CC BY
61
шГ~^0 Оригинальные статьи
О 2000, СПб РО РААКИ
НАРУШЕНИЕ ПРОДУКЦИИ ИНТЕРЛЕЙКИНА-8 У ПАЦИЕНТОВ С УВЕАЛЬНОЙ МЕЛАНОМОЙ
Лихванцева В.Г.
Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца (отдел офтальмоонкологии и радиологии)
Резюме. Статья посвящена изучению системной и местной продукции IL-8 у пациентов с различными стадиями увеальной меланомы. Проведен анализ и поиск коррелятивных взаимосвязей между количественными показателями IL-8 в сыворотке крови, слезе, стекловидной жидкости и типом клеточного строения, локализацией и стадией увеальной меланомы. Обнаружены нарушения IL-8 продукции по сравнению с контрольными показателями. Авторы делают попытку объяснить полученные результаты с позиций современных концептуальных представлений о роли цитокинов в патогенезе неопластических процессов. Представлены доказательства автономности системной и местной продукции цитокина.
Ключевые слова: интерлейкин 8, цитокины, увеалышя меланома.
Likhvantseva V.G.
THE DISTURBANCES IN IL-8 PRODUCTION IN PATIENTS WITH UVEAL MELANOMA.
Abstract. The paper concerns the study of systemic and local production of interleukin 8 (IL-8) in patients with different stages of uveal melanoma (UM) The authors have tried to search for correlations between the level of IL-8 in blood serum and vitreous fluid on the one hand, and the type of cellular structure localization and UM stage on the other hand. We revealed some disturbances in IL-8 production as compared to the control. The authors try to explain the obtained results from the view point of modem conception on the role of cytokines in the pathogenesis of neoplastic processes. Autonomous character of systemic and local IL-8 production is evidenced. (Med.lmmunol., 2000, vol.2, N 3,pp 305-310)
Введение тивирующим белком, а также с факторами, стиму-
Интерлейкин-8 (IL-8) -иммуномедиатор, основ- лирующими рост меланом [5,13,14,18,19,23,29].
ной функцией которого является регуляция хемотак- Клетками-продуцентами IL-8 in vitro и in vivo яв-сисаиммуноцитов к месту развертывания патологи- ляются стимулированные моноциты, тканевые
ческих процессов. Он усиливает экспрессию моле- макрофаги, фиксированные клетки (фибробласты
кул адгезии, метаболизм клеток с выделением реак- кожи, гепатоциты, меланоциты, кератиноциты, хон-
тивного кислорода, активирует нейтрофильные гра- дроциты; в глазу - пигментный эпителий сетчатки и
нулоциты, но ингибирует секрецию базофилами ги- радужки [2,3,8,16,17,20]. Этот цитокин способны
стамина, а В-клетками - IgE [4,7,11,15,21,26]. продуцировать некоторые опухолевые клетки (кар-
IL-8 стимулирует ангиогенез, способствуя про- циномы, меланомы, глиобластомы) [9,22-24,28]. IL-
грессированию солидных опухолей, зависящих от 8 выявляют в различных биологических жидкостях,
него [10,12,23,25,27]. Рост увеальной меланомы так- например, моче при гломерулонефрите, в бронхиаль-
же взаимосвязан с ангиогеиезом [6,8]. ном секрете при бронхиальной астме [10,21, 29]; в
Биологические эффекты IL-8 опосредованы ре- слезной и во внутриглазной жидкостях при диабе-
цептор-лигандным взаимодействием. Описаны два тической ретинопатии [2,3].
типа рецепторного взаимодействия: тип-1 - рецеп- Уровень IL-8 в сыворотке в норме не превышает тор строго специфичен к IL-8 и связывается только 20 пкг/мл [5,16,25]. Гиперпродукция имеет место при
с ним; тип-2 - рецептор менее специфичен и может миелодиспластическом синдроме, карциноме печени,
связываться не только с самим IL-8, но и с макрофа- генерализованной стадии меланомы кожи, псориазе,
гальным воспалительным белком, с нейтрофил-ак- ревматоидном артрите, болезни Бовэла, отторжении
____________________________________________________ трансплантата печени [5,6,14,17,21]. Соответственно,
Адрес для переписки: количественные показатели IL-8 используют для оцен-
103064, г.Москва, ул. Садовая-Черногрязская 14/19, ки степени выраженности воспалительного или агрес-
МНИИ глазных болезней имени Гельмгольца, отдел сивности неопластического процессов, а также эффек-
офтальмоонкологии и радиологии, Лихванцевой тивности проводимого лечения [21,23]. Gutman М.
Вере Геннадьевне выявил прямую корреляционную зависимость меж-
Тел.: (095) 917-98-48 ду уровнем секреции сывороточного IL-8 и метаста-
зирующими способностями различных меланомных линий [9]. Автор не исключает, что 1Ь-8 играет роль аутокринного фактора роста. В эксперименте обнаружено, что трансфекция гена 1Ь-8 1Ь-8-негативным меланомным клеткам мыши придает опухоли высокую агрессивность и усиливает ее метастатический потенциал [5]. Иммуногистохимические исследования срезов доброкачественных невусов и меланом кожи показали, что по мере роста опухоли или озло-качествления неопластического процесса усиливается экспрессия рецепторов к 1Ь-8 на опухолевых клетках, что, по мнению авторов, подтверждает возможность использования ими цитокина в качестве аутокринного фактора роста [9].
Таким образом, участие 1Ь-8 в развитии неопластических процессов в целом не вызывает сомнения, однако, его патогенетическая роль не вполне ясна. С одной стороны он стимулирует ангиогенез, участвуя в развитии солидных опухолей, служит для некоторых опухолей аутокринным фактором роста, то-есть проявляет явно негативные свойства. С другой стороны, 1Ь-8 управляет хемотаксисом, определяя тем самым состав и численность иммуноцитов, инфильтрирующих строму опухоли, а следовательно, - эффективность местных эффекторных механизмов противоопухолевого иммунного ответа [4].
Подчеркивая эти ключевые положения, следует отметить, что 1Ь-8 при меланоме кожи, например, изучен достаточно полно (исследовались системная продукция в сыворотке крови, а также мРНК и рецепция в опухолевых клетках), тогда как сведения, касающиеся увеальной меланомы отсутствуют.
Целью нашей работы явилось изучение продукции 1Ь-8 у больных с различными стадиями увеальной меланомы и выяснение его роли в развитии заболевания.
Материалы и методы
Под наблюдением находилось 136 пациентов с увеальной меланомой в стадиях Т,М0М0,Т4Ы0МЬер с диаметром основания от 5,6 до 22,0 мм и проминен-цией от 1,4 до 11,3 мм. Больные были разделены на три группы. Первую группу составили 64 пациента, у которых размеры опухоли не превышали 5 мм в высоту и 10 мм в диаметре. Во вторую вошли 60 человек с проминенцией меланомы от 5,1 мм, а диаметром от 10,1 мм. Третью группу составили ^больных, находящихся в стадии метастазирования. У 7 из них метастазы были выявлены одновременно с внутриглазной опухолью. В 5 случаях гематогенная генерализация наступила в сроки от 6 месяцев до 5 лет после проведенного лечения (энуклеации или брахитерапии).
Брахитерапия проведена 105 больным, протоно-терапия в 1-м случае. У 21-го больного произведена энуклеация, у 2-х пациентов в связи с выходом опухоли за пределы оболочек в орбиту - экзентерация.
Таким образом, морфологическая верификация осуществлена в 23 случаях.
По локализации опухоли выделены: меланома постэкваториальная (п=87, в том числе юкстапапил-лярная -46 случаев), экваториальная (п=35, в том числе цилиохориоидальная -15) и преэкваториаль-ная (п=6, меланома радужки -3 случая, иридоцили-арная - 3). В 8 случаях опухоль занимала 1/2 полости глаза и установить исходную локализацию не представлялось возможным.
Гистологически выявлены: эпителиоидноклеточ-ная меланома (п=5), смешанноклеточного (п=12) и веретеноклеточного строения (п=5). В 1-м случае исследование не выявило активных опухолевых клеток. Обнаружен тотальный некроз иридоцилиарной меланомы. Бывшая ткань опухоли представлена детритом с пигментным шлаком в дренажных путях.
1Ь-8 исследовали в сыворотке крови (п=136), слезной жидкости обоих глаз (больного, п=20, и парного здорового, п=20), в также в стекловидном теле энуклеи-рованных глаз (п=5). Использовали коммерческие тест-системы для иммуноферментного анализа (Innogenetic, Бельгия). Чувствительность теста -8 пкг/мл.
Контролем служили пробы сыворотки крови (п=16) и слезной жидкости (п=10) практически здоровых доноров Красного Креста.
Результаты и обсуждение
В контрольной группе сывороточный уровень 1Ь-8 колебался от 0 до 1200 пкг/мл, составляя в среднем 179,0±89,9 пкг/мл при 31,3% частоте выявляе-мости* 1Ь-8 в слезе доноров был обнаружен в 100% проб (от 62 до 1400 пкг/мл, составляя в среднем 529±132,1 пкг/мл) (табл.1 и 4). Активная местная секреция 1Ь-8 в слезе практически здоровых людей, позволяет предположить, что наличие определенной концентрации хемотаксического фактора в биологических жидкостях глаза необходимо для обеспечения нормальных межклеточных взаимодействий в его структурах.
У больных увеальной меланомой в целом частота выявления цитокина в сыворотке (80,9%) была достоверно выше, чем в группе контроля (р<0,01), в основном за счет активизации его продукции на ранних и развитых стадиях заболевания (Т,,3Ы0М0). Дифференцированный анализ показал, что начальные стадии увеальной меланомы характеризовались повышением частоты выявления 1Ь-8 при сравнительно низком его уровне. При развитых меланомах, (Т3Ы0М0), интенсивность секреции нарастала так, что средний уровень цитокина повышался вдвое по сравнению с таковым на начальных стадиях(Т, 2Ы0М0). Однако переход в качественно новое состояние опухоли с образованием метастазов ассоциировался с тенденцией к снижению частоты выявления и резким падением концентрации 1Ь-8 в сыворотке крови (табл.1). То-есть, по мере раз-
вития опухолевого процесса наблюдали ослабление способности к продукции сывороточного 1Ь-8 по сравнению с физиологической нормой и ранними стадиями увеальной меланомы.
Отмечено, что при преэкваториальных и экваториальных меланомах сывороточный 1Ь-8 выявлялся несколько чаще, а при опухоли радужки и в более высоких концентрациях, чем в случаях постэкваториальной локализации. Это наблюдение позволяет высказать предположение, о том, что увеальная меланома различной локализации неоднозначно стимулирует иммунную систему хозяина. Либо близость опухоли к передней камере глаза сопровождается стимуляцией клеток-про-дуцентов 1Ь-8, находящихся рядом с меланомой, например, пигментного эпителия радужки или цилиарного тела и т.д. В пользу последнего утверждения свидетель-
ствует и достоверная разница в концентрации 1Ь-8 в группе с юкстапапиллярной опухолью и меланомой радужки (р<0,01), а также тенденция к росту сывороточной продукции цитокина по мере смещения опухоли от заднего полюса к передней камере (табл.2).
При сопоставлении сывороточного 1Ь-8 с гистологическим строением опухоли обнаружено, что максимально часто цитокин выявлялся при веретеноклеточной меланоме, несколько реже - при смешанноклеточной (примерно в одинаковых концентрациях); при эпителиоидной - лишь в одном из 5 случаев, но на максимальном уровне (табл.З).
Полученные нами результаты согласуются с литературными данными о неодинаковой транскрипции мРНК и экспрессии рецепторов к 1Ь-8 опухолевыми клетками различных меланомных линий [8,9,13,14].
Табл.1. СОДЕРЖАНИЕ 11.-8 В СЫВОРОТКЕ КРОВИ БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ СТАДИЯМИ УВЕАЛЬНОЙ МЕЛАНОМЫ.
Стадии увеальной меланомы N Частота выявления Средняя концентрация М±т, пкг/мл
абсолютное число процент
а) Начальные (Т, 21\10М0) 66 58 87,8** 89 ± 34*
б) Развитые (Т31\10М0) 60 45 75** 168 ± 42***
в) Метастазирующие (Т34М0М11ер) 12 7 58,3 18 ± 7**, ***
Доноры (контроль) 16 5 31,3 179 ±89
Примечание: звездочки-достоверность отличий, одна-р<0,05; две - р<0,01 по сравнению с контролем; три- р<0,01 по сравнению с показателями на других стадиях увеальной меланомы
Табл. 2. СОДЕРЖАНИЕ 11.-8 В СЫВОРОТКЕ КРОВИ БОЛЬНЫХ С УВЕАЛЬНЫМИ МЕЛАНОМАМИ РАЗЛИЧНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ.
Локализация меланомы N Частота выявления Средняя концентрация М±т, пкг/мл
абсолютное число процент
Постэкваториальная меланома: 87 64 83,1** 136±54
а) в том числе юкстапапиллярная 46 28 60,8* 102127
б) хориоидальная 41 36 87,8** 142±37
Преэкваториальная меланома: 6 5 83,3** 208±47
а) меланома радужки 3 2 75,0** 215±45***
б) иридоцилиарная 3 3 100** 205±52
Экваториальная меланома: 35 33 94,2** 152±40
а) в т.ч. цилиохориоидальная 15 13 86,7** 174±26
б) хориоидальная 20 20 100** 134±34
От ДЗН до цилиарного тела 8 7 87,5** 165±28
Доноры (контроль) 16 5 31,3 179 ±89
Примечание: звездочки-достоверность отличий, одна-р<0,05; две - р<0,01, по сравнению с контролем, три - р<0,05 по сравнению с юкстапапиллярной меланомой. М±т высчитывали как среднее из числа всех проб.
Табл. 3. СОДЕРЖАНИЕ 11.-8 В СЫВОРОТКЕ КРОВИ БОЛЬНЫХ С УВЕАЛЬНОЙ МЕЛАНОМОЙ РАЗЛИЧНОГО КЛЕТОЧНОГО СТРОЕНИЯ.
Гистологический тип опухоли N Частота выявления Средняя концентрация
абсолютное число процент М±т, пкг/мл
Веретено-клеточная 5 5 100%** 187±72
Смешанно-клеточная 12 8 66,6%* 201 ±46
Эпителиоидная 5 1 20,0% 1250
Контроль (доноры) 16 5 31,3% 179 +89
Примечание: звездочки-достоверность отличий, одна-р<0,05; две - р<0,01 по сравнению с контролем. М+т высчитывали как среднее из числа всех проб.
Табл. 4. СОДЕРЖАНИЕ И-8 В СЛЕЗНОЙ ЖИДКОСТИ БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ СТАДИЯМИ УВЕАЛЬНОЙ МЕЛАНОМЫ.
Стадии увеальной меланомы п Больной глаз Парный глаз
частота выявления ср.уровень М±т, пкг/мл частота выявления ср.уровень
абс. число % абс. число % М+т, кг/мл
а) Начальные (Т,.2М0М0) 7 7 100 479+127 7 100 668±110
б) Развитые (Т3М0М0) 7 6 85,7 0"| +301 ** *** **** 7 100 384+115
в)Метастазирующие
(Т3.ДМИер) 6 2 33,3*, 121 ±24 **,*** у 6 100 215±96*
Контроль (доноры) 10 - 10 100 529±132
Примечание: звездочки-достоверность отличий, одна-р<0,05; две - р<0,01 по сравнению с контролем; три- р<0,01 по сравнению с другими стадиями увеальной меланомы, четыре - р<0,01 по сравнению с парным глазом. М+т высчитывали как среднее из числа всех проб.
Исследование 1Ь-8 в слезной жидкости (п=20) показало, что на начальных стадиях увеальной меланомы частота обнаружения и уровни цитокина в слезе больного (85,7%) и парного “здорового”(100%) глаза практически не отличались от контроля (табл.4). Развитые стадии увеальной меланомы характеризовались максимальным повышением концентрации 1Ь-8 в слезной жидкости больного глаза по сравнению с нормой и парным глазом, а также - с другими стадиями увеальной меланомы.
Индивидуальный анализ показал, что наиболее высокая концентрация 1Ь-8 (6050 пкг/мл) в слезе зафиксирована при прорастании меланомы эпители-оидно-клеточного строения за пределы фиброзной капсулы глаза.
На стадии генерализации, напротив, наблюдалось значительное ослабление продукции цитокина в слезе больного глаза, по сравнению с ранними стадиями заболевания, контролем, и парным глазом, причем в последнем также отмечалось снижение уровня 1Ь-8 (табл.4).
Отсутствие достоверной разницы в продукции 1Ь-8 в слезе больного глаза на самых ранних этапах опухолевого роста по сравнению с контрольными показателями позволяет высказать предположение о том, что недостаток хемотаксического фактора может обусловить слабую инфильтрацию опухоли ци-тотоксическими лимфоцитами и неэффективность эффекторных механизмов противоопухолевого ответа (опухолевой деструкции). Гиперпродукция 1Ь-
8, наблюдавшаяся на стадии Т4М0М0, развивалась, по-видимому, с некоторым опозданием, в период когда опухоль, ускользнувшая из-под иммунологического надзора и достигшая автономности, могла использовать цитокин как аутокринный фактор роста.
Исследование 1Ь-8 в слезной жидкости парного глаза свидетельствует о некотором повышении его уровня у пациентов с начальными меланомами (табл.4). Возможно, умеренная активизация секреции 1Ь-8 в парном глазу является фактором, препятствующим билатеризации процесса, что, как известно, встречается крайне редко (в 1,5 % случаев) [1]. Ос-
лабление местной и системной секреции цитокина по мере развития заболевания может явиться одним из факторов, способствующих и объясняющих причину развития этого редкого феномена в парном глазу на поздних стадиях опухолевого роста.
Уровень 1Ь-8 в стекловидной жидкости энуклеи-рованных глаз (п=5) колебался от 76 до 1500 пкг/мл, составляя в среднем 614±234 пкг/мл. Минимальный показатель (76 пкг/мл) выявлен у пациента, находившегося в стадии скрытого метастазирования на момент энуклеации (сывороточный 1Ь-8 -14,5 пкг/мл, в слезе больного глаза цитокин не выявили), что в целом коррелировало с показателями больных, находящихся в стадии генерализации. У 75% таких пациентов 1Ь-8 отсутствовал и в сыворотке и в слезе больного глаза.
Нам не удалось обнаружить какой-либо связи между содержанием 1Ъ-8 в стекловидном теле (п=5), слезной жидкости (п=7) и типом клеточного строения или локализацией опухоли, возможно, из-за малого числа полученных из глаза проб, подвергшихся гистологическому изучению, хотя, как отмечалось выше, по показателям сывороточного 1Ь-8 такая зависимость прослеживалась.
В связи с этим, следует подчеркнуть, что сопоставление содержания 1Ь-8 в сыворотке крови, слезной жидкости и стекловидном теле на стадиях Т( 31М0М0 свидетельствует об автономности системной и местной продукции цитокина. Отмечено, что часто на фоне отсутствия или при малом содержании цитокина в сыворотке выявляются высокие его уровни в слезной жидкости (69,2%) обоих глаз или в стекловидном теле больного глаза (60%).
Полученные данные позволяют заключить, что реакции системного иммунитета в ответ на опухоль глаза, по-видимому, опережают местные сдвиги, или опухоль развивается на фоне дисбаланса в системе цито-кинов, - в частности 1Ь-8. Это проявляется активизацией продукции сывороточного цитокина на начальных стадиях меланомы (Т] _21Ч0М0) тогда как статистически значимые от нормы отличия при тестировании слезной жидкости выявляются лишь при достижении опухолью крупных размеров (стадия Т3Ы0М0). Вероятно, адекватное (умеренное) усиление системной и/ или местной продукции на этой стадии носит компенсаторный или иммунорегуляторный характер и отражает защитную реакцию организма. Резкое снижение продукции 1Ь-8 в сыворотке, слезной жидкости и в стекловидном теле отражает истощение резервных возможностей системного и местного иммунитета по мере прогрессирования заболевания.
Таким образом, полученные данные позволяют сказать, что возникновение увеальной меланомы сопровождается активизацией системной продукции 1Ь-8, которая по мере прогрессирования неопластического процесса сменяется его относительным “дефицитом”.
Кинетика местной продукции 1Ь-8 при увеальной меланоме по-сути аналогична системной: активиза-
ция секреции цитокина в слезной жидкости больного глаза по мере развития и роста опухоли сменяется истощением клеток-продуцентов с прорывом местных барьеров противоопухолевого иммунитета на стадии метастазирования. Полученные результаты позволяют трактовать кинетику продукции цитокина как попытку системного и местного иммунитета мобилизовать противоопухолевые средства борьбы с заболеванием. Однако, скрытые дефекты иммунитета или нарастающий вторичный иммунодефицит, а возможно, обе причины вместе, препятствуют реализации эф-фекторных механизмов. Соответственно, переход к генерализации процесса, характеризующийся достижением опухолью автономии и вступлением организ-ма-опухоленосителя в стадию декомпенсации местного и системного иммунитета, ассоциируется с истощением клеток-продуцентов 1Ь-8 и других ресурсов противоопухолевой защиты.
К сожалению, имеющиеся данные не позволяют сказать, что первично: отсутствие адекватной местной реакции в ответ на возникновение опухолевой клетки в больном глазу способствует развитию неопластического процесса или возникновение меланомы хориои-деи влечет за собой подавление секреции 1Ь-8.
Если допустить вероятность первой гипотезы, то, учитывая биологические свойства 1Ь-8 по привлечению иммуноцитов к патологическому очагу, можно утверждать, что местный дефицит 1Ь-8 обусловливает низкую иммуногенность внутриглазной меланомы и соответственно - отсутствие адекватных противоопухолевых реакций. Но тогда гиперпродукция ци-токина-хемоаттрактанта должна ассоциироваться с развитием эффективной реакции отторжения по типу ГЗТ, а мы ее не наблюдаем. Напротив, полученные результаты позволяют высказать предположение, что резко выраженное усиление местной продукции цитокина особенно на стадии Т.5Ы0М0 ассоциируется с озлокачествлением процесса. Максимально высокие показатели 1Ь-8 зарегистрированы при самых агрессивных меланомах с прорастанием за пределы глаза, что подтверждает возможность использования опухолью цитокина в качестве аутокринного фактора роста на поздних стадиях инвазивного роста вплоть до стадии метастазирования, когда имеет место истощение местного и системного иммунитета.
Оценивая эти факты в целом, мы склонны думать, что умеренное повышение продукции 1Ь-8 при увеальной меланоме следует расценивать как адекватную реакцию иммунитета, которая ассоциируется с благоприятным клиническим течением опухолевого процесса. Вместе с тем, подавление продукции или последующий “дефицит” 1Ь-8 в слезной жидкости и сыворотке крови в процессе динамического наблюдения должен рассматриваться как плохой прогностический показатель, свидетельствующий о высокой вероятности перехода в стадию генерализации процесса. Ассоциативная связь высоких уровней 1Ь-8 с
прогрессивным инвазивным ростом не исключает возможной роли цитокина в качестве аутокринного фактора роста и свидетельствует о неблагоприятном значении его гиперпродукции.
Таким образом, полученные нами результаты позволяют прийти к заключению о необходимости целенаправленной иммуномодулирующей терапии с дифференцированным подходом в зависимости от стадии заболевания и особенностей показателей системного и местного иммунитета, требующей коррекции как его гиперпродукции, так и дефицита.
Список литературы
1. Бровкина А.Ф., Мезенцева Г.А. Двухсторонние увеальные меланомы. // Вестник офтальмологии,-1983-№3-стр.30-33.
2. Герасименко В.А., Слепова О.С., Захарова Г.Г. Исследование цитокинов во внутриглазных жидкостях у больных пролиферативной диабетической ретинопатией при инсулинзависимом сахарном диабете. // Медицинская иммунология -1999-том1-№3-4- стр.36.
3. Aize Kijlstra. The role of cytokines in ocular inflammation. // Br. J. of Ophthalmology.-1994,- vol. 78- p. 885-887.
4. Baggiolini M. Interleukin 8 and related chemotactic cytokines, CXC and CC chemokines. // J. Mollecular. Basis of inflammation 1994; vol. 3, P. 3-11.
5. Bar-Eli M. Role of Interleukin 8 in Tumor Growth and Metastasis of Human Melanoma. // Pathology.-1999,-vol. 67,- p.12-18.
6. Char D.H. Char D.H. Christiansen М., Stein P. Immunology of melanoma // Am. J. Ophthalmol. 1978; vol 86; p. 76-80
7. Elner V.M. Human corneal interleukin 8. IL-1 and TNF induced gene expression and secretion. // American J. of Pathology-1991- vol. 139-p.977-988.
8. Filer R.S., Song J.C., Char D.H., Kaleta-Michaels S. Cytokines in uveal melanoma. // Klin Monatsbl Augenheilkd 1993; vol. 202, p. 174-179.
9. Gutman М.; Singh R.K.; Bucana C.D., Xie K. Regulation of interleukin-8 expression in human melanoma cells by the organ environment. // Cancer Res. - 1995 vol. 55, p. 2470-2475.
10. Hechtman D. H. Intravascular Interleukin 8 Inhibitor of polymorphonuclear leukocyte accumulation at sites of acute inflammation. // J. of Immunology-1991- vol. 147, p. 883-892.
11. Kimata H. Interleukin 8 selectively inhibits immunoglobulin E production induced by IL-4 in human В cells. // J. Exp. Medicine.-1992-vol. 176, p. 1227-1232.
12. Koch A. E. Interleukin 8 as a macrophage derived mediator of angiogenesis// Science.-1992- vol. 258- p. 1798-1801
13. Krasagakis K., Garbe C., Orfanos CE. Cytokines in human melanoma cells: syntesis, autocrine stimulation and
melanoma cellsA an overview. // Melanoma Res.-1993,-d. 425-433.
14. Kruger-Krasagakes S., Krasagakis K., Garbe C. Production of cytokines by human melanoma cells and melanocytes.//Resent-Results-Cancer-Res.-1995,-vol. 139, p.155-168.
15. Kuna P. Interleukin 8 inhibits histamine release from human basophils induced by histamine, releasing factors connective tissue activating peptide III and IL-3. // J. of Immunology-1991,- vol. 147, p. 1920-1924.
16. Larsen C.G. Production of Interleukin 8 by human dermal fibroblasts and keratinocytes in response to Interleukin 1 or Tumor necrosis factor. // Immunology -1989. vol. 68, p. 31-36.
17. Lotz М., Cartilage and joint inflammation. Regulation of IL-8 expression by human articular chondrocytes // J. of Immunology.- 1992, vol. 138, p. 466-473.
18. Moser B. Neutrophil activating peptide 2 and gro/ melanoma growth,neutrophils. // J. of Biological Chemistry - 1991 - vol. 266, p.10666-10671.
19. Moretti S., Pinzi C., Spallanzani A., Berti E., Chiarugi A. Immunohistochemical evidence of cytokine networks during progression of human melanocytic lesions. // Int. J. Cancer.-1999-vol. 84,-p. 160-168.
20. Peichl P. Presence ofNAP-l/IL-8 in synovial fluides indicates a possible pathogenic role in rheumatoid arthritis. // Scandinavian J. of Immunology.-1991 -vol. 34, p.333-339.
21. Ribeiro R.A. IL-8 causes in vivo neutrophil migration by a cell, dependent mechanism. // Immunology.-1991 - vol. 72, p.472-477.
22. Sakamoto К Interleukin-8 is costitutively and commonly produced by various human carcinoma cell lines // Int J of Clin Lab Research.-1992, p.216-219.
23. Schadendorf D. 11-8 produced by human malignant melanoma cells in vitro as essential autocrine growth factor. // J. of Immunology-1993- vol.151, p.2667-2675.
24. Scheibenbonen -C., Mohler-T., Haefele-J. Serum interleukin-8 is elevated in patientes with metastatic melanoma and correlates with tumour load. // Melanoma-Res 1995,-vol. 5, p.179-181.
25. Sheron N, Williams R. IL-8 as circulating cytokine: Induction by recombinant tumour necrosis factor-alpha. // Clin Exp Immunol.-1992,- vol. 89, P. 100-103.
26. Schroeder JM Chrisriphers E The biology of NAP-l/IL-8, a neutrophil-activating cytokine. // Immunology Ser.-1992-vol. 57- p.387-416
27. Smith W.B. Interleukin-8 induces neutrophil transendothelial migration // Immunology.- 1991 -vol. 72, p. 65-72.
28. Tada M Human glioblastoma cells produce 77 amino acid interleukin 8. // J. ofNeurooncol.-1993.-vol. 16, p. 25-34.
29. Van Zee K. J. Interleukin-8 in septic shock endotoxemia and after IL-1 administration // J. of Immunology.-1991- vol.146, p 3478-3482.
поступила в редакцию 26.05.2000 принята к печати 08.06.2000
