CC BY
112
УДК 617.57/.58:616.13-007.271-036.12+616.13/.16-06]-085.22
КОШКИН В.М., БОГААНЕЦ Л.И., НАСТАВШЕВА o.a., АЛЕКСЕЕВА Е.А., РГМУ, г. Москва, Россия
МЕСТО ТРЕНТАЛА® (ПЕНТОКСИФИЛЛИНА) В ПРОГРАММЕ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ОБЛИТЕРИРУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ АРТЕРИЙ КОНЕЧНОСТЕЙ И РАЗЛИЧНЫХ СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ
Резюме. В статье представлены механизм действия, эффекты пентоксифиллина (Трентала®), описано его применение при нарушениях периферического кровообращения различного генеза. Ключевые слова: лечение, пентоксифиллин, конечности, заболевания, артерии.
Пентоксифиллин в настоящее время является наиболее популярным препаратом при лечении больных с различными сосудистыми заболеваниями и вторичными сосудистыми синдромами, развивающимися при многих других, несосудистых болезнях. Именно этим обстоятельством можно объяснить тот факт, что он так долго используется в клинической практике и рамки его применения продолжают расширяться.
Оригинальный пентоксифиллин (Трентал®) был синтезирован в Германии компанией Hoechst и с 1972 г. по настоящее время используется в клинической практике. Пентоксифиллин — производное метилксантина, которое улучшает реологические свойства крови, вызывая различные изменения в клетках крови и в эндотелии. Было показано, что он улучшает пластические свойства эритроцитов за счет повышения в них АТФ. Позднее также были получены данные, указывающие на то, что наряду с повышением эластичности эритроцитов важную роль для снижения вязкости крови и повышения ее текучих свойств имеют лейкоциты. Их активация приводит к снижению деформируемости, хемотаксису, уменьшению адгезии, дегрануляции и выделению эндоперекисей, снижению продукции фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а), чувствительности лейкоцитов к интерлейкину, подавлению активности Т- и В-лимфоцитов, снижению активности естественных киллеров. В результате повреждения клеток эндотелия происходит стимуляция адгезивных свойств лейкоцитов и возрастает продукция медиаторов воспалительной реакции (цитокинов) [1, 2].
Пентоксифиллин вызывает дозозависимое повышение концентрации цАМФ в мононуклеарах и полимор-фонуклеарах. Считается, что этот эффект обусловлен подавлением активности фосфодиэстеразы.
Усиление адгезии полиморфноядерных клеток происходит благодаря стимулирующему действию ФНО-а. Есть данные, что он оказывает прямое токсическое влияние на клетки эндотелия, которое блокируется пентоксифиллином. ФНО-а участвует также в процессах развития диссеминированного вну-трисосудистого свертывания крови путем стимуляции эндотелиальной продукции прокоагуляционного тканевого фактора и снижения уровня эндотелиального тромбомодулина, что приводит к снижению активации протеина С.
Образование и разрушение сгустков крови представляет собой динамический процесс, включающий взаимодействие стенки поврежденного сосуда, тромбоцитов, системы свертывания крови, фибринолиза, кининовой системы, напряжение сдвига, возникающее в кровотоке, и развитие воспалительной реакции, которая осуществляется при участии большого числа медиаторов. Улучшение состояний, связанных с повышенной свертываемостью крови, предполагает также снижение агрегации и адгезии тромбоцитов, повышение уровня активатора плазминогена и плазмина, повышение уровня антитромбина III, снижение фибриногена, уровня а2-антиплазмина, снижение уровня а1-антитрипсина и снижение а2-макроглобулина. В эти процессы активно вмешивается пентоксифиллин [1, 2].
Комплексные фармакологические эффекты пентоксифиллина способствуют также заживлению ран. На этот процесс влияют изменения в соединительной ткани, сопровождающиеся повышением активности коллагеназ, фибробластов, снижение продукции коллагена, фибронектина и гликозаминогликанов. На эффективность лечения пентоксифиллином негативно влияет курение, что связано с угнетением его метаболизма, проявляющимся снижением плазменной концентрации препарата на 20 %.
При проведении клинических испытаний пентокси-филлина его эффективность оценивали главным образом по динамике безболевой ходьбы или максимально переносимой ходьбы, а также по данным исследования микроциркуляции и по разным показателям, отражающим функциональное состояние клеток крови.
Внедрение пентоксифиллина в клиническую практику привело к качественному изменению приоритетов в консервативной терапии заболеваний периферических сосудов, в частности к отказу от использования миотропных спазмолитиков (папаверин, дротаверин) и переходу на реологически активные препараты, основной задачей которых является улучшение микроциркуляции [3—5]. Иначе говоря, по своему вкладу в повышение эффективности лечения больных, страдающих периферическими ангиопати-ями, пентоксифиллин оказал огромное влияние и его широкое применение в клинической практике более чем оправданно даже в настоящее время, а клинический опыт позволил выбрать оптимальную дозировку данного препарата — 800—1200 мг в сутки.
В табл. 1 представлены результаты лечения больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей (ОААНК) в нескольких клинических исследованиях с оценкой полученного эффекта по динамике дистанции безболевой ходьбы, в основном с помощью тредмил-теста. Большинство больных имели артериальную недостаточность стадии 2б.
При анализе представленных в табл. 1 данных прежде всего обращает на себя внимание достаточно четкая зависимость между наблюдаемым эффектом и продолжительностью лечения. Особенно это за-
метно при длительности лечения 12 и более недель (24-40-48-52 недели).
Используя пентоксифиллин у 40 больных в стадии перемежающейся хромоты в течение 3 месяцев в дозе 1200 мг в сутки, мы получили положительный эффект, проявившийся уже через несколько дней, у 67,5 % больных [3, 4]. Прежде всего это проявлялось увеличением дистанции безболевой ходьбы, причем через 1 месяц она возросла в среднем в 1,7 раза (по сравнению с исходным уровнем), через 2 месяца — в 2,5 раза и через 3 месяца — в 2,9 раза. Иначе говоря, имела место постоянная положительная динамика, нарастающая на протяжении всего курса лечения.
Эффективность пентоксифиллина у больных с нарушениями периферического кровообращения различного генеза была показана в большом количестве клинических испытаний [3, 10, 13-16]. Пентоксифиллин является наиболее хорошо изученным лекарственным средством при перемежающейся хромоте. До недавнего времени это был единственный препарат, одобренный FDA для лечения этого заболевания.
Практическим выводом, следующим из приведенных данных, является рекомендация проведения лечения пентоксифиллином длительными курсами — не меньше 3 месяцев. Благодаря хорошей переносимости препарата и отсутствию синдрома отмены (характерного для спазмолитиков) продолжительность его применения может достигать года и больше. Медленное развитие терапевтического эффекта пентоксифиллина связывают с высвобождением серотонина, который постоянно разрушается, из тромбоцитов.
Таблица 1. Результаты лечения больных ОААНК
Название исследования Характер исследования Авторы, год Доза, мг Длительность лечения Эффективность
Лечение перемежающейся хромоты Плацебо-контролируемое с проведением физических тренировок De Sanctis et al., 2002 [10] 1800 12 мес. Увеличение ДХ в группе пентоксифиллина на 268 % через 6 мес. и через 12 мес. — на 404 %
Лечение перемежающейся хромоты и боли покоя То же, но без физических тренировок Incandela et al., 2002 [13] 2400 10 дней При лечении пентоксифиллином достоверно увеличился кожный кровоток и рО2 после нагрузки. Изменения в группе плацебо достоверно ниже
Лечение тяжелых стадий ХАН То же Cesarone et al., 2002 [14] 1600 40 недель Пентоксифиллин: на 254 % через 20 недель и на 329 % через 40 недель. Плацебо:158 и 183 %
Лечение перемежающейся хромоты То же Porter et al., 1982 [15] 1200 24 недели Пентоксифиллин: от 111 до 195 м. Плацебо: от 95 до 135 м
То же То же Dettori et al., 1989 [16] 1200 52 недели Пентоксифиллин: от 112 до 324 м
То же То же В.М. Кошкин и соавт., 1997 [3] 1200 12 недель Пентоксифиллин: увеличение в 2,9 раза по сравнению с исходным показателем (эффект нарастал на протяжении всего курса лечения)
В табл. 1 приведены данные, демонстрирующие высокую эффективность применения пентоксифиллина в высоких дозах (2400 мг) в течение короткого времени (10 дней) при 3-й стадии хронической артериальной недостаточности.
В современных рекомендациях (TASC II) наряду с препаратами для симптоматического лечения включены также препараты для вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий. По данным многочисленных исследований, у пациентов с ОААНК применение анти-агрегантов (АСК, тиклопидин, клопидогрель) позволяет достоверно снизить относительный риск развития ише-мических событий на 23 %. Согласно данным исследования CAPRIE, клопидогрель на 24 % эффективнее АСК снижал относительный риск развития инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смерти у пациентов с симптомами ОААНК [6].
Клинически оправданно сочетать пентокси-филлин с клопидогрелем (Плавикс) у пациентов с ОААНК, т.к., с одной стороны, применение пен-токсифиллина способствует увеличению дистанции безболевой ходьбы, с другой стороны, клопидогрель снижает риск развития сердечно-сосудистых событий. Также оправданно и сочетание пентоксифиллина при дозированных физических нагрузках, при которых может повреждаться эндотелий. Повторяющееся системное повреждение сосудистого эндотелия усиливает атерогенез и может объяснить высокую смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у больных с перемежающейся хромотой. Влияние этих повреждающих эффектов можно уменьшить с помощью фармпрепаратов, в частности того же пентоксифиллина. Что касается его постепенной отмены по завершении курса лечения, то проведенные исследования показали, что более чем у половины больных при этом не отмечено какого-либо существенного ухудшения их состояния.
В настоящее время наряду с пентоксифиллином для лечения больных ОААНК FDA рекомендован ци-лостазол [7, 8]. Его сравнение с пентоксифиллином показало, что применение последнего в большей степени способствует увеличению дистанции безболевой ходьбы. При этом качество жизни больных практически не изменялось. Цилостазол чаще вызывал побочные эффекты (головная боль, сердцебиение, желудочно-кишечные расстройства). С учетом накопленного опыта больным рекомендовано сначала принимать пентоксифиллин, а затем при его хорошей переносимости — цилостазол.
Применение пентоксифиллина при лечении трофических язв
По данным De Sanctis [9], при лечении 85 пациентов пентоксифиллином в дозе 400 мг 3 раза в сутки заживление язв удалось получить в 88 % случаев и в 44 % — в группе плацебо. Среднее сокращение площади было 93 % в группе пентоксифиллина и 56 % — в группе плацебо. В рандомизированном контролируемом исследовании с участием 80 больных с венозными
язвами, проведенном Colgan и соавт. [10], заживление (через 6 месяцев лечения) зарегистрировано у 64 % больных, тогда как в группе плацебо доля излеченных язв составила 34 %.
Механизмы действия пентоксифиллина хорошо согласуются с патофизиологическими процессами, развивающимися у больных с трофическими язвами нижних конечностей. Лечение этих больных малоэффективно и требует длительного времени. Мы провели 6-месячный курс лечения Тренталом® 400 мг (вместе с местной обработкой язв) 109 больных с трофическими язвами различного генеза [11]. Положительный результат был получен у 84,2 % больных, из них полное заживление у 74,3 %. Среднее время заживления язв — около 3 месяцев (88,3 ± 7,8 дня), примерно одинаковое при артериальном и венозном их генезе. Несмотря на длительное применение, препарат хорошо переносился больными и сохранял свое лечебное действие на протяжении всего курса лечения.
Скорость заживления язв возрастает при одновременной эластической компрессии.
Пентоксифиллин и сахарный диабет
Пентоксифиллин официально рекомендован для лечения диабетической ангиопатии, нефропатии, трофических нарушений, ретинопатии, однако изучение препарата у больных сахарным диабетом (СД) продолжается. Клинические исследования показали способность пентоксифиллина снижать гипергликемию. Обнаружена также способность пентокси-филлина угнетать образование конечных продуктов гликирования, кумуляция которых в организме способствует развитию хронических осложнений СД, в частности атеросклероза, нефропатии, ретинопатии и нейропатии [12].
Заключение
Пентоксифиллин (Трентал®), широко назначаемый в хирургической практике, давно утвердил себя в качестве наиболее распространенного «сосудистого» препарата. Именно он способствовал радикальной перестройке наших взглядов на суть консервативной терапии, в частности проводимой в условиях амбулаторной практики. Несмотря на то что пентоксифиллин первоначально был предложен для лечения периферических ангиопатий, расширение показаний к его применению в других областях медицины продолжается и в настоящее время.
При назначении пентоксифиллина необходимо соблюдать следующие рекомендации: для достижения максимальной эффективности и с учетом хорошей переносимости препарат применяется в течение 6 месяцев и более как в стационаре, так и в амбулаторных условиях.
Таким образом, пентоксифиллин должен входить в состав комплексной терапии больных, страдающих различными нарушениями кровообращения.
Список литературы
1. Ehrly A.M. Improvements in the flow properties of new therapeutical approach in occlusive arterial disease//Angiology. — 1976. — 227. — 188-192.
2. Muller R, Lehrach F. Haemorheological role of platelet aggregation and hypercoagulability in microcirculation theoretical approach with pentoxifylline // Pharmatherapeutica. — 1980. — 2. — 372-9.
3. Кошкин В.М., Петухов В.А. и др. Трентал-400 в ангиологической практике // Мат-лы международной конференции «Реабилитация и принципы консервативной терапии больных с заболеваниями сосудов нижних конечностей». — М.; Кисловодск, 1997. — 02 (приложение). — С. 57-58.
4. Кошкин В.М. Ангиоспазм и спазмолитическая терапия при заболеваниях артерий конечностей //Хирургия. — 1979. — 9. — С. 71-75.
5. Hood S.C., Vocher D, Barber G.G. Management of intermittent claudication with pentoxifylline meta-analysis of randomized controlled trials //Can. Med. Assoc. J. — 1996. — 155. — 1053-9.
6. TASCII//Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. — 2007. — Vol. 33, Suppl. 1.
7. Tjon J.A, Riemann L.E. Treatment of Intermittent Claudication with Pentoxifylline and Cilostazol // Am. J. Health Syst. Pharm. — 2001. — 58 (6). — 485-496.
8. Dawson D.L., Cutler B.S. et al. A comparison of cilostazol and pentoxifylline for treating intermittent claudication // Am. J. Med. — 2000. — 109. — 523-530.
9. De Sanctis M.T. Treatment оf long-distance intermittent claudication with pentoxifyline a 12-month randomized
trial // Angiology. — 2002 Jan-Feb. — 53, Suppl. 15. — 13-7.
10. Colgan M.P., Dormandy J.A., Jones P.W. et al. Oxpentifylline treatment of venous ulcers of the leg // BMJ. — 1990. — 300. — 972-975.
11. Кошкин В.М., Кириченко А.А., Белоусов Ю.Б. Лечение трофических язв нижних конечностей тренталом-400: Пособие для врачей. — М, 1997. — 8 с.
12. Ушакова Е.А. Пентоксифиллин и сахарный диабет: настоящее и перспективы// Трудный пациент. — 2005. — Т. 3, № 7-8. — С. 3-11.
13. Incandela et al. Short-range intermittent claudication and rest pain: microcirculatory effects of pentoxifylline in a randomized, controlled trial//Angiology. — 2002a. — 53 (Sup^р1.1). — Р. S27-30.
14. Cesarone M.R. et al. Treatment of severe intermittent claudication with pentoxifylline: a 40-weeks, controlled, randomised trial// Angiology. — 2002. — 53 (Sup,рl. 1). — P. S7-12.
15. Porter J.M. et al. Pentoxifylline efficacy in the treatment of intermittent claudication: multicenter controlled double-blind trial with objective assessment of chronic occlusive arterial disease patients//Am. Heart. J. — 1982. — 104. — P. 66-72.
16. Dettori A.G. et al. Acenocoumarol and pentoxifylline in intermittent claudication: a controlled clinical study; the APIC study group //Angiology. — 1989. — 40. — P. 237-248.
Впервые опубликовано в «Русском медицинском журнале», 2009, Т. 17, № 5 Печатается в сокращении Получено 23.03.11 П
Кошк1н В.М., Богданець A.I., Наставшева O.A., Алексеева С.А., РАМУ, м. Москва, Рос1я МЮЦЕ ТРЕНТАЛУ® (ПЕНТОКСИФШНУ) У ПРОГРАМ1
ЛКУВАННЯ ХРОЖЧНИХ ОБСТРУКТИВНИХ ОБЛ1ТЕРУЮЧИХ ЗАХВОРЮВАНЬ АРТЕРМ ЮНЦВОК
i Р1ЗНИХ СУДИННИХ УСКЛАДНЕНЬ Резюме. У статга наведет мехашзм ди, ефекти пентоксифь лшу (Тренталу®), описано його застосування при порушеннях периферичного кровообпу рiзного генезу.
K™40BÍ слова: лжування, пентоксифшн, кшщвки, захво-рювання, артери.
Koshkin V.M., Bogdanets L.I., Nastavsheva O.D., Alekseeva Ye.A., RSMU, Moscow, Russia
ROLE OF TRENTAL® (PENTOXIFYLLINE) IN TREATMENT SCHEME OF CHRONIC OBSTRUCTIVE OBLITERATING DISEASES OF ARTERIES OF EXTREMITIES AND VARIOUS
VASCULAR COMPLICATIONS Summary. The article describes the mechanism of pentoxifylline (Trental®) action, its effects, use in peripheral circulation impairments of various origin.
Key words: treatment, pentoxifylline, extremities, diseases, arteries.
