CC BY
333
Н.А. ВАУЛИН, к.м.н., Городская клиническая больница №29, Москва
ПРИМЕНЕНИЕ ПЕНТОКСИФИЛЛИНА
ПРИ ПЕРЕМЕЖАЮЩЕЙ ХРОМОТЕ
Облитерирующее атеросклеротическое поражение артерий нижних конечностей, приводящее к уменьшению кровотока, встречается примерно у 12% населения. Наиболее часто встречающееся проявление этой патологии в стадии перемежающей хромоты. Боль при этом возникает только на определенной физической нагрузке и пропадает при остановке. Перемежающую хромоту выявляют с частотой 6,4-15,5 на 1 000 человек старше 55 лет. В статье рассмотрены основные принципы лечения этой патологии. Оценена эффективность применения с этой целью препарата пентоксифиллин.
Ключевые слова:
облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей перемежающая хромота пентоксифиллин, Вазонит
ОБЛИТЕРИРУЮЩИЙ АТЕРОСКЛЕРОЗ СОСУДОВ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ И ПЕРЕМЕЖАЮЩАЯ ХРОМОТА
Атеросклеротическое поражение артерий нижних конечностей приводит к сужению просвета сосудов и тем самым к уменьшению кровотока. Распространенность этой патологии составляет примерно 12% [1]. При этом в возрасте от 50 до 60 лет - 6% и до 20% у лиц старше 70 лет [2]. До 2/3 пациентов с атеросклеротическим поражением сосудов нижних конечностей имеют клинически значимые поражения коронарных артерий, а 30-50% при КТ/МРТ мозга имеют признаки перенесенного инсульта. С другой стороны, такие факторы риска, как курение, гипертония, сахарный диабет, способствуют про-грессированию перемежающей хромоты.
Перемежающая хромота - наиболее часто встречающееся проявление облитерирующего атеросклеротиче-ского поражения артерий нижних конечностей в стадии субкомпенсации (стадия II в соответствии с классификацией Покровского/ Фонтейна), когда боль возникает только на определенной физической нагрузке и пропадает при остановке. Боли могут быть ноющие либо схваткообразные, пациенты могут жаловаться на тяжесть или слабость в нижних конечностях при нагрузке.
Заболеваемость составляет от 6,4 до 15,5 на 1 000 человек старше 55 лет [3, 4]. Перемежающая хромота имеет тенденцию к прогрессированию. Кроме того, на этом этапе развития болезни имеет место существенное - в 2,5 раза повышение риска сердечно-сосуди-
стой заболеваемости и смертности относительно соответствующего по возрасту населения без этой патологии [5]. Не случайно все современные рекомендации предлагают расценивать перемежающую хромоту как эквивалент ИБС по уровню риска коронарных событий. Кроме того, от 1 до 3% пациентов переносят ампутацию в течение 5 лет. Нельзя не отметить и значительного снижения качества жизни за счет инвалидизирующего ограничения физической активности и мобильности пациентов.
Основные усилия по лечению перемежающей хромоты приходятся на врачей амбулаторных учреждений. Так, согласно одному из исследований, 63% пациентов с недавно диагностированной перемежающей хромотой наблюдались и получали терапию у врачей общей практики, а направление к специалистам и госпитализации требовались только 37% [4]. Хорошая информированность врача относительно терапевтических возможностей и их эффектов - основа контроля симптомов и предотвращения прогрессирования процесса. Основными целями лечения пациента с перемежающей хромотой является торможение или блокирование развития патологического процесса, симптоматическое лечение уже имеющегося процесса и повышение толерантности к физическим нагрузкам с целью повышения физической активности и качества жизни (табл. 1).
Лечение пациента с перемежающей хромотой подразумевает три основных компонента:
Таблица 1. Классификации тяжести хронической ишемии конечности по Фонтейну, по А.В. Покровскому, по Рутерфорду
Тяжесть течения Варианты классификации
Фонтейна А.В. Покровского Рутер< форда
Степень Категория
Бессимптомная I I 0 0
Легкая перемежающая хромота IIa IIa (200-1 000 м) I 1
Умеренная перемежающая хромота IIb IIb (<200 м) I 2
Выраженная перемежающая хромота III I 3
Боль в покое III II 4
Начальные небольшие трофические нарушения IV IV III 5
Язва или гангрена IV 6
1. Модификация факторов риска (отказ от курения, физическая активность, активная терапия сопутствующих сосудистых заболеваний: диабета, гиперлипидемии, гипертонии, коронарной болезни).
2. Лекарственная терапия перемежающей хромоты, используемая в случае неэффективности вышеперечисленных мер для уменьшения симптоматики и повышения физической активности.
3. Инвазивные вмешательства (хирургическая операция или эндоваскулярное вмешательство) проводятся обычно при развитии инвалидизирующих симптомов, и необходимость в них возникает у относительно небольшой - менее 10% - доли пациентов.
ФАРМАКОЛОГИЯ ПЕНТОКСИФИЛЛИНА
Для лечения перемежающей хромоты применяют ряд препаратов. Исторически первыми средствами были вазодилататоры (такие как папаверин), однако они не смогли доказать эффективность в ряде контролируемых исследований [6] и сейчас практически не применяются по такому показанию.
В РФ наибольшее распространение получил пентоксифиллин - один из препаратов, активно используемых при этом состоянии. Препарат является триза-мещенным производным метилксантина, обладает дозозависимым эффектом на гемореологические показатели. Он снижает вязкость крови, нормализует способность эритроцитов и лейкоцитов к деформации, облегчая тем самым их прохождение по капиллярам и улучшая микроциркуляцию и снабжение тканей кислородом [7, 8]. Эти сведения соответствуют данным о том, что у лиц с периферическим атеросклерозом имеет место повышение ригидности эритроцитов. Предполагается, что описанные свойства могут быть обусловлены снижением концентрации фибриногена в плазме [9]. Описаны и антитромбоцитарные эффекты пентокси-филлина за счет ингибирования фосфодиэстеразы, связанной с мембраной тромбоцитов. Это приводит к накоплению уровней циклического АМФ, ингибирова-нию синтеза тромбоксана и увеличению образования простациклина [10].
После приема внутрь пентоксифиллин практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Пролонгированная форма обеспечивает непрерывное высвобождение и его равномерную абсорбцию. Пентоксифиллин подвергается метаболизму в печени при «первом прохождении», в результате чего образуется два фармакологически активных метаболита: 1-5-гидроксигексил-3,7-диметилксантин (метаболит I) и 1-3-карбоксипропил-3,7-диметилксантин (метаболит V). Концентрация метаболитов I и V в плазме соответственно в 5 и 8 раз выше, чем пен-токсифиллина. При приеме внутрь таблеток Вазонита максимальная концентрация пентоксифиллина и его активных метаболитов в плазме крови достигается через 3-4 ч и сохраняется на терапевтическом уровне около 12 ч. Препарат выводится преимущественно (94%) почками в виде метаболитов. Выделяется с грудным молоком. При
тяжелом нарушении функции почек выведение метаболитов замедленно. При нарушении функции печени отмечается удлинение периода полувыведения и повышение биодоступности.
КОНТРОЛИРУЕМЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
В отличие от клинических исследований антианги-нальных препаратов, где при нагрузочных тестах наиболее достоверным и воспроизводимым показателем являются характерные изменения на ЭКГ, при изучении препаратов для лечения перемежающей хромоты приходится довольствоваться только субъективными ощущениями пациентов. Помимо всего прочего, этот показатель обладает довольно низкой воспроизводимостью - день ото дня один и тот же пациент может показывать существенно различающиеся результаты.
Отчасти этими соображениями можно объяснить некоторые противоречия в полученных результатах [12-15].
Среди препаратов, применяемых при перемежающей хромоте в РФ, пентоксифиллин, пожалуй, наиболее изученный. В ряде плацебо-контролируемых исследований пентоксифиллин, назначенный для лечения перемежающей хромоты, увеличивал общую проходимую дистанцию. Основными конечными точками в описываемых исследованиях были дистанция безболевой ходьбы (ДБХ) и максимально проходимая дистанция (МПД), которую способен пройти больной за определенный отрезок времени. Существенные различия в результатах исследований могут быть объяснены небольшим количеством наблюдений, большим разбросом в методах учета конечных точек, проблемами с данными о курении и длительности симптоматики до включения в исследование [13].
Перемежающая хромота имеет тенденцию к прогрессированию. Кроме того, на этом этапе развития болезни имеет место существенное - в 2,5 раза повышение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности относительно соответствующего по возрасту населения
без этой патологии
Ernst с соавт. провел рандомизированное двойное слепое исследование на 40 пациентах по оценке эффективности пентоксифиллина 1 200 мг в день в отношении ДБХ и МПД по сравнению с плацебо [14]. Обе группы занимались терапевтическими физическим тренировками (ходьба в течение 1 ч 2 раза в неделю). Кроме функциональных показателей, оценивалась вязкость крови при помощи ротационного вискозиметра. Через 1 и 8 нед. средняя МПД была достоверно больше в группе пентоксифиллина (409 м), чем плацебо (293 м). Однако через 12 нед. этот показатель достоверно не различался. Ни на одном из этапов не было отмечено достоверных
различий по ДБХ. Достоверные различия по вязкости крови в пользу пентоксифиллина были отмечены через 12 нед. терапии: 5,18 против 5,74 мПа в группе плацебо (p = 0,006). Полученные результаты позволили исследователям сделать вывод об эффективности пентоксифил-лина при его применении в комбинации с физическими тренировками у больных с перемежающей хромотой.
Эффективность и безопасность пентоксифиллина при лечении пациентов с перемежающей хромотой была изучена Porter с соавт. в плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах, включавшем 128 пациентов [15]. Первичными конечными точками были ДБХ и МПД по данным стандартного теста на тредмиле. Пентоксифиллин назначали в дозах от 600 до 1 200 мг в день. Тредмил-тест выполняли каждые 2 нед. Через 24 нед. после включения в исследование пентоксифиллин оказался достоверно эффективнее плацебо: средние значения ДБХ и МПД в группе вмешательства составили 179 и 247 м соответственно, а в группе плацебо -158 и 229 м (p = 0,016 и 0,035, соответственно для различий между группами). Переносимость пентоксифиллина была неплохой. Нежелательные явления зафиксированы 55% пациентов в группе вмешательства и у 39% -в группе плацебо. Наиболее часто встречающейся жалобой была тошнота.
Эффективность и безопасность пентоксифиллина при лечении пациентов с перемежающей хромотой была изучена Porter с соавт. в плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах, включавшем 128 пациентов
Lindgarde с соавт. провели многоцентровое плацебо-контролируемое исследование на 150 пациентах с перемежающей хромотой [9]. В течение 12 мес. больные получали 1 200 мг пентоксифиллина или плацебо. Для того чтобы убедиться в стабильном течении заболевания, в дизайн была включена вводная фаза, когда всем пациентам назначалось плацебо на 4-6 нед. Как и в предыдущей работе, эффективность оценивали по ДБХ и МПД. Диагноз атеросклеротического поражения сосудов нижних конечностей основывался на клинической картине, данных ангиографии, а также неинвазивной УЗДГ до и после физической нагрузки. В исследование включали пациентов с диагностированным заболеванием более 1 года назад, с плечелодыжечным индексом менее 0,8 в состоянии покоя. В результате небольшое, но достоверное увеличение МПД через 16-24 нед. терапии отмечено в группе получавших пентоксифиллин (доля увеличения дистанции по отношению к исходному уровню 31% против 9% в группе контроля, р = 0,023). В отношении переносимости и побочных эффектов достоверных различий отмечено не было.
В плацебо-контролируемом шестимесячном исследовании Roekaerts и DeLeers с довольно сложным дизайном
оценивали эффективность и безопасность пентоксифиллина в дозе 1 200 мг в день у 36 пациентов с перемежающей хромотой [16]. Исследование предполагало 2 фазы: первая - кроссоверная (n = 20 ) и вторая - в параллельных группах (n = 16). Конечными точками были МПД, ДБХ, а также субъективная оценка мобильности самими пациентами по 5-балльной шкале. Через 6 мес. в группе получавших пентоксифиллин отмечено достоверное увеличение ДБХ и МПД как по отношению к исходному уровню (на 124 и на 101% соответственно) (p < 0,05), так и по отношению к изменениям в группе сравнения (28 и 9%, незначимо по отношению к исходному уровню). При заполнении анкет 24 из 36 пациентов на фоне терапии пентоксифиллином отметили улучшение против 7 пациентов в группе контроля. Кроме того, в группе пентоксифиллина было достоверно меньше жалоб на боли в покое, мышечные судороги, парестезии. Авторы отметили также хорошую переносимость препарата.
В кроссоверном плацебо-контролируемом исследовании Di Perri и Guerrini изучали эффекты пентоксифиллина у 24 пациентов (по 12 в каждой группе) с нарушением кровообращения в сосудах нижних конечностей на уровне стадии II по Фонтейну [17]. Каждая группа участвовала в одном из двух периодов терапии: пентоксифиллином (1 200 мг в день) или плацебо в течение 8 нед. с перерывом на 2 нед. «отмывочной» фазы, после которой группы менялись терапией. Первичной конечной точкой была ДБХ, а скорость ходьбы задавалась метрономом - 120 шагов в минуту. В обеих группах, принимавших пентоксифиллин, отмечено достоверное увеличение на 60% (p < 0,01) дистанции, проходимой без боли. В группах плацебо достоверных различий не выявлено. Не зарегистрировано нежелательных явлений.
Однако, как было сказано выше, в ряде исследований не удалось выявить эффективность пентоксифиллина у пациентов с перемежающей хромотой, либо он был эффективен только у отдельных пациентов. Так, в работе Green и McNamara [18] 130 человек с перемежающей хромотой получали 1 200 мг в день пентоксифиллина в течение 9 мес. Первичная конечная точка в виде тяжести симптомов перемежающей хромоты и оценка влияния перемежающей хромоты на образ жизни достоверно не улучшалась у 88 из 124 (71%) пациентов. Только у 13 (10%) отмечено улучшение симптоматики в первые 2-3 мес. терапии. При этом не было отмечено корреляции между исходной тяжестью заболевания и эффективностью препарата.
МЕТААНАЛИЗЫ
Учитывая противоречивость данных, полученных в небольших рандомизированных исследованиях, было проведено несколько метаанализов.
Так при анализе 11 рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований [19] было показано, что пентоксифиллин приводит к статистически значимому увеличению ДБХ (в среднем на 29,4 м; 95% ДИ 13,0-45,9 м) и к увеличению МПД (48,4 м; 95% ДИ 18,3-78,6 м). На основании результатов работы иссле-
дователи сделали заключение, что пентоксифиллин улучшает толерантность пациентов с умеренной симптоматикой к ходьбе.
Задачей метаанализа Кокрановского сообщества 2011 г. [20] была оценка эффективности пентоксифиллина в отношении физической активности пациентов с перемежающей хромотой. Оценивались МПД и ДБХ. В анализ были отобраны все контролируемые клинические исследования, где [21] в качестве контроля использовалось либо плацебо, либо другой препарат сравнения. Были обработаны данные 2 816 пациентов из 23 исследований, результаты которых были опубликованы к началу 2011 г Общая дистанция, которую могли пройти пациенты без остановки, была больше в группе пентоксифиллина по сравнению с плацебо; разброс значений составил от 1,2 до 155% в пользу пентоксифиллина. Различия в дистанции безболевой ходьбы были более существенны и составили от 33 до 73% относительно плацебо. Сами авторы связали это с высокой гетерогенностью исходных данных - различия между пациентами в разных исследованиях как по исходным показателям, так и по схемам применения препарата оказались очень значительными. Это не позволило провести анализ достоверности. Тем не менее, опираясь на накопленные данные, хорошую переносимость препарата, авторы указали на эффективность применения пентоксифиллина в сочетании с другими вмешательствами при перемежающей хромоте, включая терапевтическое изменение образа жизни, воздействие на факторы риска. Кроме того, авторы подчеркивают, что межиндивидуальные различия требуют индивидуального подхода в оценке эффективности.
БЕЗОПАСНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ
Пентоксифиллин, как правило, хорошо переносится. Из нежелательных явлений несколько чаще встречаются желудочно-кишечные (диарея, диспепсия, тошнота) и нарушения со стороны центральной нервной системы (головная боль, головокружение). Реже встречается гипотония и отеки. Клинические исследования с пентоксифил-лином проводились с таблетками замедленного высвобождения и с капсулами немедленного высвобождения (доступны только для клинических исследований). Нежелательные явления чаще отмечались на фоне приема капсул [13]. Существуют данные о повышении кровоточивости и/или увеличении протромбинового времени у пациентов, принимавших пентоксифиллин одновременно с антикоагулянтами или антитромбоцитарными средствами. И хотя причинная связь с пентоксифиллином не установлена, рекомендуется более тщательно контролировать показатели гемостаза (МНО, уровень гемоглобина, гематокрит) у больных, получающих антикоагулянты, включая варфарин, или у лиц с высоким риском кровотечений (например, после хирургических вмешательств) [22]. Поскольку пентоксифиллин является производ-
ным метилксантина, у пациентов, одновременно принимающих теофиллин-содержащие препараты, следует мониторировать признаки теофиллиновой интоксикации.
ДОЗИРОВКА
Пентоксифиллин назначается при целом ряде сосудистых заболеваний, включая облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей, цереброваскулярные поражения и др. [23]. Рекомендованная дозировка при перемежающей хромоте 1 200 мг/сут. С этой точки зрения удобнее применять ретардированные формы пентоксифиллина - Вазонит (600 мг 2 раза в сутки). В РФ в настоящее время это единственный пентоксифиллин в такой дозировке. Несмотря на то что эффект начинает проявляться через 2-4 нед., рекомендуется продолжать терапию не менее 8 нед. подряд. Как было продемонстрировано в исследованиях, клинически значимые эффекты сохраняются на протяжении 6 мес. [7]. В единственной опубликованной работе об использовании Вазонита у больных с перемежающейся хромотой в 20 сосудистых отделениях России было включено 373 пациента. Вазонит назначался открыто амбулаторно по 1 таблетке (600 мг) 2 раза в день (1 200 мг/сут) на 2 мес. [22]. Показаниями для назначения Вазонита были:
■ наличие у пациента перемежающейся хромоты (ишемия конечности 11А и 11Б степени), без ограничения ходьбы со стороны сердца;
■ неэффективность (со слов больного) предшествующей консервативной терапии пентоксифиллином (Трентал, Агапурин и Пентоксифиллин).
Основные результаты исследования представлены в таблице 2.
Осложнений, приведших к отмене препарата, не было. Побочные эффекты в виде тошноты и выраженного «прилива» к голове отмечены менее чем у 2% больных в обеих группах. Причем эти побочные явления наблюдались, как правило, в начале лечения.
На основании результатов исследования авторы сделали заключение о том, что Вазонит является эффективным лечебным препаратом у пациентов, страдающих перемежающейся хромотой. Побочные его эффекты развиваются менее чем в 2% случаев и не приводят к отмене препарата. Он может быть рекомендован для широкого применения у больных с перемежающей хромотой при облитерирующих заболеваниях артерий нижних конечностей. Необходимо отметить еще одно очень важное достоинство препарата Вазонит, о котором положительно отзываются практически все пациенты, получавшие его,
Таблица 2. Динамика некоторых показателей при лечении Вазонит-ретардом® в многоцентровом исследовании (Покровский А.В. с соавт., 2003)
Показатель Исходно Через 1 мес. лечения Через 2 мес. лечения
Дистанция безболевой ходьбы, м 219,7 + 16,8 353,7 + 24, 9 472,1 + 34, 1
Максимально проходимая дистанция, м 308,0 ± 20,2 487,7 ± 30, 3 611,14 ± 38,7
Шкала интенсивности боли (мм) 64,2 ± 1,34 - 39,74 ± 1,2
- это двухразовый прием в сутки в отличие от трехразового приема Трентала 400 или Агапурина 400. В случае плохой переносимости дозу препарата можно увеличивать постепенно до целевой 1 200 мг/сут.
В национальных рекомендациях пентоксифиллин входит в раздел фармакотерапии перемежающей хромоты (класс IIB) в качестве одного из основных препаратов для увеличения МПД (Уровень доказательности A). В отсутствие цилостазола в РФ пентоксифиллин может рассматриваться как одно из основных лекарственных средств для лечения пациентов с перемежающей хромотой [9].
Несмотря на эффект, не надо забывать, что применение пентоксифиллина дает симптоматическое облегчение, а не воздействует на причину заболевания. Главным в лечении пациентов с перемежающей хромотой остается модификация факторов риска: отказ от курения, контроль уровня сахара при диабете, гиполипидемическая терапия, контроль артериального давления, применение антитромбо-цитарных средств. Указанные меры не только способны ограничить прогрессирование перемежающей хромоты, но и снизить глобальный риск сердечно-сосудистых осложнений атеросклероза, заболеваемость и смертность. Кроме того, нельзя забывать и о пользе физических тренировок (ходьбы), желательно на ежедневной основе.
Пентоксифиллин (Вазонит) рекомендуется к назначению уже после начала терапевтического изменения образа жизни и назначения указанных выше препаратов. При условии их неэффективности (недостаточной эффективности) рекомендуется добавление пентоксифиллина.
Несмотря на то что увеличение дистанции, которую пациенты могут проходить, может быть не очень большим, как правило, качество жизни больных повышается существенно.
Перспективными разработками являются генная терапия, активирующая ангиогенез, но пока что это вмешательство еще недостаточно хорошо изучено [27].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Перемежающая хромота - распространенный инва-лидизирующий симптом вследствие атеросклеротическо-го поражения сосудов нижних конечностей, требующий комплексного подхода: мер по терапевтическому изменению образа жизни, включая физические нагрузки, терапию, направленную на модификацию факторов риска (статины, ингибиторы АПФ, антитромбоцитарные средства), и терапию, направленную на уменьшение симптоматики и улучшение качества жизни. К этой группе относится пентоксифиллин (Вазонит). Препарат Вазонит представляет собой пролонгированную форму пентокси-филлина, которая при двукратном применении (1 таблетка - 600 мг) позволяет сохранить терапевтическую дозировку активного вещества в течение суток без ночных перерывов в терапии. Дозировка пентоксифиллина 1 200 мг/сут считается оптимальной. Применение других, непролонгированных форм пентоксифиллина предполагает более сложные схемы приема, которые могут быть неудобными для пациентов.
ЛИТЕРАТУРА
1. HIATT WR. Medical treatment of peripheral arterial disease and claudication. N Engl J Med. 2001, 344: 1608-1621.
2. Gillings DB. Pentoxifylline and intermittent claudication: review of clinical trials and cost effectiveness analyses. J Cardiovasc Pharmacol. 1995, 25(2): 44-50.
3. Leng GC, Lee AJ, Fowkes FG, Whiteman M, Dunbar J, Housley E et al. Incidence, natural history and cardiovascular events in symptomatic and asymptomatic peripheral arterial disease in the general population. International Journal of Epidemiology, 1996, 25(6): 1172-81.
4. Meijer WT, Cost B, Bernsen RM, Hoes AW. Incidence and management of intermittent claudication in primary care in The Netherlands. Scandinavian Journal of Primary Health Care, 2002, 20(1): 33-4.
5. Dormandy J, Heeck L, Vig S. The natural history of claudication: risk to life and limb. Seminars in Vascular Surgery, 1999, 12(2): 123-37.
6. Coffman JD. Vasodilator drugs in peripheral vascular disease. N Engl J Med, 1979, 300: 713-7.
7. Trental (pentoxifylline) product information. Kansas City, MO: Hoechst Marion Roussel.
8. Dawson DL, Cutler BS, Meissner MH et al. Cilostazol has beneficial effects in treatment of intermittent claudication. Circulation, 1998, 98: 678-86.
9. Ward A, Clissold SP. Pentoxifylline: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and its therapeutic efficacy. Drugs. 1987, 34: 50-97.
10. Samlaska CP, Winfield EA. Pentoxifylline. J Am Acad Dermatol, 1994, 30: 603-21.
11. Yoshitomi Y, Kojima S, Sugi T et al. Antiplatelet treatment with cilostazol after stent implantation. Heart, 1999, 80: 393-6.
12. Girolami A, Büller HR. Treatment of intermittent claudication with physical training, smoking cessation, pentoxifylline, or nafronyl: a metaanalysis. Arch Intern Med, 1999, 159: 337-45.
13. Hood SC, Moher D, Barber GG. Management of intermittent claudication with pentoxifylline: a meta-analysis of randomized controlled trials. . Can Med Assoc J, 1996, 155: 1053-9.
14. Ernst E. Pentoxifylline for intermittent claudication: a critical review. Angiology, 1994, 45: 339-45.
15. Radack K, Wyderski RJ. Conservative management of intermittent claudication. Ann Intern Med, 1990, 113: 135-46.
16. Ernst E, Kollar L, Resch KL. Does pentoxifylline prolong the walking distance in exercised claudicants? A placebo-controlled double-blind trial. Angiology, 1992, 43: 121-5.
17. Porter JM, Cutler BS, Lee BY et al. Pentoxifylline efficacy in the treatment of intermittent claudication: multicenter controlled double-blind trial with objective assessment of chronic occlusive arterial disease patients. Am Heart J, 1982, 104: 66-72.
18. Lindgarde F, Jelnes R, Bjorkman H et al. Conservative drug treatment in patients with moderately severe chronic occlusive peripheral arterial disease. Scandinavian Study Group. Circulation, 1989, 80: 1549-56.
19. Roekaerts F, Deleers L. Trental 400 in the treatment of intermittent claudication: results of long-term, placebo-controlled administration. Angiology, 1984, 35: 396-406.
20. Di Perri T, Guerrini M. Placebo controlled double blind study with pentoxifylline of walking performance in patients with intermittent claudication. Angiology, 1983, 34: 40-5.
21. Green RM, McNamara J. The effects of pentoxifylline on patients with intermittent claudication. J Vase Surg, 1988, 7: 356-62.
22. Покровский А.В., Калинин А.А., Чупин А.В., Замский К.С., Колосов Р.В., Маркосян АА. Вазонит ретард в лечении больных с перемежающейся хромотой при облитерирующих заболеваниях артерий нижних конечностей. Ангиология и сосудистая хирургия, 2003, 9(2): 19.
23. Salhiyyah K, Senanayake E, Abdel-Hadi M, Booth A, Michaels JA. Pentoxifylline for intermittent claudication. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2012, Issue 1. Art. No.: CD005262. DOI: 10.1002/14651858.CD005262. pub2.
24. Национальные рекомендации по ведению пациентов с патологией артерий нижних конечностей: ангиология и сосудистая хирургия. Приложение. 2013. 19(2): 1-67.
