CC BY
69
УДК: 616.346.2:002:036.11.053.2.085:615.33
ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ МЕТФОРМИНОМ НА ВОССТАНОВЛЕНИЕ МЕНСТРУАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ У ДЕВУШЕК-ПОДРОСТКОВ С ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬЮ
А.Г. Мухотина, Е.Ю. Бондарева
ГБОУ ВПО Владивостокский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России
E-mail.ru: mukhotina_ag@ mail.ru
EFFECT OF METFORMIN ON RESTORING OF MENSTRUAL FUNCTION IN ADOLESCENT GIRLS WITH INSULIN RESISTANCE
A.G. Mukhotina, E.Yu. Bondareva
Vladivostok State Medical University
В исследовании представлены данные о динамике клинических, гормональных, метаболических, эхосонографи-ческих показателей у 72 девушек-подростков с нарушениями менструальной функции в сочетании с инсулиноре-зистентностью через 6 месяцев терапии метформином, направленной на коррекцию метаболических и репродуктивных нарушений, профилактику бесплодия и ранних репродуктивных потерь. На фоне лечения отмечено улучшение характера менструального цикла у 55,6% пациенток с ожирением и у 42% девушек с нормальной массой тела. Однако значимого влияния на проявления синдрома гиперандрогении не достигнуто. В работе обосновано применение метформина не только с целью коррекции метаболических нарушений, но и с целью терапии нарушений репродуктивной системы.
Ключевые слова: инсулинорезистентность, синдром поликистозных яичников, гиперандрогения.
The study presents the data on the dynamics of clinical, hormonal, metabolic, ehosonograficheskih indicators in 72 adolescent girls with menstrual dysfunction in combination with insulin resistance after months 6 of metformin therapy aimed at correcting the metabolic and reproductive disorders, prevention of infertility and early reproductive losses. The treatment has mproved the nature of the menstrual cycle in 55.6% of the patients with obesity and 42% of girls with normal body weight. However, no significant effect on the manifestations of hyperandrogenism syndrome was reached. We justify the use of metformin, not only for correction of metabolic disturbances, but also for the treatment of disorders of the reproductive system.
Key words: insulin resistance, polycystic ovary syndrome, hyperandrogenism.
Введение
Наличие гиперинсулинемии у больных, страдающих синдромом поликистозных яичников (СПЯ), в исследовании Виг^еп и соавт. [1980] подтвердило присутствие инсулинорезистентности (ИР) у данной категории пациенток [2, 3]. Особый интерес с точки зрения индукции формирования СПЯ вызывает период пубертата, сопровождающийся, как известно, физиологической ИР на уровне периферических тканей, отсутствием ИР на уровне печени и сохранением нормальных показателей обмена аминокислот [3].
Распространенность таких заболеваний, как ожирение, нарушение углеводного обмена, дисменорея, в подростковом возрасте неуклонно возрастает. Исследования, посвященные изучению репродуктивных и метаболических нарушений в аспекте влияния инсулинорезистент-ности у подростков, немногочисленны. В данной возрастной группе окончательно не определены клинические показания к назначению метформина, терапевтические дозы и длительность терапии.
Очевидно, что своевременное выявление и медикаментозная коррекция патологического снижения чувствительности к инсулину в подростковом возрасте по-
зволят провести раннюю профилактику грозных репродуктивных и метаболических нарушений.
Поиск новых подходов к терапии нарушений менструальной функции у девушек-подростков, позволяющих не только воздействовать на отдельные клинические проявления, но и способствовать устранению причин, приводящих к этим нарушениям, представляется принципиально важным. Цель работы: провести оценку динамики изменений клинических, гормонально-метаболических и эхосонографических показателей у пациенток с нарушениями менструального цикла в сочетании с инсули-норезистентностью под влиянием препарата из группы бигуанидов (метформина).
Материал и методы
В исследование включено 72 девушки-подростка, обратившиеся в Краевой центр диабета и эндокринных заболеваний с жалобами на нарушения менструального цикла. Средний возраст пациенток составил 15,8+0,2 г Половое развитие соответствовало стадиям III-V по Tanner и распределялось следующим образом: Tanner III - 4 (5,6%); Tanner iV - 9 (12,5%); Tanner V - 59 (81,9%). У большинства 42 (58,7%) пациенток нарушения менструального
цикла сохранялись с момента менархе, у 9 (12,2%) нарушения менструальной функции дебютировали через 6 мес., а у 21 (29,1%) через 12 мес. от менархе. На этапе отбора пациенток критериями исключения являлись такие эндокринные причины нарушений менструального цикла, как гипотиреоз, врожденная дисфункция коры надпочечников, гиперпролактинемический, первичный и вторичный гипогонадизм.
В структуре менструальной дисфункции преобладали олигоменорея 41 (57,3%), вторичная аменорея 10 (13,9%), альгоменорея 17 (23,6%). У части подростков 4 (5,6%) в анамнезе регистрировались ювенильные маточные кровотечения. Ожирение I-III степени выявлялось у 35 (48,6%) девушек, индекс массы тела (ИМТ) этих пациенток в среднем составил 30,5±0,5. Показатель ИМТ для девушек с нормальной массой тела соответствовал 20,4±0,4. Гирсутизм легкой и средней степени тяжести выявлялся в 26 (36,1%) случаях.
Обследование включало изучение анамнестических данных. Выявлялись клинические симптомы инсулино-резистентности, гиперандрогении. Всем девушкам определяли индекс массы тела (ИМТ=масса тела/рост2 в метрах), степень ожирения (согласно рекомендациям C. Brook), тяжесть гирсутизма (по шкале Ферримэна-Гол-лвея). Процент содержания жира в организме исследовали с помощью аппарата Omron BF 306. Объем висцеральной жировой ткани (ВЖТ) оценивался с помощью метода Sjostrom (1997): ВЖТ л. = 0,731 х сагиттальный диаметр туловища (в см) - 11,5.
Лабораторно всем девушкам проводился пероральный глюкозотолерантный тест. Уровень иммунореактивного инсулина (ИрИ) в плазме крови определялся до и через 2 ч после нагрузки глюкозой реактивом DSL-10-1600 согласно протоколу исследования, утвержденному фирмой Diagnostic System Laboratoris на аппарате “Униплан” фирмы PICON (Россия).
Резистентность к инсулину выявляли методом оценки “минимальной модели” гомеостаза HOMA-R (Homeostasis Model Assessment) [инсулин плазмы натощак (мкЕД/мл) х глюкоза плазмы натощак (ммоль/л) / 22,5]; а также с помощью индексов Caro [глюкоза плазмы натощак / инсулин плазмы натощак] (норма >0,33) и FGIR [Fasting Glucose/Insulin Ratio] (норма >6).
Лабораторные исследования осуществлялись при помощи иммуноферментного анализа на аппаратах Cobas Care и Clum Well (США). Всем девушкам до и через 6 мес. лечения проводилось УЗИ органов малого таза на аппарате “Алока-3500” (Япония) с датчиком 3,5 МГц.
Статистическая обработка данных производилась методом вариационной статистики с вычислением средней арифметической (М) и среднеквадратического отклонения (а), относительной величины (Р), ошибки средних арифметических и относительных величин (m). Достоверность различий оценивали с помощью критерия Стьюдента (t), показателя вероятности различий (p). Статистическую значимость различий показателей (М) оценивали положительно при p<0,05. Проверка признаков на нормальное распределение осуществлялась по критерию Шапиро-Уилка.
Исследование одобрено независимым междисципли-
нарным этическим комитетом при ГОУ ВПО ВГМУ Росз-драва; протокол № 3 от 20 ноября 2006 г
В зависимости от индекса массы тела пациентки с инсулинорезистентностью были распределены на группы для проведения 6-месячного курса лечения по одной из схем фармакотерапии:
1. Группа пациенток с нарушениями менструального цикла, ожирением, инсулинорезистентностью, получающая диетотерапию в сочетании с метформином 850 мг 2 раза в сутки в течение 6 мес., 18 чел. (основная);
2. Группа пациенток с нарушениями менструального цикла, ожирением, инсулинорезистентностью, получающая только диетотерапию, 17 чел. (контрольная).
3. Группа девушек с нормальной массой тела, нарушениями менструального цикла, инсулинорезистентно-стью, получающих лечение метформином 850 мг 2 раза в сутки, в течение 6 мес., 19 чел. (основная).
4. Группа пациенток с нормальной массой тела, нарушениями менструального цикла, инсулинорезистен-тностью, получающих в течение 6 мес. циклическую витаминотреапию (аскорбиновая кислота 1 г в сутки с 1 по 15-й дни менструального цикла; витамин А 10000 ЕД и витамин Е 0,2 г в сутки с 16 по 31-й дни менструального цикла, а также дидрогестерон 10 мг 1 таблетка 2 раза в сутки во вторую фазу менструального цикла (с 15 по 25-й дни) в течение первых 3 мес. лечения, 18 чел. (контрольная).
Обследованные группы были сопоставимы по полу, возрасту, стадии полового развития. Клинические, гормонально-метаболические и эхографические показатели не имели достоверных различий до начала терапии в обследуемых группах.
Оценка эффективности терапии проводилась через 6 мес. Критериями эффективности являлись: восстановление регулярного менструального цикла, динамика массы тела, процентного содержания жира в организме, объема висцеральной жировой ткани, клинических симптомов гиперандрогении. Оценивались такие лабораторные показатели, как характер секреции иммунореактив-ного инсулина по результатам стандартного теста толерантности к глюкозе, индексы инсулинорезистентности HOMA-R, FGIR, Caro. Проводилось изучение динамики эхографических изменений (среднего объема яичников, яичниково-маточного индекса, состояния фолликулярного аппарата, стромы, капсулы яичников).
Контроль функции печени (ALT; AST) и почек (мочевина, креатинин), клинического анализа крови осуществлялся 1 раз в месяц. Содержание данных показателей в сыворотке крови за весь период лечения (6 мес.) оставалось в пределах нормативных значений.
Результаты и обсуждение
Анализ полученных результатов лечения выявил значимые различия, особенно в группах больных с избыточной массой тела. Обследование закончили все девушки-подростки, побочных эффектов на фоне приема мет-формина у пациенток с ожирением не отмечено.
Снижение массы тела в основной группе девушек со-
ставило 6,6±0,4 кг и сопровождалось уменьшением индекса массы тела (от 30,2+0,7 до 24,9+0,7; р<0,001); содержания процента жировой ткани в организме (от 38,2+0,9 до 32,8+0,8%; р<0,001); окружности талии (от 92,4±1,9 до 85,6+1,8 см; р<0,02). Объем висцеральной жировой ткани уменьшился, но различие статистически недостоверно. В 2 раза увеличилось количество девушек с легкой степенью ожирения, нормализация массы тела достигнута у 3 пациенток.
Анализ показателей инсулинемии до и после лечения метформином обнаружил достоверное снижение как базального, так и стимулированного уровней инсулина в основной группе обследованных. Динамика индексов инсулинорезистентности соответствовала характеру инсулинемии (табл. 1).
В группе контроля через 6 мес. лечения масса тела в среднем снизилась на 2,3+0,5 кг, индекс массы тела составил 28,3+0,8 (исходно 29,9+0,8). Существенной динамики изменений распределения ожирения по степени тяжести не выявлено. Случаев нормализации массы тела в этой группе не отмечено. Процент содержания жира в организме, объем висцеральной жировой ткани уменьшились, но данные различия статистически недостоверны. Характер секреции инсулина на фоне диетотерапии значимо не изменился.
На фоне снижения массы тела у половины (55,6%) девушек основной группы восстановился регулярный менструальный цикл. У остальных 27,8% девушек отмечено улучшение. Существенной динамики характера нарушений менструального цикла не выявлено у 3 пациенток, получавших метформин.
Изменение состояния репродуктивной системы в основной группе обследованных заключалось в уменьшении среднего объема яичников и яичниково-маточного индекса по сравнению с результатами эхографического исследования до начала лечения. Подобной динамики у пациенток, получающих стандартную терапию, не отме-
чено, восстановление нарушений менструального цикла на фоне редукции массы тела достигнуто только у двух девушек группы контроля (табл. 2).
В группе пациенток с нормальной массой тела через 6 мес. лечения метформином также выявлена положительная динамика, которая заключалась в достоверном снижении базального и стимулированного уровней ин-сулинемии, показателей индекса HOMA-R и повышении индексов Caro и FGIR (табл. 3). В группе девушек, получавших циклическую витаминотерапию в сочетании с дидрогестероном, уровень инсулина существенно не изменился.
Побочные эффекты на фоне приема метформина отмечались у двух пациенток с нормальной массой тела, которых беспокоила тошнота в утренние часы в течение первой недели приема препарата, купировавшаяся самостоятельно и не потребовавшая прекращения лечения.
При исследовании показателей антропометрии статистически значимого изменения индекса массы тела в основной группе девушек нами не выявлено (исходно -20,4±0,5; после лечения - 19,9±0,8), в то же время отмечалось достоверное уменьшение содержания процента жира в организме (от 33,1±0,8 до 29,9±0,8%; p<0,02). Объем висцеральной жировой ткани в данной группе существенно не изменился (исходно - 2,1±0,3 л; после лечения - 2,0±0,4 л).
Проведение через 6 мес. терапии контрольного эхографического исследования выявило уменьшение среднего объема яичников, яичниково-маточного индекса в группе пациенток, получавших лечение метформином. Уменьшилось до 5 (26,3%) количество девушек, у которых отмечалось наличие в одном эхо-срезе более 8 мелких (до 9 мм) фолликулов, но более грубые изменения (утолщение стромы яичников, утолщение капсулы яичников) на фоне лечения остались без изменений. В группе пациенток, получавших стандартную терапию, контрольное ультразвуковое исследование существенной по-
Таблица 1
Динамика метаболических показателей у девушек с нарушениями менструальной функции и ожирением через 6 мес. терапии метформином
Показатель До лечения Через 6 мес. после лечения p
Базальный уровень ИРИ, мкЕД/мл 31,8+2,5 19,2+1,6 p<0,001
ИРИ после нагрузки глюкозой, мкЕД/мл 72,5+5,9 54,5+4,7 p<0,05
НОМА-г 6,7+0,7 3,2+0,7 p<0,001
FGIR 3,9+0,6 6,1+0,6 p<0,05
Саго 0,18+0,05 0,38+0,04 p<0,01
Таблица 2
Динамика эхографических показателей в группах девушек с нарушениями менструальной функции и ожирением до и через 6 мес. лечения
Показатель Группы обследованных пациенток
Основная группа (n=18) Контрольная группа (n=17)
До лечения Через 6 мес. терапии До лечения Через 6 мес. терапии
Яичниково-маточный индекс 3,8+0,4 ,3 0, + ,2 2, 3,7+0,5 3,6+0,5
Средний объем яичников 10,2+1,1 5,9+0,9* 10,4+1,2 9,2+1,2
Примечание (различия между основной и контрольной группами после лечения): * - различия статистически значимы (р<0,05).
ложительной динамики среднего объема яичников и яичниково-маточного индекса не выявило (табл. 4).
На фоне лечения метформином у 42% девушек основной группы восстановился регулярный менструальный цикл. Однако у 58% обследованных менструальная дисфункция сохранялась. Существенная динамика симптомов гиперандрогении на фоне лечения в основной группе девушек также отсутствовала.
В группе контроля на фоне приема дидрогестерона во вторую фазу менструального цикла у всех девушек менструации приходили своевременно после отмены препарата, однако через 3 мес. лечения самостоятельный регулярный менструальный цикл восстановился только у трех пациенток. При контрольном обследовании достоверных различий антропометрических показателей в этой группе выявлено не было.
Учитывая значимую роль инсулинорезистентности в формировании метаболического синдрома и синдрома поликистозных яичников, можно сказать, что комплексное консервативное лечение данных состояний должно включать терапию, направленную на восстановление чувствительности к эндогенному инсулину. Более того, в ряде исследований показано ухудшение чувствительности к инсулину, показателей липидограммы, прогрессирование ожирения у пациенток с нарушениями менструального цикла на фоне лечения различными препаратами половых стероидов [4].
Согласно полученным нами данным, в группе деву-шек-подростков с ожирением на фоне лечения метфор-мином отмечено значительное снижение массы тела, которое сопровождалось достоверным уменьшением содержания процента жировой ткани в организме, окружности талии. Через 6 мес. терапии нормализация менструальной функции наблюдалась у половины девушек-под-ростков данной группы. У трети пациенток прослеживалось улучшение, о чем свидетельствовало уменьшение
частоты и длительности задержек менструаций. Ультразвуковое исследование выявило нормализацию объема яичников и яичниково-маточного индекса. Улучшение клинических показателей сопровождалось достоверным снижением базальной и стимулированной инсулинемии, соответствующим изменением индексов инсулинорези-стентности, что свидетельствовало об улучшении чувствительности к инсулину на фоне лечения бигуанидами.
Проведение антропометрического исследования до начала терапии у пациенток с ожирением выявило увеличение объема висцеральной жировой ткани, а также окружности талии, соответствующее абдоминальному типу ожирения. Менструальная дисфункция в данном случае, возможно, обусловлена компенсаторной гиперин-сулинемией на фоне висцерального ожирения. Эти пациентки входят в группу риска по раннему развитию сахарного диабета 2-го типа и формированию репродуктивных нарушений, в частности СПЯ. Эффективность использования метформина при этом объясняется патогенетическим действием препарата [2, 3].
Динамика клинических, гормонально-метаболических и эхографических показателей в основной группе девушек с нормальной массой тела несколько отличалась от пациенток с ожирением. Достоверное снижение показателей инсулинемии на фоне приема метформина в данной группе также свидетельствует о восстановлении чувствительности к эндогенному инсулину на фоне приема бигуанидов. Восстановление менструальной функции наблюдалось у 42% обследованных девушек-подростков основной группы. Однако у 58% пациенток значимого улучшения менструального цикла не достигнуто. Ведущими симптомами до начала лечения в данной группе обследованных являлись проявления синдрома гиперанд-рогении. Положительной динамики гиперандрогенных проявлений, эхографических показателей через 6 мес. лечения нами не достигнуто.
Отсутствие значимой положительной динамики гипе-рандрогенных нарушений у пациенток с нормальной массой тела через 6 мес. лечения, возможно, объясняется, с одной стороны, необходимостью более длительной терапии метформином. В то же время можно предположить, что в патогенезе гиперандро-гении у данной категории па-
Таблица 3
Динамика метаболических показателей у девушек с нарушениями менструальной функции и нормальной массой тела через 6 мес. терапии метформином
Показатели До лечения Через 6 мес. Р
Базальный уровень ИРИ, мкЕД/мл 22,1+2,8 14,8+1,5 Р<0,05
ИРИ после нагрузки глюкозой, мкЕД/мл 61,2+4,7 44,5+4,2 Р<0,02
НОМА-г 5,3+0,7 3,1+0,4 Р<0,02
FGIR 4,1±0,3 6,2+0,5 Р<0,01
Саго 0,21+0,02 0,34+0,02 Р<0,01
Таблица 4
Динамика эхографических показателей в группах девушек с нарушениями менструальной функции и нормальной массой тела до и через 6 мес. лечения
Показатели Группы обследованных пациенток
Девушки, получающие метформин (п=19) Девушки, получающие стандартную терапию (п=18)
До лечения Через 6 мес. терапии До лечения Через 6 мес. терапии
Яичниково-маточный индекс 4,3+0,4 ,3 0, 1+ 3 3,9+0,5 3,8+0,2
Средний объем яичников 11,9+1,1 6,8+0,9* 10,8+1,0 10,2+1,2
Примечание: * - различия статистически значимы (р<0,05).
циенток лежат нарушения стероидогенеза, способствующие сохранению гиперандрогенных проявлений на фоне лечения бигуанидами. Тем не менее, учитывая наличие непосредственного стимулирующего влияния ги-перинсулинемии на стероидогенез, секрецию гонадотропинов, образование и рост фолликула, синтез глобулина, связывающего половые стероиды, серьезного риска формирования метаболического синдрома, данные пациентки, несомненно, нуждаются в наиболее раннем выявлении и коррекции инсулинорезистентности [1]. Одновременно с тем, понимание различных патогенетических механизмов репродуктивных нарушений объясняет необходимость гетерогенного подхода к терапии менструальной дисфункции, что позволит существенно снизить риск развития серьезных метаболических и репродуктивных нарушений, а также значимо улучшить репродуктивный прогноз.
Выводы
1. Полученные данные свидетельствуют о том, что редукция массы тела у пациенток с ожирением является необходимым условием эффективной терапии репродуктивных нарушений. Назначение метформина в данном случае способствует профилактике как фор-
мирования метаболического синдрома, так и формирования СПЯ.
2. Использование метформина в группе пациенток с нормальной массой тела и инсулинорезистентностью приводит к восстановлению менструальной функции у 42% обследованных, однако при этом симптомы ги-перандрогении сохраняются.
3. Проведение терапии, направленной на коррекцию инсулинорезистентности у пациенток с менструальной дисфункцией, позволит значительно улучшить их репродуктивный прогноз.
Литература
1. Андреева Е.Н., Карпова Е.А., Шмелева О.О. и др. Влияние инсулина на функцию яичников // Проблемы репродукции. - 2005. - № 4. - С. 27-34.
2. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Синдром поликистозных яичников. - М. : МИА, 2007. - 361 с.
3. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Чагай Н.Б. Ановуляция и инсу-линорезистентность. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 416 с.
4. Mastorakos G., Koliopoulos C., Deligeoroglou E. et al. Effects of two forms of combined oral contraceptives on carbohydrate metabolism in adolescents with polycystic ovary syndrome // J. Fertil. Steril. - 2006. - Vol. 85, No. 2. - P. 420-427.
Поступила 28.07.2011
