фильтруют и сушат. Выход 93 %. Т. пл. 335-342 С.
1H NMR 5, J (Гц): 7.03 (1Н, д, J=9.9), 7.99 (2Н, д, J=8.5), 8.03 (2Н, д, J=8.5), 8.10 (1Н, д, J=9.9), 13.35 (1Н, уш. с).
4-(4-Оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидро-1-фтала-зинил)бензойная кислота (17) получалась аналогично 8 при температуре 80°С. Выход 94 %. Т. пл. 290-295 С.
ЛИТЕРАТУРА
1. Колобов А.В. и др. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2006. Т.49. Вып. 3. С. 24-28.
2. Колобов А.В. и др. Труды 3 международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов». 20-23 июня 2006. Черноголовка. Т. 2. С. 141.
3. Stoltefuß J. et al. Пат. DE 10010422A1. 2000.
4. Vivekananda B.M. et al. J. Org. Chem. 1984. Vol. 49. N 17. P. 3170-3173.
5. Nomoto Y. et al. J. Med. Chem. 1996. Vol. 39. N 1. P. 297303.
6. Nomoto Y. et al. Chem. And Pharm. Bull. 1991. Vol 39. P. 352-357.
7. Bakewell S.J. et al. Eur. J. Med. Chem. 1990. Vol. 25. P.765-774.
8. Cignarella G.B. et al. J. Med. Chem. 1989. Vol. 32. P. 2277-2282.
9. Partenheimer W. 1995. Vol. 23. P.69-158.
10. Обухова Т.А., Миронов Г.С. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 1991. Т. 34. Вып. 10. С. 3-13.
11. Обухова Т.А. и др. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2002. Т. 45. Вып. 7. С. 22-24.
12. Бухаркина Т.В. Дис. ...докт. хим. наук. М. 1998. 192 с.
Кафедра органической химии
