CC BY
26
УДК616-056:616 07:616 056.5
МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ И УЛЬТРАЗВУКОВЫЕ МАРКЕРЫ ПРОЛИФЕРАЦИИ У ДЕВУШЕК-ПОДРОСТКОВ
С.Ю. Чубриева
Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Росздрава, Россия
METABOLIC SYNDROME AND ULTRASOUND PROLIFERATION MARKERS IN ADOLESCENT GIRLS
S. Yu. Tchoubrieva
Saint-Petersburg Medical Academy of Postgraduate Studies, Russia
© С.Ю.Чубриева, 2009 г.
Резюме. Для ранней диагностики обменных нарушений исследованы проявления метаболического синдрома и факторы риска развития онкологических заболеваний при метаболическом синдроме у девушек в возрасте 15-20 лет. Частота встречаемости метаболического синдрома при использовании региональных нормативных значений для каждого его компонента (поправки на возраст, пол и массу тела) была значимо выше, чем при использовании стандартных критериев. Частота полного метаболического синдрома составила 25,8%, неполного — 65,7%, в 8,5% случаев найдены параклинические (лабораторные и ультразвуковые) проявления метаболического синдрома без клинической манифестации. У 24,3% лиц основной группы выявлены факторы риска развития онкологических заболеваний (пролиферативные процессы в молочных и щитовидной железах, яичниках и матке). Высокая частота неполного метаболического синдрома (65,7%) среди девушек-подростков обусловливает необходимость их обязательного обследования для выявления резистентности к инсулину, гиперинсу-линемии и связанных с ними метаболических нарушений, которые могут привести к более раннему развитию сахарного диабета 2 типа, сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний.
Ключевые слова: метаболический синдром, подростковый период, инсулинорезистентность, гиперинсули-немия, дислипидемия, пролиферативные процессы, абдоминальное ожирение, ультразвуковое исследование.
Resume. Metabolic syndrome features were studied in girls aged 15 to 20 for the early diagnosis and correction of metabolic disturbances. Frequency of metabolic syndrome diagnosed using the regional criteria for every feature (adjusted for age, sex and body weight) was significantly greater in comparison with the frequency obtained using the standard criteria. Complete metabolic syndrome was found in 25,8% of patients, incomplete metabolic syndrome — in 65,7% of patients, paraclinical (laboratory and ultrasound) features of metabolic syndrome without clinical manifestation — in 8,5% of patients. Oncologic risk factors (proliferative processes in thyroid, mammal glands, ovaries and uterus) were diagnosed in 24.3% of patients. High frequency of incomplete metabolic syndrome among adolescent patients necessitates obligatory examination of them for the presence of insulin resistance, hyperinsulinemia and resulting metabolic disturbances, which may lead to the earlier development of type 2 diabetes mellitus, cardiovascular and oncologic diseases.
Key words: metabolic syndrome, adolescence, insulin resistance, hyperinsulinemia, dyslipidemia, proliferative processes, abdominal obesity, diagnostic ultrasound.
В настоящее время проблема метаболического синдрома чрезвычайно актуальна. Ученые характеризуют его как пандемию XXI века и считают предстади-ей атеросклероза и сахарного диабета 2 типа. В то же время резистентность к инсулину и гиперинсулине-мия рассматриваются как новые важные факторы в развитии рака [1-3]. До недавнего времени метаболический синдром считался уделом лиц среднего и старшего возраста, но в настоящее время встречается у 4,0% до 10,2% подростков, а среди лиц с ожирением — у 30% [4, 5]. Своевременное раннее выявление у лиц с метаболическим синдромом как известных его проявлений (артериальная гипертензия, абдоминальное ожирение, синдром поликистозных яичников и др.), так и маркеров пролиферации может способствовать улучшению состояния общего и репродуктивного здоровья у женщин.
Целью работы явилось изучение особенностей проявлений метаболического синдрома и выявление
факторов риска развития онкологических заболеваний при метаболическом синдроме у девушек в возрастном периоде от 15 до 20 лет.
Материалы и методы
Общая характеристика пациенток. Всего было обследовано 102 пациентки в возрастном периоде от 15 до 20 лет. Согласно рекомендациям Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), под термином подросток подразумевается индивид в возрастном периоде от 15 до 20 лет для лиц женского пола, что позволило предположить этот возраст окончательным этапом перехода к взрослому состоянию организма [6].
В основную группу вошли 70 пациенток, у которых был диагностирован метаболический синдром по критериям Международной федерации диабетологов (IDF, 2005) с поправками на возраст [5, 7, 8].
Критерии метаболического синдрома. Вследствие того, что критерии ВОЗ (2001) и IDF (2005) не учитывают возрастную и, в ряде случаев, этническую ва-
риабельность компонентов метаболического синдрома, проведена также оценка его наличия у пациенток в периоде полового созревания по этим критериям, но с учетом возрастных уровней [5, 7, 10]. Диагноз устанавливали при наличии трех и более из следующих критериев:
1. Индекс массы тела, превышающий значение 85 процентиля (учитывая возрастные центильные нормы) [9];
2. Окружность талии, превышающая значение 75 процентиля для данного возраста и пола [9];
3. Артериальное давление, равное или превышающее значение 95 процентиля, учитывая пол, возраст и рост;
4. Концентрация глюкозы в венозной крови натощак, равная или выше 5,6 ммоль/л;
5. Концентрация инсулина венозной крови, равная 75 процентилю или выше;
6. Уровень триглицеридов плазмы равный или выше 1,1 ммоль/л и/или содержание уровня холестерина липопротеидов высокой плотности в крови менее 1,3 ммоль/л;
7. Синдром поликистозных яичников (СПКЯ).
Диагноз полного метаболического синдрома устанавливали при наличии нарушения толерантности к глюкозе и/или инсулинорезистентности, а также двух из ранее перечисленных компонентов. При наличии инсулинорезистентности и одного компонента определяли неполный метаболический синдром. При отсутствии гиперинсулинемии диагноз метаболического синдрома отвергали.
Диагноз СПКЯ, как одного из дополнительных критериев метаболического синдрома по рекомендациям Американской ассоциации клинических эндокринологов (ААСЕ, 2002), устанавливали согласно рекомендациям специального согласительного международного симпозиума объединенной рабочей группы Европейского общества репродукции и эмбриологии человека и Американского общества репродуктивной медицины (ЕБИКЕ/АБКМ) [11]. Учитывая поправки на возраст, ультразвуковым критерием поликистозной картины яичников считали наличие 12 или более фолликулов диаметром 2-9 мм и/или увеличение объема яичников (более 9,8 мл), причем достаточным было обнаружение таких изменений хотя бы в одном из яичников [12, 13]. Оценку фолликулярной структуры и объема яичников проводили в раннюю фолликулярную фазу (3-6-й дни) менструального цикла. Диагноз СПКЯ устанавливали при наличии двух из следующих условий: клинические и/или биохимические признаки гиперандрогении и ультразвуковая картина поликистоза яичников. Исключен критерий наличия олиго- и/или ановуляции как вариант физиологической нормы в период полового созревания.
Средний возраст пациенток в основной группе составил 17,8± 1,62 лет (медиана/нижний квартиль/верхний квартиль — 18,0/17,0/19,0 лет). Показатель возраста в основной группе имел распределение, отличающееся от нормального (тест Шапиро - Уилкса, р<0,01). Контрольную группу составили 32 здоро-
вые девушки. Средний возраст в контрольной группе составил 17,7±1,77 лет (медиана/нижний квартиль/верхний квартиль — 18,0/16,5/19,0 лет). Показатель возраста в контрольной группе имел нормальное распределение (тест Шапиро - Уилкса, p=0,04). Статистически значимых различий среднего возраста в основной и контрольной группах получено не было (р<0,001 по U-критерию Манна - Уитни).
Определяемые параметры и критерии их оценки
Антропометрическое исследование выполнено у всех обследованных (измерение роста, массы тела, окружности талии и окружности бедер). Для оценки массы тела был использован индекс массы тела (ИМТ), рассчитываемый как отношение массы тела (в килограммах) к росту (в метрах), возведенному в квадрат. Для определения типа распределения жировой ткани вычисляли отношение окружности талии к окружности бедер (ОТБ). В качестве критерия повышенной массы тела были использованы цен-тильные таблицы Национального центра медицинской статистики США (NCHS, 2005) [9].
Измерение артериального давления. Систолическое и диастолическое артериальное давление (САД и ДАД) измеряли с помощью сфигмоманометра Рива-Роччи методом Короткова на правой руке после 5-минутного отдыха при каждом обследовании не менее 3 раз с расчетом среднего значения. Были использованы рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов и Ассоциации детских кардиологов России (2003) по диагностике, лечению и профилактике АГ у детей и подростков. Значения САД и/или ДАД, не превышавшие 89 процентиль для данного пола, возраста и роста, расценивали как нормальное АД. Среднее значение АД (САД и/или ДАД), зарегистрированное в трех точках, равное или превышающее 90, но менее 95 процентиля, признавали высоким нормальным АД. Артериальную гипертензию (АГ) диагностировали, если средние уровни САД и/или ДАД при трех обследованиях достигали или превышали средние значения, характерные для 95 процентиля популяции, учитывая рост, возраст и пол [5].
Состояние углеводного обмена оценивали по уровню глюкозы в крови утром натощак и по результатам перорального глюкозотолерантного теста, при проведении которого концентрацию глюкозы в плазме венозной крови определяли глюкозооксидазным методом с помощью аппарата «Sapphire-400» (Япония). Уровень глюкозы в плазме венозной крови определяли утром натощак и через 2 часа после нагрузки глюкозой из расчета 1,75 г/кг массы тела, но не более 75 г.
Определение уровня инсулина и С-пептида. Чувствительность периферических тканей к инсулину оценивали непрямым методом по концентрации иммуно-реактивного инсулина, которую определяли в плазме венозной крови утром натощак и через 2 ч после перо-ральной нагрузки 75 г глюкозы методом иммунофер-ментного анализа с использованием набора реактивов «Insulin ELISA» (DRG Diagnostics, Германия). Определение уровней иммунореактивного инсулина, а также других гормонов крови проводили в научно-иссле-
довательском отделе лабораторной диагностики СПбМАПО.
Определение индексов инсулинорезистентности. Для оценки степени инсулинорезистентности предложено несколько расчетных показателей. Одним из них является глюкозо-инсулиновое соотношение (ГИС) как отношение уровня глюкозы (мг/дл) к уровню инсулина (мкед/мл), определяемых утром натощак. В соответствии с данными нашей контрольной группы снижение индекса ГИС<8,22 расценивалось как признак инсулинорезистентности. Для оценки ее степени независимо от массы тела использованы гомеостатический индекс инсулинорезистентно-сти (HOMAIR) и гомеостатический индекс функции ß-клеток поджелудочной железы (HOMAß-cell), рассчитываемые на основе базального уровня глюкозы (ммоль/л) и базального уровня инсулина (мкед/мл) по формулам:
HOMAIR = (ИНСУЛИН х ГЛЮКОЗА) / 22,5 , и для
HOMAß-cell = 20 х ИНСУЛИН / (ГЛЮКОЗА - 3,5) .
По данным нашей контрольной группы признаком инсулинорезистентности являлось увеличение индекса HOMAIR выше 2,16, а признаком гиперфункции ß-клеток поджелудочной железы — увеличение индекса HOMAß-cell свыше 230,76%.
Липидный спектр сыворотки крови определяли на кафедре клинической лабораторной диагностики СПбМАПО. Содержание общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ) и холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) определяли ферментативным колориметрическим методом с использованием наборов фирмы «DiaSys» (Германия) в плазме венозной крови, взятой после 12-часового голодания. Уровни холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) (мг/дл) и холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) (мг/дл) рассчитывали по формуле:
ХС ЛПНП = ХС - (ХС ЛПВП+ХС ЛПОНП) ,
где: ХС ЛПОНП = ТГ/5.
Холестериновый коэффициент атерогенности (КА), отражающий баланс между уровнем атероген-ных и антиатерогенных липопротеидов, определяли по формуле:
Нарушения липидного обмена у девушек-подрост-ков определяли на основе данных S.D. de Ferranti
(2004), при которых концентрация уровня ТГ составила > 1,1 ммоль/л и уровень ХСЛПВП <1,3 ммоль/л [10].
Определение уровня мочевой кислоты проводили на кафедре клинической лабораторной диагностики СПбМАПО ферментативным колориметрическим методом с использованием наборов фирмы «Biocon» (Германия) в плазме венозной крови, взятой после 12-часового голодания.
Определение уровня лептина. Уровень лептина в плазме венозной крови определяли методом имму-
ноферментного анализа с использованием набора реактивов «Leptin ELISA» (DRG Diagnostics, Германия). Для определения относительной гипер- или ги-полептинемии был использован индекс соотношения лептин/ИМТ [14].
Ультразвуковое исследование органов малого таза проводили ультразвуковым сканером «Logiq-500 Pro» (General Electric Medical Systems, США). Комбинированное трансабдоминально-трансвагинальное исследование выполняли мультичастотными датчиками: конвексным частотой 3,0-3,8-5,0 МГц, внутри-полостным мультичастотным датчиком частотой 5,5-6,0-7,0 МГц.
Состояние молочных желез оценивали при опросе, пальпации и ультразвуковом исследовании в раннюю фолликулярную фазу (3-5-й дни) менструального цикла. Ультразвуковое исследование молочных желез проводили ультразвуковым сканером «Logiq-500 Pro» (General Electric Medical Systems, США) линейным мультичастотным датчиком 6,0-7,0-9,0 МГц.
Для обработки результатов была использована статистическая программа «STATISTICA 6,0» (StatSoft, Inc., США). Нормальность распределения оценивали по критерию Шапиро — Уилкса. Взаимосвязи различных переменных изучали с помощью корреляционного анализа с определением коэффициента корреляции Спирмана. Различия между группами оценивали с применением U-теста Манна - Уитни. При множественности групп предварительно использовали тест Краскела - Уоллиса [15].
Результаты исследования
Компоненты метаболического синдрома. Сочетание гиперинсулинемии, инсулинорезистентности, ожирения, артериальной гипертензии, нарушения липидного и пуринового обмена в составе МС могут влиять на качество и продолжительность жизни пациенток в возрасте 15-20 лет. Достоверность различий в показателях метаболического синдрома между основной и контрольной группами представлена в табл. 1.
В основной группе базальную гиперинсулинемию свыше 180 пмоль/л имели 11 пациенток (15,7%), базальную гиперинсулинемию свыше 74,6 пмоль/л (по верхнему квартилю контрольной группы) — 56 пациенток (80%). Постнагрузочная гиперинсулинемия свыше 200 пмоль/л выявлена у 38 (71,7%), постнагрузочная гиперинсулинемия свыше 171,1 пмоль/л (по верхнему квартилю контрольной группы) — у 58 (81,4%). Корреляции уровня инсулина с некоторыми исследованными показателями приведены в табл. 2. Если пороговым референтным значением для базального уровня инсулина считать верхний квартиль показателя в контрольной группе (в нашем исследовании — 74,6 пмоль/л, или 10,4 мкед/мл), то могут быть выявлены почти все пациентки с инсулинорезистентностью (81,1%).
Базальный уровень С-пептида свыше 2,9 нмоль/л (по верхнему квартилю контрольной группы) отмечен в 20,0%; постнагрузочный уровень С-пептида свыше 2,6 нмоль/л — в 76,0% случаев. Была установлена взаимосвязь постнагрузочного уровня С-пепти-да с ИМТ (r=0,308, p=0,01), ОТБ (r=0,385, р=0,02),
Средние значения показателей метаболического синдрома
Таблица 1
Показатели метаболического синдрома Основная группа (п = 70) (М±ш) Контрольная группа (п = 32) (М±ш) Р
ИМТ (кг/м2) 28,1±0,7 20,3±0,38 <0,001
ОТБ 0,83±0,01 0,77±0,007 <0,001
САД (мм рт. ст.) 114,9+1,3 106,9±1,51 0,02
ДАД (мм рт. ст.) 76,5±1,3 71,0±0,86 0,01
ТГ (ммоль/л) 0,94±0,06 0,73±0,04 нз
ХС (ммоль/л) 4,74±0,1 4,00±0,12 <0,001
ХС ЛПВП (ммоль/л) 1,41 ±0,05 1,57±0,06 0,003
ХС ЛПНП (ммоль/л) ЗД±0Д0 2,28±0,15 <0,001
ХС ЛПОНП (ммоль/л) 0,19±0,01 0,14±0,009 нз
КА 2,52±0,10 1,66±0,14 <0,001
Мочевая кислота (мкмоль/л) 301,43±11,5 233,13±11,7 <0,001
Глюкоза натощак (ммоль/л) 4,69±0,04 4,65±0,09 нз
Глюкоза через 2 часа (ммоль/л) 5,19±0,08 4,6±0,10 0,003
Инсулин базальный (пмоль/л) 130,5±9,62 63,6±4,91 <0,001
Инсулин через 2 часа (пмоль/л) 406,7±37,92 128,7±9,46 <0,001
С-пептид базальный (нмоль/л) 2,24±0,3 1,97±0,19 нз
С-пептид через 2 часа (нмоль/л) 6,32±0,64 4,17±0,19 нз
ГИС 6,31 ±0,49 11,1 ±0,88 <0,001
НОМАЖ 3,81±0,29 1,87±0,17 <0,001
НОМАр-се11 340,5±29,65 194,0±25,25 <0,001
Лептин (нг/мл) 27,08±3,17 13,01±1,74 0,007
Индекс лептин/ИМТ 0,9±0,09 0,62±0,07 нз
Объем яичников (мл) 8,15±0,41 6,83±0,27 0,03
терию Манна - Уитни, М — среднее арифметическое, т — стандартная ошибка средней, п — количество наблюдений, нз — различия статистически незначимы.
базальным уровнем инсулина (г=0,266, р=0,03), индексом ГИС (г=-0,264, р=0,03), с уровнем лептина (г=0,403, р=0,01).
Нормальная масса тела отмечена в 8,6% случаев, предожирение — в 49,9%, ожирение I степени — в 30,0%, ожирение II степени — 7,2%, ожирение III степени — в 4,3% случаев. Гиноидный тип распределения жировой клетчатки имелся у 47 (67,2%), андроид-ный тип — у 23 пациенток (32,8%). Установлена взаимосвязь ИМТ с возрастом (г=0,362, р=0,003), уровнями САД (г=0,458, р<0,001), ДАД (г=0,390, р<0,001), ХС ЛПНП (г=0,387, р=0,002), КА (г=0,390, р=0,002), уровнем мочевой кислоты (г=0,387, р=0,001), базальным уровнем инсулина (г=0,472, р<0,001), постнаг-рузочным уровнем инсулина (г=0,358, р=0,003), с индексами ГИС (г=-0,466, р<0,001), HOMAIR (г=0,458, р<0,001), НОМА?-се11 (г=0,361, р=0,002). Увеличение ОТБ было взаимосвязано с повышением САД (г=0,273, р=0,02), ДАД (г=0,242; р=0,04), уровнем глюкозы натощак (г=0,299; р=0,011).
Превышение возрастных норм для уровня ТГ отмечалось у 15 человек (21,4%), для общего ХС — у 19 человек (27,1%), для ХС ЛПНП — у 21 пациентки (30,0%), для КА — у 20 человек (28,6%). Снижение уровня ХС ЛПВП ниже возрастной нормы отмечалось у 24 пациенток (34,3%). Установлена взаимосвязь
уровня общего ХС с ДАД (г=0,310, р=0,04) и с ИМТ (г=0,382, р=0,04). Определялась выраженная взаимосвязь уровня ТГ с САД (г=0,334, р=0,04), ИМТ (г=0,459, р<0,001), ОТБ (г=0,366, р<0,001), индексом ГИС (г=-0,333, р=0,007); базальным (г=0,547, р<0,001) и постнагрузочным (г=0,406, р=0,002) уровнем инсулина. Гипоальфахолестеринемия была связана с увеличением САД (г=-325; р=0,01), концентрацией постнагрузочного С-пептида (г=-0,398; р=0,01).
Артериальная гипертензия диагностирована у 16 человек (22,9%). Установлена взаимосвязь уровня АД с ИМТ (г=0,657, р<0,001), ОТБ (г=0,589, р<0,001), общим ХС (г=0,310, р=0,04), ТГ (г=0,334, р=0,04), ХС ЛПВП (г=-0,325, р=0,01), уровнем мочевой кислоты (г=0,538, р=0,02), уровнем лептина (г=0,469,
р<0,001), индексом лептин/ИМТ (г=0,404, р<0,001), базальным (г=0,298, р=0,03) и постнагрузочным (г=0,346, р=0,01) уровнем инсулина.
Уровень мочевой кислоты свыше 266 мкмоль/л (по верхнему квартилю контрольной группы) имели 34 пациентки (58,6%). Обнаружена взаимосвязь уровня мочевой кислоты с САД (г=0,538, р=0,02), ДАД (г=0,401, р=0,02), ИМТ (г=0,655, р=0,02) и ОТБ (г=0,590, р=0,02).
Средний уровень лептина в основной группе составил 27,08±3,17 нг/мл. Уровень лептина менее нижне-
Корреляции уровня инсулина с некоторыми исследованными показателями у пациенток с метаболическим синдромом
Таблица 2
Показатели Базальный уровень инсулина Уровень инсулина через 2 часа
rs Р rs Р
ИМТ 0,472 <0,001 0,358 0,003
ОТБ 0,063 нз 0,161 нз
ХС 0,347 0,005 0,169 нз
ТГ 0,547 <0,001 0,406 0,002
ХСЛПНП 0,179 нз 0,089 нз
хслпонп 0,547 <0,001 0,406 0,002
Глюкоза 1 0,141 нз 0,250 0,043
Глюкоза через 2 часа 0,361 0,002 0,401 0,001
С-пептид 1 0,266 0,034 0,236 0,047
С-пептид 2 0,017 нз 0,291 0,05
ГИС — — -0,345 0,005
НОМАШ — — 0,406 0,001
НОМАр-се11 — — 0,212 0,047
Лептин 0,437 <0,001 0,430 0,001
Лептин/ИМТ 0,385 0,002 0,393 0,002
Олигоменорея 0,014 нз 0,258 0,03
Мочевая кислота 0,011 нз 0,416 <0,001
корреляции статистически незначим.
го квартиля контрольной группы (<6,2 нг/мл, абсолютная гиполептинемия) отмечен у 7 пациенток (10,0%). Уровень лептина в пределах 6,2-17,0 нг/мл (абсолютная нормолептинемия) отмечен у 25 пациенток (35%). Уровень лептина выше верхнего квартиля контрольной группы (>17,0 нг/мл, абсолютная ги-перлептинемия) отмечен у 38 пациенток (55,0%). В основной группе средний уровень индекса леп-тин/ИМТ составил 0,89±0,09 (0,75/0,39/1,27). Индекс лептин/ИМТ менее нижнего квартиля контрольной группы (<0,33, относительная гиполептине-мия) отмечен у 9 пациенток (13,3%). Индекс леп-тин/ИМТ в пределах 0,33-0,78 (относительная нор-молептинемия) отмечен у 28 пациенток (40,0%). Индекс лептин/ИМТ более верхнего квартиля контрольной группы (>0,78, относительная гиперлепти-немия) отмечался у 33 пациенток (46,7%). Выявлены корреляции уровня лептина с САД (г=0,469, р<0,001), ДАД (г=0,312, р<0,02), ИМТ (г=0,620, р<0,001), ОТБ (г=0,260, р<0,04), ТГ (г=0,269, р=0,05), ХС ЛПВП (г=-0,338, р=0,01), базальным (г=0,437, р<0,001) и постнагрузочным уровнем инсулина (г=0,430, р<0,001), уровнем С-пептида натощак (г=0,486, р<0,001) и постнагрузочным уровнем С-пе-птида (г=0,403, р=0,01).
Патологические изменения структуры яичников выявлены у 35 (57,4%) пациенток. Мультифоллику-лярный тип строения яичников обнаружен у 19,7% пациенток с метаболическим синдромом, он сопровождался повышением уровня мочевой кислоты (р=0,008), концентрации постнагрузочного инсулина (р=0,005), постнагрузочного уровня С-пептида
(р=0,04), увеличением длительности менструального цикла (р=0,009) и снижением значения ГИС (р=0,01).
Поликистозный тип структуры яичников выявлен у 37,7% пациенток с метаболическим синдромом, он сопровождался увеличением концентрации ХС ЛПНП (р=0,04), увеличением КА (р=0,04), уровня лептина (р=0,02), уровня мочевой кислоты (р=0,02) и увеличением длительности менструального цикла (р=0,009). Характерно, что среди пациенток с поликистозной структурой яичников частота фиброзных изменений молочных желез составляла 62,5%, фиброзно-кистозных — 4,16%, кистозных — 12,5%.
При оценке метаболических изменений в группе пациенток с поликистозным и мультифолликуляр-ным изменением структуры яичников, базальная ги-перинсулинемия выявлена у 82,4%, постнагрузоч-ная — у 93,9% пациенток, повышение индекса HOMAIR у 88,2%, повышенный уровень ТГ обнаружен у 42,9% пациенток.
Частота встречаемости метаболического синдрома в подростковом периоде. По критериям Американских клинических рекомендаций по лечению взрослых (NCEP-ATP III, 2001) диагноз метаболического синдрома был установлен в 35,7%, по критериям IDF (2005) — в 38,6%, по модифицированным критериям ВОЗ — в 54,3% и по критериям ААСЕ (2002) — в 70,0% случаев. По критериям IDF (2005) с поправками на возраст, пол и массу тела у 18 (25,8%) пациенток отмечался полный, у 52 (65,7%) — неполный метаболический синдром, у 6 (8,5%) — выявлено наличие только лабораторных (изолированная гипе-
ринсулинемия) и ультразвуковых проявлений метаболического синдрома.
Общая частота встречаемости патологических изменений в молочных железах по данным УЗИ среди пациенток с метаболическим синдромом составила 88,8%.
Первую группу составили 58,6% пациенток с метаболическим синдромом, у которых по данным УЗИ определялся перименопаузальный тип молочных желез: истончение менее допустимых норм толщины и выраженное повышение эхогенности железистой ткани (УЗ-признаки фиброзно-инволютивных изменений) [16]. Отсутствие беременностей в анамнезе не позволяло расценить фиброз железистой ткани как результат начавшегося инволюционного процесса. Указанные изменения можно считать клинической манифестацией метаболических нарушений, входящих в состав метаболического синдрома [17]. Жалоб относительно состояния молочных желез девушки не предъявляли.
Вторую группу (7,1%) составили пациентки с отсутствием фиброза железистой ткани и выраженным кистозным компонентом (наличие жидкостных включений более 5 мм). Жалобы на боли в молочных железах предъявляли 50% обследованных.
Третью группу (1,4%) составили пациентки с сочетанием фиброзных и кистозных изменений в молочных железах, при этом у 50% девушек не было клинической симптоматики мастопатии.
Различия в метаболических показателях между первой и второй группами проанализированы по U-критерию Манна — Уитни и по критерию Краске-ла - Уоллиса. У пациенток с перименопаузальным типом молочных желез и фиброзом железистой ткани статистически значимо выше были ИМТ (р=0,03 по критерию Манна - Уитни, р=0,04 по критерию Крас-кела - Уоллиса), концентрация постнагрузочного инсулина (р=0,04 по критерию Краскела - Уоллиса), уровень мочевой кислоты (р=0,02 по U-критерию Манна - Уитни, р=0,03 по критерию Краскела - Уоллиса), концентрация базального уровня С-пептида (р=0,01 по U-критерию Манна - Уитни, р=0,04 по критерию Краскела - Уоллиса). Значимо ниже был уровень ХС ЛПВП (р=0,03 по U-критерию Манна -Уитни, р=0,04 по критерию Краскела - Уоллиса).
Пролиферативные процессы по данным УЗИ обнаружены в основной группе у 17 человек (24,3%). Филлоидные фиброаденомы молочных желез выявлены у двух (11,8%), кисты молочных желез — у 4 (23,6%), фибромиома матки — у одной (5,9%), кисты яичников (в том числе параовариальные) — у 7 (41,3%), кисты щитовидной железы — у 3 пациенток (17,4%). Гиперпластические процессы эндометрия не были выявлены, что может быть связано с молодым возрастом обследованных.
Проанализирована взаимозависимость частоты встречаемости ультразвуковых маркеров пролиферации и компонентов метаболического синдрома. Наличие пролиферативных маркеров сопровождалось повышением ИМТ (р=0,03), уровня постнагрузочного инсулина (р=0,02), лептина (р=0,03), HOMAIR
(р=0,005), повышением частоты выявления патологии молочных желез (р=0,02), более частым нарушением менструальной функции (р=0,001) и снижением индекса ГИС (р=0,04).
Обсуждение результатов
Для девушек-подростков в возрасте 15-20 лет наиболее частыми клиническими проявлениями метаболического синдрома являются повышенная масса тела (вплоть до тяжелого ожирения) и СПКЯ, а лабораторными — гиперинсулинемия, гипер-С-пептидемия, гиперлептинемия, дислипидемия. Кроме того, увеличивается частота возникновения патологических состояний, формирующих группу риска по возникновению онкологических заболеваний.
Содержание инсулина в крови было взаимосвязано со всеми проявлениями метаболического синдрома. Можно предположить, что причиной инсулино-резистентности и гиперинсулинемии может быть генетически обусловленная этническая вариабельность чувствительности к инсулину. Возможно также, что со временем произойдет повреждение защитных механизмов и изолированная инсулинорези-стентность трансформируется сначала в неполный, а затем в полный метаболический синдром. Уровень С-пептида у пациенток с изолированной инсулино-резистентностью имеет четкую взаимосвязь с базальным уровнем инсулина и индексом инсулинорези-стентности, поэтому можно расценивать выявленную гиперинсулинемию как ключевое звено, к которому ведут или которое усиливает многие причинноследственные взаимодействия. Гиперинсулинемия, в свою очередь, является определяющим фактором широкого круга следствий, специфичных для метаболического синдрома. Таким образом, хотя в группе обследованных выявлена изолированная инсулино-резистентность без дислипидемии, можно предполагать высокий риск развития метаболических нарушений в дальнейшем.
Характерными нарушениями липидного обмена при метаболическом синдроме были гипоальфахоле-стеринемия, гиперхолестеринемия и гипертриглице-ридемия. Нарушения липидного обмена у девушек-подростков связаны с наличием гиперинсулинемии, гиперурикемии и артериальной гипертензии. Ведущую роль в метаболических нарушениях играет гипо-альфахолестеринемия и увеличение ХС ЛПНП, что в свою очередь, может быть связано с абдоминальным ожирением. Гипертриглицеридемия отмечалась реже, при этом прослежена обратная взаимосвязь уровня ТГ и ХС ЛПВП, что характерно для нарушения липидного обмена при метаболическом синдроме.
Согласно нашим данным, артериальная гипертензия как компонент метаболического синдрома в период юности встречается достаточно редко (у 23%). Одной из причин этого может быть недостаточная альтерация сердечно-сосудистой системы и высокие резервные возможности молодого организма. Вероятно, в отличие от метаболического синдрома у взрослых, гормональные особенности девушек-подростков позволяют отсрочить начало АГ.
Результаты корреляционного анализа дают основание предположить, что повышение уровня АД у лиц с метаболическим синдромом обусловлено инсулино-резистентностью, гиперинсулинемией, гиперлепти-немией, высоким уровнем ХС и мочевой кислоты, а также абдоминальным ожирением. Комплексный характер регуляции АД затрудняет исследование отдельных механизмов патогенеза АГ. Одним из механизмов реализации АГ, помимо инсулинорезистент-ности и гиперинсулинемии, может являться гиперле-птинемия. Уровень АД у пациенток с метаболическим синдромом положительно коррелировал с содержанием лептина и индексом лептин/ИМТ. На основании этого можно предположить, что абсолютная и относительная гиперлептинемия является одним из факторов развития АГ у пациенток с повышенной массой тела. Рост патологических значений концентрации лептина при повышения ИМТ позволяет связать механизмы участия лептина в патогенезе метаболического синдрома с массой тела.
Повышение уровня мочевой кислоты у пациенток с метаболическим синдромом сопровождалась развитием у них АГ и абдоминального ожирения. C.Denzer и со-авт. (2003) предложили расценивать изолированную гиперурикемию у подростков с ожирением как раннее проявление метаболического синдрома («pre-metabolic syndrome») [18]. Наше исследование позволяет предположить, что гиперурикемия характерна для метаболического синдрома у женщин в возрасте 15-20 лет.
По нашим данным, для пациенток с метаболическим синдромом в возрасте 15-20 лет характерен пери-менопаузальный тип строения молочных желез: фиб-розно-инволютивные изменения железистой ткани, не соответствующие возрастной норме, необходимой для адекватного осуществления репродуктивной функции. Для этой категории пациенток также характерны оли-го- и аменорея за счет удлинения фолликулярной фазы. Жалобы на состояние молочных желез при этом отсутствуют у каждой второй пациентки. Целесообразно предположить, что перименопаузальный тип, выраженный фиброз и инволютивные изменения структуры молочных желез могут являться ранним проявлением метаболического синдрома в возрасте 15-20 лет.
Преобладание проявлений метаболического синдрома при мультифолликулярной и поликистозной структуре яичников может свидетельствовать о связи данного типа строения яичников с инсулинорези-стентностью [19]. Поэтому, хотя рекомендации согласительного симпозиума не относят характер ультразвуковой картины яичников к диагностическим критериям метаболического синдрома, необходимо обследовать пациенток с изученными эхографическими маркерами на предмет наличия у них проявлений метаболического синдрома [20].
В настоящее время существует убедительная точка зрения в отношении возрастающего онкологического риска при метаболическом синдроме. На сегодня признана роль инсулинорезистентности, локального эст-рогенообразования и гиперандрогенизации в создании наклонности к развитию ряда онкологических заболеваний, а также показано значение молекулярно-генетических факторов (часть из которых ассоциирована с гормонально-метаболическими нарушениями в составе метаболического синдрома) как основы для формирования различных патогенетических вариантов опухолей.
Общность патогенетических механизмов метаболического синдрома и канцерогенеза позволяет определить дополнительные факторы риска ракового перерождения тканей, наметить пути первичной профилактики. Высокая частота обнаружения маркеров пролиферации у юных пациенток с метаболическим синдромом предполагает возможность участия гипе-ринсулинемии в патогенезе неопластических процессов. Так, в нашем исследовании у 24% девушек-подро-стков с метаболическим синдромом при скрининговом УЗИ были выявлены пролиферативные процессы: у 12% — фиброаденомы молочных желез, у 24% — кисты молочных желез, у 6% — фибромиома матки, у 41% — кисты яичников, в 17% — кисты щитовидной железы. Столь ранняя манифестация пролиферативных процессов может быть связана с хронической ги-перинсулинемией. Поэтому при выявлении метаболического синдрома у девушек в возрасте 15-20 лет очевидна необходимость их включения в группу риска возникновения пролиферативных процессов [21]. Рекомендуется регулярный ультразвуковой мониторинг репродуктивной системы (органы малого таза и молочные железы) для выявления признаков пролиферации и консультации с онкологом, гинекологом и маммологом.
Частота выявления полного метаболического синдрома, определяемого по модифицированным критериям Международной федерации диабетологов
(2005) с поправками на возраст, пол и массу тела, составила 26%, неполного — 65%. У 9% выявлены лабораторные и ультразвуковые изменения при отсутствии клинических проявлений метаболического синдрома. Высокая частота неполного МС среди деву-шек-подростков обусловливает необходимость определения у них гиперинсулинемии и резистентности к инсулину, и связанных с ними метаболических и пролиферативных нарушений [22]. Отсутствие мультицентровых рандомизированных популяционных исследований для определения региональных нормативов с учетом возраста, пола и массы тела в исследуемой когорте снижает выявляемость данной патологии на раннем этапе развития заболевания.
Литература
1. Zendehdel K., Nyren O, Ostenson C.G. et al. Cancer incidence in patients with type 1 diabetes mellitus: a population-based cohort study in Sweden // J. Nat. Cancer Inst. 2003.— Vol. 95.— P. 1797-1800.
2. Ten S., Maclaren N. Insulin resistance syndrome in children // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 89. № 6. P. 2526-2539.
3. Dawson S.I. Long-term risk of malignant neoplasm associated with gestational glucose intolerance // Cancer. 2004.— Vol. 100.— P. 149-155.
4. Goldfarb B. Metabolic syndrome growing problem in children and adolescents // News American Diabetes Association. 2005.— Vol. 2.— № 8. P. 10.
5. Jolliffe C.J., Janssen I. Development of age-specific adolescent metabolic syndrome criteria that are linked to the adult treatment Panel III and International Diabetes Federation Criteria // J. Am. Coll. Cardiol. 2007.— Vol. 49.— P. 891-898.
6. Строев Ю.И., Чурилов Л.П. Эндокринология подростков // Под ред. А.Ш. Зайчика / СПб.: «Элби-СПб», 2004. 384 с.
7. Singh G.K. Metabolic syndrome in children and adolescents current treatment options // Cardiovasc. Med. 2006.— Vol. 8.— № 5. P. 403-413.
8. Ng V. W.S., Kong A.P.S., Choi K. C. et al. BMI and waist circumference in predicting cardiovascular risk factor clustering in Chinese adolescents // Obesity. 2007.— Vol. 15.— P. 494-503.
9. National Center for Health Statistics USA. Available from http://www.cdc.gov.
10. De Ferranti S.D., Gauvreau K., Ludwig D.S. et al. Prevalence of the metabolic syndrome in American adolescents: Findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey // Circulation.— 2004.— Vol. 110.— P. 2494-2497.
11. The Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS) // Hum. Reprod. 2004.— Vol. 19.— № 1. P. 41-47.
12. Silfen M.E., Denburg M.R., Manbo A.M. et al. Early endocrine, metabolic, and sonographic characteristics of polycystic ovary syndrome (PCOS): comparison between nonobese and obese adolescents // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003.— Vol. 88.— № 10. P. 4682-4688.
13. Озерская И.А. Эхография в гинекологии / М.: МЕДИКА, 2005. 292 c.
14. Brannian J.D., Schmidt S.M., Kreger D.O., Hansen K.A. Baseline non-fasting serum leptin concentration to body mass index ratio is predictive of IVF outcomes // Hum. Reprod. 2001.— Vol. 16.— P. 1819-1826.
15. Боровиков В. Statistica. Искусство анализа данных на компьютере. СПб.; М.; Харьков; Минск, 2001. 306 с.
16. Tohno E., Cosgrove D.O., Sloane J.P. et al. Ultrasound Diagnosis of Breast Disease // British Library of Cataloguing in Publication Data. 1994. P. 208.
17. Глухов Н.В. Фиброзно-кистозная мастопатия с преобладанием фиброзного компонента как компонент метаболического синдрома // Эфферентная терапия. 2007.— Т. 13.— № 1. С. 14-17.
18. Denzer C., Muche R., Mayer H. Serum uric acid levels in obese children and adolescents: linkage to testosterone levels and pre-metabolic syndrome // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2003.— Vol. 16.— № 9. P. 1225-1232.
19. Ehrmann D.A. Polycystic Ovary Syndrome // N. Engl. J. Med. 2005.— V. 352. P. 1223-1236.
20. Essah P.A., Wickham E.P., Nestler J.E. The metabolic syndrome in polycystic ovary syndrome // Clin. Obstet. Gynecol. 2007.— Vol. 50.— № 1. P. 205-225.
21. Чубриева С.Ю., Глухов Н.В., Чубкин И.В. Эхографические маркеры метаболического синдрома у девушек в возрастном периоде 15-21 год // Невский Радиологический Форум «Новые горизонты»: Сб.науч.трудов.— Санкт-Петербург, 07-10 апреля 2007 г.— «ЭЛБИ-СПб», 2007.— С. 642-643.
22. Беляков Н.А., Чубриева С.Ю., Глухов Н.В., Чубкин И.В. Метаболический синдром у девушек в период полового созревания // Метаболический синдром у женщин: Доклады конф.— Санкт-Петербург, 05-06 октября 2006 г. / Эфферентная терапия.— 2007.— Т. 13, № 1.— С. 4-6.
