CC BY
9
Scientific Research of the Union of Scientists in Bulgaria - Plovdiv, series G. Medicine, Pharmacy and Dental medicine, Vol. XVII, ISSN 1311-9427, International Conference of Young Scientists, 11 - 13 June 2015, Plovdiv
НОКЪТНИ ПРОМЕНИ ПРИ ПРИЛОЖЕНИЕ НА ПРОТИВОТУМОРНИ ЛЕКАРСТВЕНИ СРЕДСТВА Р. Христова, Х. Добрев Катедра по дерматология и венерология, Медицински университет - Пловдив
CHEMOTHERAPY INDUCED NAIL CHANGES Hristova R., Dobrev H. Department of Dermatology and Venereology, Medical University, Plovdiv, Bulgaria
Abstract
Skin toxicity and nail changes are well recognized side effects of chemotherapy. Chemotherapy induced onychopathy may vary in severity - from asymptomatic cosmetic defects to painful changes associated with impaired manual function and quality of life. Severe nail changes, though rarely, can lead to chemotherapy dose reduction or treatment discontinuation. The purpose of this review is to present the pathogenesis and clinical presentation of chemotherapy induced nail changes with emphasis on taxanes as one of the most common causative agents of onychopathy.
Въведение. Почти всички противотуморни препарата биха могли да предизвикат различни по степен нокътни промени при приложението им в определени дози и схеми. Индуцираните от цитостатици онихопатии обикновено засягат повече от един, а понякога и всички 20 нокти. Често те са дозо- и време-зависими, т.е. свързани с количеството на приложената доза, продължителността на приложение на цитостатика и неговата кумулация в организма. /1, 2/
Цел. Да се представят особеностите на нокътните промени, индуцирани от приложение на противотуморни лекарствени средства.
Етиология
Медикамент Заболявания
Доцетаксел, Паклитаксел Солидни тумори - рак на гърдата, яйчниците, простатата, белия дроб, главата и шията
Доксорубицин Остра левкемия, тумор на Wilms, Хочкинов и не-Хочкинов лимфом, саркоми, рак на гърдата, яйчниците, пикочния мехур, стомаха
Циклофосфамид Левкемии, лимфоми, солидни тумори
EGFR инхибитори Недребноклетъчен белодробен карцином, рак на гърдата, дебелото черво, панкреаса
Хидроксикарбамид Хронична миелоцитна левкемия, меланом, карциноми на главата, шията и шийката на матката
Видове нокътни промени. Индуцираните от приложение на противотуморни лекарствени
средства онихопатии са резултат от токсичност в областта на нокътния матрикс, нокътното
ложе, периунгвалните тъкани и кръвоносните съдове. /1, 2/.
Промени, засягащи нокътния матрикс
- Линии на Beau. Те са резултат от временно потисната митотична активност на кератиноцитите на проксималния нокътен матрикс. Представят се като напречни линеарни депресии на повърхността на нокътната плочка. Установена е корелация между дълбочината на вдлъбнатината и степента на увреда на нокътния матрикс, както и между нейната ширина и продължителността на приложението на медикамента. Линиите на Beau са една от най-честите онихопатии при химиотерапия и са проява на токсичност към клетките с висока митотична активност. Няколко линии на Beau върху една нокътна плочка са индикатор за повтарящи се химиотерапевтични цикли. Приложението на всички антинеопластични медикамента може да предизвика появата на такива линии, като те са най-характерни при кратки курсове с високи дози химиотерапевтици или комбинирани протоколи. Не налагат лечение, тъй като са израз на вече нанесена увреда на нокътния матрикс. /1-3/
- Онихомадезис. Представлява отделяне на нокътната плочка от нокътното ложе или формирането на сулкус, който разделя нокътната плочка на две. Патологичният процес започва от проксималната нокътна гънка при пълен блок на митотичната активност на нокътния матрикс. Всички антинеопластични медикаменти могат да предизвикат онихомадезис в зависимост от приложената доза, най-вече при използването на протоколи с високи дози на медикаментите. /1-3/
- Истинска левконихия. Тя е резултат от увреда на кератиноцитите в дисталния матрикс с нарушаване на тяхната кератинизация, при което част от клетките запазват ядрата си. Съответната зона на нокътната плочка губи прозрачността си и изглежда бяла и опалесцентна. Най-често индуцираната от химиотерапия левконихия се представя от напречни бели линии разположени на еднаква височина, което насочва към едновременното въздействие върху нокътния матрикс. Истинската левконихия се придвижва дистално с растежа на нокътната плочка. /1, 2, 4, 5/
- Изтъняване и чупливост на нокътната плочка. Те са свързани с лекостепенна увреда на кератиноцитите на нокътния матрикс, която може да доведе до формиране на по-тънка и по-чуплива от нормалната нокътна плочка. /1, 2/
Увреда на кератиноцитите на нокътното ложе
- Онихолиза. Тя настъпва в резултат на увреда на епитела на нокътното ложе, водеща до епидермолиза и загуба на адхезия между нокътната плочка и нокътното ложе, или е следствие от пълна деструкция на епитела в резултат на образуване на хеморагична була. Вторият вариант на онихолиза е изключително болезнен. Хеморагична онихолиза и
112
субунгвални абсцеси могат да бъдат наблюдавани при приложението на таксани (доцетак-сел) и антрациклини (доксорубицин). Нокътните промени могат да бъдат изключително болезнени и сериозно да нарушат качеството на живот на пациентите. Онихолизата е дозо-зависима, като настъпва подобрение на състоянието при редукция на дозата. /1,2 18/ Най-често изявата на онихолиза се асоциира с приложение на антрациклини и таксани. /6/
- Привидна левконихия. Представлява бяло оцветяване на нокътната плочка в резултат от промени в нокътното ложе. Тя има две клинични форми - "half and half nails" и линиите на Muehrcke. При "half and half nails" проксималната накътна плочка е бяла, закривайки лунулата, а дисталната половина е розова, червеникава или кафеникава. Линиите на Muehrcke представляват множество напречни белезникави ивици, които са разделени помежду си от ивици с нормален розов цвят на нокътното ложе. И двете форми на при-видна левконихия са безсимптомни и не налагат лечение. /1, 2/
Увреда на периунгвалните тъкани
- Паронихия и пиогенен гранулом. Острата паронихия засяга един или няколко нокъта и възниква скоро. Преминава постепено след преустановяване на лечението и често е последвана от появата на онихомадезис. Острата паронихия с интензивен еритем, едем и болезненост на нокътните гънки е честа нежелана реакция от приложението на таксани. При приложение на EGFR инхибитори паронихия и пиогенен гранулом се изявяват при до 60% от пациентите. /2/ Инхибирането на EGFR води до изтъняване на stratum corneum, понижена кератиноцитна пролиферация и повишена апоптоза на епидермалните кератиноцити. Тези промени улесняват възникването на онихокриптоза, остро възпаление и реакция тип чуждо тяло. /7/ Възникването на пиогенен гранулом при приложение на EGFR инхибитори е дозозависима реакция. Започва обикновено 6 седмици след нача-лото на терапията и засяга един или два от пръстите на ръцете или краката. Обратното развитие на процеса започва един до два месеца след преустановяване на терапията. /2/
Онихопатии от засягане на нокътните кръвоносни съдове
- Хеморагии. Те имат две клинични изяви - т.н. splinter хеморагии, които са индикация за засягане на капилярите на нокътното ложе, и хематоми, които са резултат от субунгвален кръвоизлив. По-често засегнати са ноктите на краката, поради постоянното триене и микротравматизиране. В резултат на индуцираната тромбоцитопения, антинеопластичните медикаменти могат да предизвикат както кървене и хематоми, така и субунгвални splinter хеморагии. Таксаните и антрациклините могат да причинят болезнена хеморагична онихолиза и субунгвални абсцеси. Известно е, че мултикиназните инхибитори могат да предизвикат безсимптомни splinter хеморагии, които се появяват между втората и четвъртата седмица на терапията в резултат на микротравми на капилярите, които не преминават поради инхибирането на съдовата EGFRs. /8/
- Исхемични промени. Те варират от феномен на Рейно (ФР) до гангрена на фалангите. Тяхното развитие се наблюдава най-често като странична реакция при приложение на химиотерапевтични протоколи, вкючващи блеомицин, напр. блеомицин-етопозид-цисплатина, прилагани при пациенти с рак на тестисите. ФР е дозо- зависим и обикновено се изявява при кумулативна доза над 100 000 IU, която е еквивалентната доза на три цикъла блеомицин, етопозид и цисплатина. При изследване на мъже с тестикуларен герминативноклетъчен тумур, при които са прилагани цисплатина, винбластин и блеомицин е установено, че след три или четири цикъла при 35-45% от пациентите е настъпила изява на персистиращ ФР. По-голяма е честотата при пациенти лекувани с бoлус терапия, в сравнение с тези, при които се прилага продължителна инфузия. /9/
Пигментации
- Меланоцитни пигментации. Нокътни хиперпигментни промени най-често се наблюдават при приложение на доксорубицин, циклофосфамид и хидроксиуреа. /10/ Активирането
113
на група меланоцити клинично се изявява в появата на надлъжна пигментна ивица - melanonychia striata, а дифузната меланоцитна активация се изразява в оцветяване на цялата нокътна плочка. По-рядко меланоцитната активация може да доведе до появата на напречни пигментни ивици, паралелни на лунулата. Те са отделени помежду си от ивици с нормално оцветена нокътна плочка, което свидетелствува за непостоянна продукция на меланин. /l/ Предполага се, че проксимално разположените пигментации вероятно произхождат от нокътния матрикс, докато дисталните промени, при които липсва анамнеза за наличие на проксимални пигментации през предходните четири месеца, по-вероятно са в резултат на промени в нокътното ложе. /10/
Таксани
Една от групите цитостатици, при приложението на които най-често се изявяват онихопатии, са таксаните (доцетаксел и паклитаксел). Те са група антинеопластични препарати, притежаващи мощен антимикротубулен ефект, свързан със стабилизиране на микротубулите и потискане на тяхната деполимеризация. Това води до блокиране на клетъчната митоза и клетъчна смърт. Употребата им е показана при солидни тумори като рак на гърдата, яйчниците, простатата, белия дроб, както и рак в областта на главата и шията. Съществуват различни схеми на приложение на препаратите - седмично или на три седмици, като нокътни промени са описани и при двете. /11/ Според Engles et al. /12/ използването на таксани в ежеседмични схеми на приложение намалява проявите на остра токсичност (миелосупресия), но увеличава тези на кумулативна токсичност, в това число и нокътните промени. Последните обикновено са леки, но персистират във времето и при някои пациенти, наред с алопецията, имат негативно въздействие върху качеството на живот и могат да се превърнат в причина за преустановяване на лечението. /12/ В проучване на Tabernero et al. /13/ на пациенти с метастатичен рак на гърдата, честотата на нискостепенни онихопатии при приложение на доцетаксел ежеседмично и на всеки три седмици е еднаква - 56%. Но при 12% от пациентите с ежеседмично приложение и при 2.4% от тези с инфузия на всеки 3 седмици терапията е била преустановена поради нокътна токсичност. Според Hong et al. /14/ общият брой на проведените химиотерапевтични цикли и честотата на приложение на доцетаксел, независимо от дозата, оказват влияние върху появата на нокътни изменения. Същевременно никаква асоциация между пол, възраст, хистологична диагноза, стадий на заболяването от една страна и изява на онихопатия от друга не е установена. Вероятността за изява на онихопатии е значително по-голяма при пациентите, получаващи доцетаксел ежеседмично, като именно в тази група е установено и засягане на нокътния апарат от по-висока степен. Повечето пациенти развиват някаква форма на онихопатия след третия химиотерапевтичен цикъл, което свидетелства за пряката зависимост между нокътната токсичност и продължителността на терапията. /14/ Онихопатиите, индуцирани от приложението на таксани, са предизвикани както от директно токсично въздействие върху кератиноцитите на нокътния матрикс и нокътното ложе, така и от засягане на васкуларизацията на нокътния апарат. /15/ Според литературно проучване на Minisini et al. /14/ общата честота на таксан-индуцираните онихопатии достига до 44%. Най-честите нокътни промени, асоциирани с приложение на таксани, са хиперпигментации, splinter хеморагии, субунгвални хематоми, субунгвална хиперкератоза, линии на Beau, остра паронихия и онихолиза. Онихопатиите са най-често преходни и изчезват известно време след преустановяване на терапията. /16/
Оценка на нокътните промени. Нокътните промени се оценяват въз основа на общите терминологични критерии за нежелани лекарствени реакции - CTCAE, според които нокътните промени биват три степени: /11/
1. Първа степен - промяна в цвета, набраздяване и точковидни депресии.
2. Втора степен - частична или пълна загуба на нокът/нокти. Болезненост в областта
на нокътно ложе.
3. Трета степен - промени, отразяващи се нагативно върху ежедневните дейности.
Лечение. Не съществува протокол за лечение на онихопатии, индуцирани от приложение на антинеопластични медикаменти. Подходът е строго индивидуален към всеки пациент и зависи от преценката на лекуващия лекар. Възможностите за преодоляване на нокътната токсичност включват симптоматично лечение, а при нужда - отлагане на инфузията, намаляване на дозата или евентуално преустановяване на терапията. /11/ Като профилактика на онихопатиите пациентът трябва да бъде обучен да избягва натиск и триене върху нокътните плочки и зоната около тях, да носи широки обувки, да избягва дълбокото изрязване на ноктите и нараняването на кожата около тях. /7/
Заключение. При проследяване на пациентите със злокачествени заболявания трябва да се обръща целенасочено внимание за наличието на нокътни промени. Необходимо е лекарите да познават индуцираните от химиотерапевтици нокътни промени и да ги разграничават от тези, свързани с други заболявания. Своевременната диагностика и лечение са основните фактори, които биха допринесли за подобряване на качеството на живот на пациентите.
Книгопис
1. Piraccini B, Iorizzo M, Tosti A. Drug-induced nail abnormalities. Am J Clin Dermatol 2003; 4 (1):
31-37.
2. Piraccini B, Alessandrini A. Drug-related nail disease. Clin Dermatol 2013; 31 (5): 618-626.
3. Huang T, Chao T. Mees lines and Beau lines after chemotherapy. CMAJ 2010; 182 (3): E149.
4. Hogan P, Krafchik B, Boxall L. Transverse striate leukonychia associated with cancer chemotherapy. Pediatric Dermatol 1991; 8 (1): 67-68.
5.Yoruk A, Yukselgungor H. Chemotherapy induced transverse leukonychia in children. Int J Dermatol 2003; 42 (6): 468-469.
6.Munoz A, Barcelo R, Rubio I et al. Onycholysis associated with capecitabine in combination with irinotecan in two patients with colorectal cancer. J Natl Cancer Inst 2003; 95 (16): 1252-1253.
7. Garden B, Wu S, Lacouture M. The risk of nail changes with epidermal growth factor receptor inhibitors: a systematic review of the literature and meta-analysis. JAAD 2012; 67 (3): 400-408.
8. Robert C, Faivre S, Raymond E et al. Subungual splinter hemorrhages: a clinical window to inhibition of vascular endothelial growth factor receptors? Ann Intern Med 2005; 143 (4): 313-314.
9. McGrath S, Webb A, Walker-Bone K. Bleomycin-induced Raynaud's phenomenon after singledose exposure: risk factors and treatment with intravenous iloprost infusion. J Clin Oncol 2013; 31 (4): e51-e52.
10. Ranawaka R. Patterns of chromonychia during chemotherapy in patients with skin type V and outcome after 1 year of follow-up. Clin Exp Dermatol 2009; 34 (8): e920-e926.
11. Ghafoor Q, Chetiyawardana A. Nail changes secondary to docetaxel chemotherapy : a case report. J Med Case Reports 2008; 28 (2): 24.
12. Engels F, Sparreboom A, Mathot R et al. Potential for improvement of docetaxel-based chemotherapy: a pharmacological review. Br J Cancer 2005; 93 (2): 173-177.
13. Eames T, Grabein B, Kroth J et al. Microbiological analysis of epidermal growth factor receptor inhibitor therapy-associated paronychia. JEADVenereology 2010; 24 (8): 958-960.
14. Hong J, Park S, Lee J et al. Nail toxicity after treatment with docetaxel: a prospective analysis in patients with advanced non-small cell lung cancer. Jpn J Clin Oncol 2007; 37 (6): 424-428.
15. Uyttendaele H, Geyer A, Scher R. Drugs and nails. JEADV2004; 18 (2): 124-125.
16. Scotte F, Tourani J, Oudard S, et al. Multicenter study of a frozen glove to prevent docetaxel-induced onycholysis and cutaneous toxicity of the hand. J Clin Oncol 2005; 23 (19): 4424-4429.
17. Ghetti E, Piraccini B, Tosti A. Onycholysis and subungual haemorrhages secondary to systemic chemotherapy (paclitaxel). JEADV 2003; 17 (4): 459-460.
