CC BY
12
Научни трудове на Съюза на учените в България-Пловдив. Серия Г. Медицина, фармация и дентална медицина т. XXII. ISSN 1311-9427 (Print), ISSN 2534-9392 (On-line). 2017. Scientific works of the Union of Scientists in Bulgaria-Plovdiv, series G. Medicine, Pharmacy and Dental medicine, Vol.XXII. ISSN 13119427 (Print), ISSN 2534-9392 (On-line). 2018.
О Т НЕУСПЕШНО КЪМ УСПЕШНО СЪДОВО СТАРЕЕНЕ
(1 ЧАСТ)
Людмила Владимирова-Китова, Спас Китов Кардиологии на Кл иника -МУ - Пловдив
FROM UNSUCCESSFUL TO SUCCESSFUL VASCULAR AGING
(1 PART)
Lyudmila Vladimirova-Kitova, Spas Kitov Clinic of Cardiology' - Medical University - Plovdiv
Abstract: Atherosclerosis (AS) has existed as a nosological unit for less than a century. The most common location of the disease is the aorta, the coronary, cerebral, mesenteric, renal arteries and those of the lower limbs. The main pathological component of the AS is AS plaque begins to form in diffuse subendothelial space of vessels at an early age and has progressively development. The process starts with decompensated teenage (13-19 years) in the so-called «successful» vascular aging. The mechanisms by which AS lesion form and grow is a puzzle that scientists have been trying to unravel for more than 150 years. For many years AS was seen as a degenerative disease. Most current studies on the cellular and molecular mechanisms of the AS have demonstrated that it is dynamic, chronic inflammation, which can be influenced. Key words: atherosclerosis, plaque, vascular aging, inflammation
Още през 16 век атеросклерозата (АС) е била приемана като неотменна част от израстването. Дълбокият смисъл на това се заключава от Thomas Sydenham „Всеки е на толкова години, на колкото са неговите артерии". Атеросклерозата съществува като нозологична единица по-малко от век. Има дълга история (намерени промени в 18 династия на фараоните на Египет). Нашето разбиране за много от фундаменталните аспекти от произхода и прогресията на атеросклерозата все още са далеч от цялостната пред-става. Механизмите, чрез които АС лезия се формира и експанзира са един пъзел, който учените разгадават повече от 150 години. АС дълги години се раз-глеждаше като дегенеративно заболяване, засягащо предимно възрастни ин-дивиди и предизвикващо симптоми чрез механични ефекти на кръвотока. Най-съвременните изследвания върху клетъчните и молекулни механизми на атеросклерозата доказаха, че тя е динамичен, хроничен възпалителен процес, върху който може да се въздействува (Ross,86,93).
Рисковете фактори за оценка на атерогенния риск могат да се разделят в четири главни групи.
1.1. Основни- тютюнопушене, артериална хипертония, висок общ холестерол (ОХ) и/или Холестерол на Липопротеините с ниска плътност (LDL), нисък холестерол на липопротеините с висока плътност (HDL), висока кръвна захар. Тези фактори действуват независимо един от друг, срещат се често и имат мощно действие. За да бъде приеман един
фактор като основен се изиск-ва потвърждаването на връзките му с развитието на АС с поне следните четири подхода - епидемиологичен, генетичен, патологичен и клинично проучване. Добър пример в това отношение е повишеното ниво на серумния LDL:
1.1.1. Епидемиологични проучвания са показали, че колкото е по-високо нивото му, толкова по-висок е рискът за коронарни събития в практи-чески всички изследвани етнически групи.
1.1.2. Патоморфологични изследвания са показали наличието на холестерол в АС лезии и модифицирането на LDL за формиране на пенести клетки.
1.1.3. Генетични проучвания (клинични-семейства с Фамилна Хиперхо-лестеролемия или други моногенни дислипидемии) и експериментални (трансгенни животни с липсващ ген за LDL-рецептор или Аполипопротеин Е) са пот-върдили връзката на абнормния холестеролов метаболизъм и АС.
1.1.4. Клинични проучвания са показали, че намаляването на LDL- холестерола значително намалява риска за коронарни инциденти.
1.2. Условни - високи триглицериди, повишена концентрация на липопротеин (а), малки и плътни LDL-частици, хомоцистеин, коагула-ционни фактори (фибриноген, плазминоген-активаторен инхибитор-1). Имат по-слабо атерогенно действие от основните, но от друга страна тяхната по-ниска честота сред населението пречи да се установи техния самостоятелен ефект в проспективни проучвания.
1.3. Предразполагащи - затлъстяване, обездвиждане, фамилна анам-неза за мозъчно - съдова болест и/или ИБС, мъжки пол, както и социално-битови, поведенчески и етнически фактори. Когато един предразполагащ рискови фактори има самостоятелно въздействие той се приема за основен. Особено внимание в момента представляват наследствената обремененост и инсулиновата резис-тентност. Те са в основата на няколко основни и условни РФ.
1.4. АС плака - в определен етап на развитието си тя става самос-тоятелен рискови фактори за клинично значими сърдечно-съдови инциденти.Тя може да руптурира, ерозира или да доведе до артериална тромбоза.
Само 50-60 % от преживелите миокарден инфаркт имат представяне на "класическите РФ". Това стимулира търсенето на нови предиктори на сърдечно-съдов риск-т.нар."заплашващи рискови фактори ". АС е с полигенна и многофакторна генеза, вкл. един многостъпален процес, осъществяващ взаимодействие на редица ключови пътища и механизми. (Фиг. 1)
Затлъстяване
Фиг.1 Етиология на атеросклерозата: генетични и средови фактори
На този етап са установени механизмите на успешного съдово стареене, което е неотменна част от израстването на индивида. (Фиг. 2)
Aging
, SOlUbl* TNFm Т
ПДО(Р|Н
о у Id as&Т
RAST
Antioxidant defenses, I
1
, -ea^
HFvfi M
- >
^ - —«v*
NO J, ONO<M_
Трдяр-тГ
Endothelial I /
dytFundicn /
I CAM T INOS t
Lov.-srJdc inflammation |
Other pro-Inflammatory mediators
Фиг.2 Механизми на успешно съдово стареене
Ендотелната дисфунция е най-ранната фунционална абнормност на съдовата стена, която е единствения обратим етап в атерогенезата. Тя в основата си означава дисфункция на азотния окис. (Фиг.З)
Норуэлен
£ H£DT5J- Н J JHC<tYH< j|i я
k «_a J И ГиЪ
Фиг.2 Механизми на ендотелната дисфунция
Рискът за заболяване, който генотипът обуславя се модулира от наличи-ето на фактори на средата, които могат да бъдат както предразполагащи (хипертония, тютюнопушене, затлъстяване), така и предпазващи (физическа активност, фолати). При полигенните заболявания всяка от наличните мутации, взета отделно, променя риска слабо
или умерено, но при съчетаване с други мутации и определени фактори на средата, този ефект може да се увеличи или намали.
Фамилната обремененост за ранна АС е значим РФ за развитие на забо-ляването и неговия изход в редица проучвания (5,6). Тя остава такъв и след ка-то се изравнят статистически основните независими рискови фактори, което оз-начава, че има още неразкрити генетични фактори. Фамилната обремененост отразява наличието на комбинация от унаследяеми фактори, които пред-разполагат към по-ранно развитие и по-тежко протичане на заболяването. Тя, заедно с фактори на средата, може да формира различни предразполагащи към АС фенотипи, основните от които са: нарушения в обмяната на ЛП (дислипидемии), нарушения в кръвосъсирването (тромбофилии), ендотелна дисфункция, нарушения във възпалителния отговор и метаболитни наруше-ния. Всеки генен продукт под влияние на факторите на средата оформят меж-динни фенотипи, всеки от които е многофакторен и полигенен. Колкото е по-ниско нивото, толкова по-голям брой гени участвуват във формирането им и толкова по-силен е ефекта на генетичния вариант. (Фиг.4)
КРАЕН ФЕНОТИП (ЗАБОЛЯВАНЕ)
Г
РАЗГЪРНАТ ФЕНОТИП
МЕЖДИНЕН ФЕНОТИП
ФАКТОРИ НА СРЕДАТА
;НОТ1
ПЪРВИЧЕН ФЕНОТИП
ГЕНЕН ПРОДУКТ
...AGTTGACGATACAGATACCAGGTTCCCAGGTAAACGATGCTCGATGCCAATGG...
Фиг. 2. Етапи на формиране на краен фенотип от генен продукт под влияние на факторите
на средата
Атеросклерозата обединява на този етап две основни хипотези - липидна и възпалителна. Трудният и дълъг път на липидната хипотеза е едно от най-големите открития на ХХ век.
✓ 1904 MARCHAND-първи въвеждат термина "АТЕРОСКЛЕРОЗА" и предполага че тя е причина на обструктивните заболявания на съдовете.
✓ 1908IGNATOWSKI- разкрива връзката богата на холестерол храна и АС
✓ 1910 WINDAUS - атеромата съдържа 6 пъти повече свободен холестерол и 20 пъти повече естерефициран холестерол от нормалия съд
През 1913 г. руският учен Яничков в експериментален модел за първи път разкрива връзката между хиперхолестеролемията и АС. Тази демонст-рация става основа в следващите 50 години за епидемиологични, генетични и експериментални проучвания, които потвърждават тази връзка. Яничков не само коментира структурните промени при атеросклеротичния процес, но внимател-но като експериментатор, обсъжда функция и време, свързани с патогенезата на процеса. (McGill,68, Rosenfeld,2007).
1) Най-ранните увреждания са т.н. мастни ивици - клетки, съдържащи голям брой липиди, включени във вакуоли (пенести клетки)
2) Най-ранните лезии са се появили в основата на аортата и в аортната дъга и след това продължават каудално
3) Това, че са характерни модели на разпределение на началото на лезии, които са били признати като вероятно определят от хемодинамичните фактори
4) Това е дълъг период от холестерола в храната и от там в крайна сметка отлагането на съединителната тъкан (превръщане на мастните ивици във влакна) и развитието на влакнеста обвивка
5) Тези начални увреждания са обратими, но само някои от липидите могат да бъдат мобилизирани от най-големите лезии, оставяйки след себе си влакнести капачка и някои кристали холестерол
6) че степента на уврежданията е пропорционална на степентта и продължителността на повишаване на холестерола в кръвта.
АНИЧКОВ СПЕКУЛИРА И ТО ПРАВИЛНО:
7) Холестеринът (използвано в Европа за холестерола в момента) вероятно преминава от кръвта в артериалната стена;
8) Холестерол-натоварените клетки вероятно са белите кръвни клетки, които проникват в артериалната стена.
В средата на 1960г. се установява, че холестерола се пренася като атерогенни ЛП, най-вече чрез LDL-холестерола. През 1970-80 години се разкрива LDL-рецептора (LDL-R) и се описва неговата роля в регулиране на нивата на LDL в плазмата. (Libby,2005).
В края на 19 век се установява, че АС е не само в резултат на просто отлагане на липиди в съдовата стена, а в съображение трябва да се имат предвид и други патогенетични фактори. Russel Ross много аргументирано разглежда АС като хронично възпалително заболяване, което можем да управляваме. Той представя развитието й в четири основни етапа. (Ross,86). (Фиг. 5)
Фиг. 5 Етапи в АС процес
Ако терминът "възпаление" обхваща всеки процес, в който броя на циркулиращите левкоцити са участници в прогресия на болестния процес, то със сигурност атеросклерозата е възпалително заболяване. ^Шегеоп,2004, РаокШ, 2004).
Прогресията на АС в годините няма линеен ход, а минава през периоди на по-спокойно и по-бурно развитие. (Фиг.6 )
-1—I ' I '——I—.....
О 10 20 ЭО 40 50- <30 70 60
пцими
О 10 20 30 40 50 во 70 вО Пцими
Фиг. 6 Прогресия на АС в годините
Различни са механизмите на развитие на АС в различни клинични ситуации. Докато обичайната АС се развива екцентрично, то при байпасираните тя е концентрична.
(Фиг. 7)
Типична агаре склероза
* егьцС'н т£ ич на лез ия
* лилидно натрулваиа
« рил ил но рн:н11[;н;|нм(»нин
Графт атеpoin.itрила
• ионцактрична пеаия
* яелипндиа сърцевика < лнфуини стеенмнанЁ
Фиг. 7 Видове АС
Причината за това са различните механизми, които са в основата на АС процес.
(Фиг.8 )
Тран силан та цион но свързана атеросклероза
Обичэйна атеросклероза
Фамилна хиперхолестеролемия
100%
0%
100%
0%
Фиг. 8 Различни механизми на АС процес
В заключение артериалното стареене е комплекс от метаболитни, фунционални и анатомични промени. На този етап на познанието всеки един от тези фактори може да бъде оценен със. съвременни методики. (Hansson, 2001, Stary, 2004)
1. Ross R. The pathogeneses of atherosclerosis - An update. N Engl J ed. 1986;314:488-500.
2. Ross R. Atherosclerosis: A defense mechanism gone awry. Am Pathol. 1993;143:987-1002
3. McGill, H.C. Jr. The geographic pathology of atherosclerosis. Lab Invest. 1968;18:465-653.
4. Rosenfeld, M.E., Schwartz, S.M. The Vulnerable Atherosclerotic Plaque: Strategies for Diagnosis and Management. in: R. Virmani, J. Narula, M.B. Leon, J.T. Willerson (Eds.) Murine models of advanced atherosclerosis. Blackwell Publishing, Malden, MA; 2007:105-127.
5. Libby, P., Theroux, P. Pathophysiology of coronary artery disease. Circulation. 2005;111:3481-3488.
6. Willerson, J.T., Ridker, P.M. Inflammation as a cardiovascular risk factor. Circulation. 2004; 109:II2-II10
7. Paoletti, R., Gotto, A.M. Jr, Hajjar, D.P. Inflammation in atherosclerosis and implications for therapy.Circulation. 2004 ; 109: III20-III26.
8. Hansson, G.K. Immune mechanisms in atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001;21:1876-1890.
9. Stary, H.C. Atlas of Atherosclerosis: Progression and Regression. 2nd ed. Parthenon Publishing Group, New York; 2003.
Адрес за връзка с авторите: Lyudmila Vladimirova-Kitova
Литература
