CC BY
20
Научни трудове на Съюза на учените в България - Пловдив. Серия Г. Медицина, фармация и дентална медицина т. ХХ. ISSN 1311-9427 (Print), ISSN 2534-9392 (On-line). 2017. Scientific works of the Union of Scientists in Bulgaria-Plovdiv, series G. Medicine, Pharmacy and Dental medicine, Vol. ХХ. ISSN 1311-9427 (Print), ISSN 2534-9392 (On-line). 2017.
ЛЕКАРСТВО-ДОСТАВЯЩИ СИСТЕМИ С НАНОРАЗМЕРИ ЗА АНТИТУМОРНА ТЕРАПИЯ Любка Йоаниду1, Йорданка Узунова1, Илияна Стефанова2 1Катедра по Химия и Биохимия, 2Катедра по Медицинска Физика и
Биофизика Фармацевтичен Факултет, Медицински Университет - Пловдив, бул."В. Априлов" 15А, Пловдив
4002
NANOSIZED DRUG DELIVERY SYSTEMS IN CANCER THERAPY
Lyubka Yoanidu1, Y.Uzunova1 , Iliyana Stefanova2 1Department of Chemistry and Biochemistry, 2Department of Medical Physics and Biophysics, Faculty of Pharmacy, Medical University-Plovdiv, "V.Aprilov" str. 15A, Plovdiv 4002, Bulgaria
Abstract
In the last few years there has been a growing demand for innovative drug delivery systems. They are devised in such a way so that targeted drug delivery can be obtained and problems like systemic toxicity and low solubility of drugs could be avoided. One of the strategies employed in achieving targeted drug delivery in cancer therapy is based on the premise that differences exist between the tumor mass with its surrounding environment and the normal tissues of the organism. By combining different approaches and materials it is possible to optimize the properties of the drug carrier and thus achieve drug release at a desired site, without affecting the whole organism. Modern drug delivery carriers such as various nanoparticles, polymersomes and hydrogels are fashioned in a way which makes them respond to physical, chemical and biological stimuli from the environment. This sensitivity to environmental conditions is obtained by utilizing a wide range of materials. Natural and synthetic polymers play a crucial role in creating these innovative drug delivery systems. Here a number of experimental drug carriers, based on the abovementioned principles will be reviewed. These drug carriers could potentially be applied in future anticancer formulations.
Key words: nanocarriers, anticancer therapy, stimuli-responsive, doxorubicin, paclitaxel
Онкологичните заболявания са една от водещите причини за смъртност, въпреки непрекъснатото развитие на методи, които целят своевременната им диагностика и последващo лечение. Съществуващите диагностични методи до момента откриват тумори с големина предполагаща наличието на далечни метастази. Освен хирургично
лечение или лъчелечение, химиотерапията е един от основните способи за третиране на пациенти с ракови образувания. Химиотерапевтиците могат да бъдат класифицирани спрямо механизмът им на действие в няколко основни групи: антиметаболити, алкилиращи агенти, препарати повлияващи функциите на делителното вретено, препарати нарушаващи синтеза на ДНК, хормонални препарати. Приложението им е свързано с възникване на многобройни нежелани лекарствени ефекти. Друго основно затруднение е развитието на лекарствена резистентност, което прави терапията с тях неефективна (Крушков и Ламбрев, 2007). Поради тези причини се налага създаване на нови подходи за въвеждането на тези лекарствени вещества с фокус върху наноматериалите.
Създаването и изучаването на наночастици, като лекарство-доставящи ситеми (ЛДС) е обект на интерес поради това, че те притежават някои уникални фармакокинетични свойства и могат да предложат разрешение на съществуващите проблеми свързани с прилагането на химиотерапевтиците. Наносистемите за лекарствено доставяне са от порядъка на 100 nm, но с цел ефективно лекарствено натоварване този размер може да бъде надвишен и е възможно да бъдат разработени на базата на разнообразни материали: полимерни наносистеми от биополимери, синтетични полимери или техни комбинации, наночастици от Ag, Au, Fe3O4, мезопорести силикатни наночастици и липозомни наночастици (Bae et al., 2011; Bawa, 2010).
Целта на този кратък обзор е да представи съвременни ЛДС, които са обект на проучване като подходящи носители за два анти-туморни агента (доксорубицин и паклитаксел). До момента са създадени и успешно наложени в практиката препарати, съдържащи посочените химиотерапевтици включени в носители с нано размери.
Доксорубицин е антрацикинов антибиотик, чиито механизъм на действие е свързван с блокиране синтеза на нуклеинови киселини. Намира приложение при лечение на карцином на гърдата, овариален карцином, сарком на Капоши. Myocet е препарат съдържащ липозомно инкапсулиран доксорубицин, а Doxil и Caelyx се базират на доксорубицин хидрохлорид включен в пегилирани липозомни наночастици. Инкорпорирането на доксорубицин в този вид носител, води до удължена циркулация в кръвта и повишено натрупване в туморната маса, чрез пасивно таргетиране.
Паклитаксел е препарат от растителен произход, стабилизиращ микротубулите на делителното вретено и блокиращ клетъчното делене. Наноформулиран паклитаксел се съдържа в препаратите Abraxane - включен в албуминови наночастици, Genexol - включен в мицели на блок кополимер от поли(етиленгликол)-полиф^-лактид) и Opaxio - ковалентно свързан към наночастици от полиглутамат (Pillai, 2014).
Независимо от предимствата, които предлагат тези лекарствени форми, все още съществува необходимост от прецизиране на доставянето на химиотерапевтика до туморната маса. Освен пасивното му натрупване, което се дължи на особености в съдовата ситема на туморната маса, основна цел е постигането на таргетно доставяне и освобождаване на лекарственото вещество, без да се засягат здравите тъкани на организма.
ЛДС, обект на настоящи проучвания, могат да спомогнат за намаляване на дозата на прилагания химиотерапевтик и системната токсичност, включване на малко разтворими вещества и удължаване времето им на полуживот. ЛДС създадени на базата на полимерни материали могат да бъдат наночастици (Nguyen et al., 2015), полимерни мицели (Zhang et al., 2014), дендрозоми (Wang et al., 2016) и наногелове (Rejinold et al., 2014). Използването на разнообразни полимери предоставя възможност за изготвяне на носители със специфични свойства, които могат да бъдат моделирани за целите на терапията.
Особен интерес представляват полимерни частици, притежаващи чувствителност спрямо определени стимули на средата. Най-често това са химични стимули като промени в pH и нивата на някои редуциращи агенти. Физични стимули като изменения в температурата, влияние на магнитно поле, въздействие на ултразвук и светлина също намират приложение 78
в създаването на системи за насочено лекарствено доставяне.
Областта около туморната маса има специфично pH 5,5 - 6,0. Някои клетъчни органели като лизозоми и ендозоми също се отличават с кисела стойност на средата. Цели се освобождаване на лекарственото средство при стойности на pH, различни от физиологичните. На този принцип са разработени полимерни наноформи, съдържащи в състава си pH-чувствителни полимери или допълнителни помощни вещества съдържащи връзки, които са нестабилни в кисела среда. Биополимери като полизахарида хитозан и неговите производни (Manivasagan et al., 2016) и полипептиди (Liu et al., 2016), проявяват чувствителност към pH на средата. В някои от експерименталните ЛДС посочени в литературата, натоварването на доксорубицин се извършва, чрез създаване на хидразонови (Liu et al., 2016) или иминни връзки (Qiu et al., 2015), които се разкъсват в кисела среда.
С цел подобряване на таргетното освобождаване, се проучват и ЛДС, които комбинират едновременно чувствителност на химични и физични стимули. В изледване от 2016г, Manivasagan и сърудници създават моделна ЛДС на базата на златни наночастици и биополимера хитозан под формата на хитозан олигозахарид. Натоварените с паклитаксел наночастици, осигуряват забавено и pH-зависимо освобождаване на паклитаксел и в същото време могат да могат да служат като контрастен агент за извършване на образна диагностика. Включването на паклитаксел в този вид лекарствен носител е удачен метод за подобряване на разтворимостта му, както и за намаляване на страничните ефекти. Установява се силен цитотоксичен ефект на създадената моделна наносистема спрямо MDA-MB231 клетъчна линия (Manivasagan et al., 2016). Wang и сътрудници, използват мезопорести силикатни частици и pH-чувствителния полимер поли(диметиламиноетилмет акрилат) функционализиран с перилен за изготвяне на нанохибридна система за доставяне на доксорубицин. Освобождаването на натоварения доксорубицин се извършва в кисела среда и се повишава, след стимулация с видима светлина (Wang et al., 2016). Създадена е моделна ЛДС, изготвена на базата на хидрофилен полимер поли(етилен оксид) и хидрофобен блок кополимер на 2-(диетиламино)етил метакрилат и 2-(тетрахидрофуранилокси)етил метакрилат. Получените везикули са с мембрана изградена от хидрофобния кополимер, като използваните полимери осигуряват чувствителност спрямо изменения в pH на средата и влияние на ултразвук. Успешно е натоварен доксорубицин хидрохлорид и е проучено цитототоксичното действие на тази ЛДС спрямо HCCLM3 чернодробни туморни клетки. Проведените изледвания, дават основание тази ситема да се смята за обещаващ лекарствен носител (Chen et al., 2013).
Редокс - чувстителните системи са моделирани на базата на полимерни материали, включващи дисулфидни мостове, които се разкъсват в редуциращата вътреклетъчна среда, където се освобождава натовареният химиотерапевтик. Zhang и сътрудници синтезират наномицели, в които натоварват хидрофобния паклитаксел. Използваните полимери са хидрофилен полиетиленгликол и хидрофобен фарнезилтиосалицилат свързани с дисуфиден мост. В поредица от in vitro изледвания, авторите установяват подобрено лекарствено натоварване и повишена цитотоксичност на създадениата моделна система, в сравнение с Taxol и моделни ситеми, в които не е въведен дисулфиден мост (Zhang et al., 2014). Nguyen и сътрудници разработват наночастици получени от амфифилен блок кополимер базиран на холестерол, изтъквайки предимствата на биосъвместимите полимери при изработването на ЛДС. Натоварените с хидрофобен доксорубицин наночастици се отличават с отлична стабилност, натрупват се преференциално в туморната тъкан, където се осъществява бързо освобождване на атитуморния агент, след разкъсване на дисулфидни връзки между хидрофилния и хидрофобния сегмент на полимера (Nguyen et al., 2015). Създадени са наномицели базирани на разклонен звездовиден полимер, които проявяват отговор към два стимула от страна на средата. Доксорубицин се натоварва в сърцевината на мицелите като свързването е чрез образуване на иминна връзка между лекарственото вещество и
79
р-(метакрилоксиетокси)бензалдехид като част от структурата на полимерния материал. При проведените in vitro изследвания се установява стабилност на връзката при физиологични стойности на pH и се постига разкъсването и при кисели условия на средата, типични за туморната тъкан. Отчита се, че наличието на дисулфидни мостове в полимера оказва положително влияние върху скоростта на освобождаване на доксорубицин при стойности на pH съответно 5 и 6 (Qiu et al., 2015). Проучена е и моделна мултифункционална система позволяваща едновременно провеждане на образна диагностика и терапия. Системата съдържа едностенни въглеродни нанотръби конюгирани с хиалуронова киселина. Натоварването на химиотерапевтика доксорубицин се осъществява посредством редокс-чувствителната 3,3'-дитиодипропионова киселина. В синтезираните въглеродни нанотръби фукционализирани с хиалуронова киселина и натоварени с лекарствения агент се включва и контрастен агент Gd3+, с цел намаляване на токсичността му. В серия от in vitro и in vivo опити се доказват предимствата на тази система, а именно активно таргетиране на MCF7 туморни клетки, отличаващи се със свръх експресия на CD44 рецептора, към който се свързва хиалуроновата киселина, високо ефективна ендоцитоза и бързо осовбождаване на доксорубицин във вътреклетъчната среда поради разкъсване на дисулфидния мост в полимерната структура. Установява се и синергичен ефект между химиотерапевтика и прилагане на облъчване със светлина в близката инфрачервена област на спектъра (Hou et al., 2016).
Предложена е хибридна наносистема, съдържаща магнито-чувствителни комплексни наночастици и доксорубицин. Под действието на постоянно магнитно поле и нехомогенно електромагнитно лъчение, натоварените наночастици осигуряват повишено производство на свободни радикали в туморната тъкан. При in vivo изследвания се отчита повишен антитуморен ефект в сравнение със свободен доксорубицин (Orel et al., 2015). На подобен принцип са разработени и наночастици от железен оксид покрити с термо-чувствителен полимер. Въвеждането на полимера в структурата на ЛДС довежда до контролирано освобождаване на натоварения химитерапевтик при температури над долната критична температура на разтваряне, типични за туморната тъкан. Подобно индуцирано лекарствено освобождаване би довело до намаляване на системните странични ефекти възникващи при прилагането на конвенционални формулировки на доксорубицин (Dani et al., 2014).
Нанотехнологията включва от една страна прилагането на наночастици като част от разработването на медикаменти, а от друга - нано-роботи, които са обект на сериозни научни изследвания, целящи развитието на технологии, възстановяващи и лекуващи на клетъчно ниво (наномедицина). Очевидно е, че наномедицаната в частта си за антитуморна терапия притежава необходимия потенциал да революцианизира конвенционалната химиотерапия и да преодолее затрудненията при достигане на достатъчно висока терепевтична концентрация на химичните агенти в туморното огнище и донякъде неизбежното засягане и на околните здрави клетки, тъй като те могат много по-точно да бъдат насочвани към конкретни проблемни клетки.
Библиография:
1. Крушков Иван, Иван Т. Ламбрев; Фармакотерапевтичен справочник, ''АРСО'',
2007
2. Bae Ki Hyun, Hyun Jung Chung, Tae Gwan Park; Nanomaterials for Cancer Therapy and Imaging; Mol. Cells 31, April 30, 2011, 295-302.
3. Bawa Raj; Nanopharmaceuticals: Nanopharmaceuticals; European Journal of Nanomedicine • May 2010.
4. Chen Wenqin, Jianzhong Du; Ultrasound and pH Dually Responsive Polymer Vesicles
for Anticancer Drug Delivery; SCIENTIFIC REPORTS | 3: 2162 | DOI: 10.1038/srep02162.
5. Dani Raj K, Canan Schumann, Olena Taratula, Oleh Taratula; Temperature-Tunable Iron Oxide Nanoparticles for Remote-Controlled Drug Release; AAPS PharmSciTech, Vol. 15, No. 4, August 2014.
6. Hou Lin, Xiaomin Yang, Junxiao Ren, Yongchao Wang, Huijuan Zhang, Qianhua Feng, Yuyang Shi, Xiaoning Shan, Yujie Yuan, Zhenzhong Zhang; A novel redox-sensitive system based on single-walled carbon nanotubes for chemo-photothermal therapy and magnetic resonance imaging; International Journal of Nanomedicine 2016:11, 607-624.
7. Liu Na, Jiaming Han, Xinchen Zhang, Yue Yang, Yuan Liu, Yanming Wang, Guolin Wu; pH-responsive zwitterionic polypeptide as a platform for anti-tumordrug delivery; Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 145, 2016, 401-409.
8. Manivasagan Panchanathan, Subramaniyan Bharathiraja, Nhat Quang Bui, In Gweon Lim, Junghwan Oh; Paclitaxel-loaded chitosan oligosaccharide-stabilized gold nanoparticles as novel agents for drug delivery and photoacoustic imaging of cancer cells; International Journal of Pharmaceutics 511, 2016, 367-379.
9. Nguyen Chi Thanh, Thanh Huyen Tran, Mansoor Amiji, Xiuling Lu, Rajeswari M. Kasi; Redox-Sensitive Nanoparticles from Amphiphilic Cholesterol-Based Block Copolymers for Enhanced Tumor Intracellular Release of Doxorubicin; Nanomedicine. 2015 November ; 11(8): 2071-2082.
10. Orel Valerii, Anatoliy Shevchenko, Andriy Romanov, Marina Tselepi, Thanos Mitrelias, Crispin H.W. Barnes, Anatoliy Burlaka, Sergey Lukin, Igor Shchepotin; Magnetic properties and antitumor effect of nanocomplexes of iron oxide and doxorubicin; Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine 11,2015, 47-55.
11. Pillai Gopalakrishna; Nanomedicines for Cancer Therapy: An Update of FDA Approved and Those under Various Stages of Development; SOJ Pharm Pharm Sci, 1(2), 13, 2014
12. Qiu Liang, Chun-Yan Hong, Cai-Yuan Pan; Doxorubicin-loaded aromatic imine-contained amphiphilic branched star polymer micelles: synthesis, self-assembly, and drug delivery; International Journal of Nanomedicine 2015:10 3623-3640.
13. Rejinold N. Sanoj, Thejus Baby, K.P. Chennazhi, R. Jayakumar; Dual drug encapsulated thermo-sensitive fibrinogen-graft-poly(N-isopropyl acrylamide) nanogels for breast cancer therapy; Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 114; 2014; 209- 217.
14. Wang Guojie, Jie Dong, Tingting Yuan, Juchen Zhang, Lei Wang, Hao Wang; Visible Light and pH Responsive Polymer-Coated Mesoporous Silica Nanohybrids for Controlled Release; Macromol. Biosci. 2016, DOI: 10.1002/mabi.201600008.
15. Wang Meng, Jingjing Li, Xuejuan Li, HongjieMu, Xuemei Zhang, Yanan Shi, Yongchao Chu, Aiping Wang, Zimei Wu, Kaoxiang Sun; Magnetically and pH dual responsive dendrosomes for tumoraccumulation enhanced folate-targeted hybrid drug delivery; Journal of Controlled Release 232; 2016; 161-174.
16. Zhang Xiaolan, Ke Liu, Yixian Huang, Jieni Xu, Jiang Li, Xiaochao Ma, Song Li; Reduction-Sensitive Dual Functional Nanomicelles for Improved Delivery of Paclitaxel; Bioconjugate Chem. 2014, 25, 1689-1696.
Лице за контакти:
ас. Любка Йоаниду
Катедра по Химия и Биохимия - Медицински университет Пловдив
e-mail: [email protected]
