CC BY
373
ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ И ОБЗОРЫ И
Хронические осложнения сахарного диабета: фокус на пентоксифиллин
Мохорт Т.В.,
доктор медицинских наук,, профессор 1-й кафедры внутренних болезней Белорусского государственного медицинского университета
MokhortT. Belarusian State Medical University, Minsk Chronic complications of diabetes mellitus:
focus on pentoxifylline
Резюме. Хронические осложнения сахарного диабета приводят к уменьшению длительности и качества жизни людей с этим заболеванием. Компенсации диабета трудно достичь и далеко не всегда можно предотвратить развитие и прогрессирование осложнений. Учитывая общность патогенеза осложнений сахарного диабета, целесообразно использование препаратов системного действия, к которым относится неселективный блокатор фосфодиэстеразы - пентоксифиллин, обеспечивающий комбинированный эффект слабой периферический вазодилатации, антиагреганта и ангиопротектора. Представлен анализ эффективности использования пентоксифиллина при различных хронических осложнениях сахарного диабета.
Ключевые слова: сахарный диабет, хронические осложнения, пентоксифиллин, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, когнитивная функция, неалкогольная жировая болезнь печени, сердечная недостаточность.
Медицинские новости. - 2015. - №4. - С. 4-9.
Summary. Chronic complications of diabetes are caused by the reduction of the length and quality of life of persons with this disease. The compensation of diabetes is difficult to achieve and does not allow to prevent their development and progression. Taking into account a community of pathogenesis of complications of diabetes, use of preparations of system action to which not selective blocker of phosphodiesterase - pentoxifylline combining the effects of weak peripheral vasodilator, antiplatelet agent and angioprotectora. The analysis of efficiency of use of pentoxifylline at various chronic complications of diabetes presented.
Keywords: diabetes mellitus, chronic complications, pentoxifylline, diabetic retinopathy diabetic nephropathy, cognitive function, non-alcoholic fattyliver disease, heart failure.
Meditsinskie novosti. - 2015. - N4. - P. 4-9.
Хронические, или поздние, осложнения сахарного диабета (СД) являются причиной снижения продолжительности и качества жизни лиц с этой патологией. Традиционно спектр хронических осложнений включает микроангиопатии (ретинопатию, нефропатию), невропатию и макроангиопатии (атеросклероз коронарных артерий с развитием ИБС, мозговых и других периферических артерий) (рис. 1). В последние годы обсуждается высокая частота регистрации неалкогольной жировой болезни печени при ожирении и СД 2 типа, что позволяет ассоциировать эту патологию с хроническими осложнениями СД. Также привлекает внимание распространенность когнитивных нарушений и деменции, что актуализирует необходимость разработки подходов к их лечению.
Многочисленные исследования выявили общие факторы риска развития осложнений (хроническая гипергликемия, артериальная гипертензия, дислипидемия) и определили подходы к профилактике и лечению хронических осложнений СД. Метаанализы исследований по оценке влияния компенсации углеводного обмена, нормализации артериального давления и профиля липидов продемонстрировали
минимизацию рисков развития поздних осложнений, но, к сожалению, не их тотальное предупреждение и излечивание. Очевидно, что многофакторность патогенеза осложнений СД (рис. 2) определяет необходимость поиска дополнительных мер воздействия на факторы прогрессии ангио- и невропатий. В качестве лекарственных средств для лечения и профилактики сосудистых осложнений СД в течение многих лет использовался
неселективный блокатор фосфодиэстеразы - пентоксифиллин (ПФ), сочетающий эффекты слабого периферического вазоди-лататора, антиагреганта и ангиопротектора. ПФ был синтезирован в 1965 г. как вещество из ряда метилксантинов, обладающее вазодилатирующими свойствами. После доклинических и клинических испытаний в 1972 г. по предложению Grigoleit и Werner препарат начали применять в клинической
Рисунок 1
Поздние осложнения сахарного диабета
Рисунок 2
Общая теория осложнений сахарного диабета (Brownlee M.) [Fonseca V.A. Clinical diabetes translating research info practice.2006]
ГИПЕРГЛИКЕМИЯ
| Диацилглицерол j
Протеикиназа С
(b и d изоформы)
leNOS ГЕТ-1 I
1TGF-P
I
t Collagen t Fibronectin
Нарушения Акт. Окклюзия Окклюзия Экспрессия провоспалит. генов Множественные
кровотока ангиогенеза капилляров сосудов эффекты
1Я1Н Биологические и клеточные эффекты пентоксифиллина
Основные свойства Другие физиологические действия
Кровоток Иммунология Свертываемость крови Заживление ран
Вязкость крови и кровоток
ТДеформационная способность эритроцитов + +
¿Агрегация эритроцитов + +
¿Циркулирующий фибриноген плазмы + + +
¿Вазоконстрикция + + +
Иммунология
ТДеформационная способность лейкоцитов + + +
¿Адгезия и агрегация лейкоцитов + + + +
¿Секреция супероксидов нейтрофилами + + +
¿Дегрануляция нейтрофилов + + +
¿Праймирование нейтрофилов ФАТ + + +
ТЛейкоцитарный хемотаксис + + +
¿Продукция ФНО-а моноцитами + +
¿Лейкоцитарный ответ на ФНО-а + +
¿Лейкоцитарный ответ на ИЛ-2 +
¿Активность естественных киллеров +
Свертываемость крови и фибринолиз
¿Агрегация тромбоцитов + + + +
¿Адгезия тромбоцитов + + + +
¿Фактор Виллебранда + +
Тканевой активатор плазминогена + +
ТПлазмин +
ТАнтитромбин III + +
¿а2-антипластин + +
¿а2-макроглобулин + +
¿а1-антитрипсин + +
Заживление ран и соединительная ткань
ТКоллагеназа фибробластов +
¿Коллаген фибробластов +
¿Фибринонектин фибробластов +
¿Гликозаминогликаны фибробластов +
¿Ответ на ФНО-а фибробластов +
П р и м е ч а н и е : ФАТ - фактор активации тромбоцитов,+ - положительный результат, | - увеличение, [ - снижение.
практике с целью улучшения процессов в микроциркуляторном русле.
Механизм действия ПФ реализуется через повышение содержания ц-АМф и АТФ и снижение поступления кальция в клетку. В результате ПФ:
- повышает пластичность клеточной мембраны эритроцитов и снижает степень их деформируемости;
- снижает агрегацию эритроцитов;
- оказывает слабое вазодилатирую-щее действие;
- снижает вязкость крови (усиление фибринолиза и снижение концентрации фибриногена);
- снижает агрегацию тромбоцитов;
- устраняет повреждающее действие нейтрофилов на эндотелий [2].
Перечисленные свойства приобретают особую актуальность при СД, так как повышение уровня гликированного гемоглобина при хронической гипергликемии изменяет поверхностный заряд эритроцитов и увеличивает степень их адгезии и снижение деформируемости.
Благодаря своей химической структуре ПФ обладает способностью увеличивать синтез простациклина и уменьшать образование тромбоксана А2 в эндоте-лиальных клетках; ингибировать синтез некротического фактора опухолей-а (ФНО-а) и других цитокинов; изменять концентрацию фибриногена в плазме и активность ингибитора активатора плаз-миногена; блокировать фосфодиэстеразу, что приводит к накоплению в тромбоцитах цАМФ [17, 32, 35, 39]. Все перечисленные эффекты препятствуют адгезии тромбоцитов и эритроцитов, что значительно влияет на реологические свойства крови.
Основные биологические эффекты ПФ приведены в таблице. Более чем сорокалетний опыт использования ПФ (во всех исследованиях использовалась оригинальная форма ПФ - Трентал) свидетельствует о его эффективности при различной патологии, но, фокусируя внимание на СД, проанализируем возможности использования ПФ при различных хронических осложнениях.
Хроническое облитерирующее заболевание артерий нижних конечностей (ХОЗАНК) - причина развития ишеми-ческой и смешанной формы синдрома диабетической стопы. Бесспорно, что базисная лечебная тактика основана на восстановлении кровотока в артериях, т.е. ангиохирургических вмешательствах при наличии критических стенозов. Превентивная и лечебная тактика включает, кроме общепринятых рекомендаций (компенсация углеводного обмена, кор-
рекция дислипидемии, нормализация артериального давления), дополнительные. Дополнительные рекомендации:
- депривация курения, физические нагрузки (при наличии перемежающей хромоты 45-60 минут ходьбы до появления боли с отдыхом с повторением цикла по 3 раза в неделю) [28];
- антитромбоцитарные и антитромбо-тические агенты - аспирин или тиенопи-ридины (тиклопидин или клопидогрель) или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов (абциксимаб, эптифибатид, тирофибан).
Для устранения симптомов перемежающей хромоты в качестве препарата первого выбора рекомендуется производное хинолинона - Цилостазол (Cilostazol), к сожалению, пока не зарегистрированный в Республике Беларусь. Цилостазол ингибирует фосфодиэстеразу 3 типа и повышает внутриклеточное содержания цАМФ, обратимо угнетает агрегацию тромбоцитов, превосходя аспирин, дипи-ридамол, тиклопидин и ПФ, ингибирует формирование артериальных тромбов и пролиферацию гладкомышечных клеток, обладает сосудорасширяющим и гипо-липидемическим действием. Цилоста-зол - единственное средство, которое уменьшило образование рестенозов после имплантации металлических непокрытых стентов (CREST).
В условиях невозможности использования цилостазола препаратом выбора является ПФ, использование которого по результатам метаанализа 23 исследований, включающих наблюдение за 2816 пациентами, увеличивает безболевую длительность ходьбы и общую длительность ходьбы при перемежающей хромоте (стадия Фонтейн 2) [31]. Во включенных исследованиях безболевая дистанция ходьбы увеличилась от 33,8 до 73,9%. Кроме того, цилостазол значительно чаще, чем ПФ, вызывает побочные эффекты (головная боль, нарушения стула, диарея и сердцебиение). Учитывая значительно меньшую изученность цилостазола по сравнению с ПФ, ограниченность сравнительных данных эффективности и переносимости этих препаратов и более высокую стоимость лечения цилостазолом, на начальном этапе терапии следует отдавать предпочтение ПФ, а цилостазол назначать в случае неэффективности ПФ.
Обоснование целесообразности использования ПФ при ХОЗАНК включает доказанную роль хронического «холодного» воспаления, которое характеризуется не только повышением активности его маркеров, но и активацией продукции
эндотелием прокоагулянтного тканевого фактора, адгезии лейкоцитов, угнетением синтеза эндотелиального оксида азота, активацией синтеза ингибитора активатора плазминогена-1. Перечисленные процессы способствуют вазоконстрикции и повышению вязкости крови с увеличением риска тромбообразования. Также ПФ, как указывалось выше, способен минимизировать изменения эритроцитов с повышением их адгезивных способностей в условиях хронической гипергликемии [30, 45].
В умах врачей бытует устаревшая точка зрения, постулирующая «синдром обкрадывания», развивающийся при наличии у пациента сопутствующей невропатии и обусловленный вазодилатирующим эффектом. Основные механизмы действия Пф объясняются влиянием не на просвет сосуда, а на текучесть крови, что не позволяет развиться «синдрому обкрадывания».
В ряде исследований не удалось продемонстрировать пользу ПФ при лечении диабетической нейропатии [15]. Однако отмечено улучшение кожного кровотока в области нервных окончаний, сопровождавшееся улучшением неврологической симптоматики у пациентов с СД 1 и 2 типов и сенсорной диабетической нейропатией после использования ПФ [10, 27]. ЕРеггап с соавт. указывают, что отсутствие терапевтического эффекта ПФ при невропатии связано с краткосрочностью наблюдений, так как для максимального улучшения может потребоваться три-четыре года [10].
Синдром диабетической стопы различной природы часто сопровождается трофическими язвами - это вторичные проявления периферических сосудистых заболеваний (ХоАзнк и варикозная болезнь) и невропатии. В основе развития трофических язв лежит активизация апоп-тоза, избыток протеаз, дефицит факторов роста и цитокинов, нарушения ангиогенеза и др. Лечение трофических язв многокомпонентно и дифференцированно; в зависимости от причины включает действия, направленные на улучшение кровоснабжения (лечение первичной сосудистой проблемы), антибактериальную терапию (по показаниям), местную терапию с использованием репаративных возможностей лекарственных средств. С учетом частого сочетания окклюзионной патологии артерий и варикозной болезни с развитием хронической венозной недостаточности, использование ПФ способствует существенному уменьшению повреждения тканей на исследуемых конечностях, улучшает возможности заживления у пациентов с длительно существующими (резистентными) венозными посттромботическими язвами конечностей
у подавляющего большинства пациентов. Так, в двойном слепом рандомизированном проспективном плацебо-контролируемом исследовании у 80 пациентов с клинической картиной венозных язв конечностей добавление пентоксифиллина к стандартному курсу перевязок и компрессионных бандажей частота заживления венозных язв достоверно увеличивается.
Диабетическая ретинопатия характеризуется изменением толщины базальной мембраны, развитием эндотелиальной дисфункции и пролиферации, деформацией эритроцитов и нарушением транспорта кислорода (гипоксия), агрегацией тромбоцитов, уменьшением количества перицитов с развитием аневризм, ретинального отека и геморрагий. Комплексная терапия ретинопатии, откладывающая потребность в лазерной фотокоагуляции сетчатки, включает поддержание компенсации СД, нормальных показателей артериального давления (препараты первого выбора -ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента), гиполипидемическую терапию и дезагреганты (аспирин, не вызывающий повышения риска геморрагий, тиклопидин или ПФ). При наличии разноречивых данных по оценке эффективности использования статинов при ретинопатии (в исследовании HPS в группе симвастатина недостоверно (на 8%) повысилась потребность в лазерной фотокоагуляции, в ASCOT-LLA недостоверно (+3%) отмечено увеличение тромбозов сетчатки, в исследовании CARDS использование аторвастатина приводило к тенденции снижения прогрессии ДР и потребности в лазерной фотокоагуляции [6, 7, 34]. Превентивная и лечебная эффективность фенофибрата доказана в исследованиях FIELD и ACCORD [14, 42].
В течение многих лет ПФ использовался при лечении диабетической ретинопатии. Логичность этой меры основана на улучшении кровотока и уменьшении гипоксии в сетчатке у здоровых добровольцев, у пациентов с тромбозом вен сетчатки и внезапной потерей зрения и при диабетической ретинопатии [8, 13, 33].
E. Ferrari доказал улучшение реологических свойств крови и значительное усиление кровотока в капиллярах сетчатки у больных, получавших ПФ, по сравнению с больными группы плацебо, также доказана способность ПФ предотвращать неоваску-ляризацию сетчатки стекловидного тела при кровоизлияниях в сетчатку, в том числе у больных с диабетической ретинопатией [10]. Опубликованы данные по снижению прогрессии выраженности ретинопатии у детей с СД 1 типа [3]. Однако метаанализ
Рисунок 3
Результаты метаанализа эффективности использования пентоксифиллина при диабетической нефропатии: влияние на протеинурию
The effect of pentoxifylline on proteinuria in diabetic kidney disease: a meta-analysis /
McCormick B.B., Sydor A., Akbari A., Fergusson D., Doucette S., Knoll G. // Am. J. Kidney Dis. - 2008. - Vol. 52(3). - P. 454 - 463.
Кокрановской базы данных 97 исследований свидетельствует о необходимости проведения рандомизированного исследования с адекватным дизайном для подтверждения эффективности ретинопатии при СД [16].
Диабетическая нефропатия. Обоснование использования ПФ при диабетической нефропатии:
- влияние на хемокины и молекулы адгезии;
- воздействие на циркулирующие клетки-маркеры воспаления - нейтрофи-лы, моноциты, лимфоциты;
- влияние на проявления «холодного» воспаления - ингибицию активированных цитокинов;
- угнетение кумуляции экстрацеллю-лярной матрицы.
Благоприятное влияние ПФ на геморео-логические свойства крови при развитии диабетической нефропатии проявлялось снижением выраженности протеинурии при СД 1 и 2 типов независимо от метаболического контроля и состояния функции почек [10, 12, 37, 38]. Этот эффект также наблюдался у пациентов с СД и артериальной гипертензией, получавших ПФ в виде монотерапии или в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента [23, 37]. Важно отметить, что при проведении метаанализа оценки влияния ПФ на протеинурию гипопротеинурический эффект его был подтвержден (рис. 3) [18].
Было показано, что ПФ обеспечивает не только снижение экскреции белка с мочой, но и уменьшение уровня ФНО-а в плазме крови, уровень которого в группе нефропатии был существенно повышен. ПФ способен угнетать выделение ^ацетил-р-глюкозаминидазы (маркера поражения почечных канальцев) с мочой, что позволяет предположить благопри-
ятное влияние не только на проявления клубочкового поражения, но и на тубуло-интерстициальные повреждения почек у больных СД 2 типа [21-23].
Установлено, что ФНО-а и другие провоспалительные цитокины играют важную роль в развитии диабетической нефропатии [19, 20, 26]. ФНО-а - многофункциональный провоспалительный цитокин, секретирующийся в основном макрофагами, преимущественно жировой ткани, и обладающий ауто- и паракринны-ми эффектами, являющийся медиатором инсулинорезистентности и маркером неиммунного воспаления, роль которого в патогенезе диабетической нефропатии неоспорима, ингибируется ПФ, что обеспечивает его терапевтическую эффективность [20].
В одноцентровом проспективном рандомизированном контролируемом исследовании PREDIAN на когорте 169 пациентов с СД 2 типа и диабетической нефропатией (ХБП ст. 3-4) было доказано, что добавление ПФ к ингибиторам ангио-тензинпревращающего фермента увеличивает достигнутые позитивные эффекты (снижение протеинурии, сывороточного креатинина, сохранение СКФ, снижение уровней провоспалительных цитокинов ФНО-а, интерлейкина-6 и 10) [24].
Таким образом, хотя ПФ не входит в современные рекомендации по лечению диабетической нефропатии, исследования последних лет позволяют считать его перспективным препаратом для включения в комплексную терапию этой патологии.
Когнитивные нарушения. Несмотря на то что о когнитивном снижении у пациентов с СД известно с 1922 г., когда W.R. Miles и H.F Root доложили о связи этой патологии с СД, и этот факт подтвержден в многочис-
ленных исследованиях, в «стандартный» перечень хронических осложнений СД эта патология не включена. Тем не менее когнитивные нарушения при СД имеют полифакторную природу (сосудистый компонент, включающий увеличение риска инсультов и постинсультных когнитивных нарушений, отложение амилоида, колебания гликемии с активаций гликирова-ния белков и нейроглюкопенией и др.) и регистрируются у лиц с СД до 25%. Риск деменции при СД в среднем в 1,6 раза выше общей популяции, риск сосудистой деменции выше в 2,0-2,6 раза, риск болезни Альцгеймера выше в 1,5 раза независимо от возраста начала СД [4].
Использование ПФ вызывает достоверное увеличение общего церебрального кровотока, регионарного кровотока в зоне ишемии головного мозга и не приводит к феномену внутримозгового обкрадывания. В исследованиях, проведенных в последние десятилетия, выявлены новые свойства препарата, значительно расширяющие возможности его клинического применения при различных формах хронической ишемии мозга, которые в рутинной клинической практике зачастую объединяют термином «дисциркуляторная энцефалопатия» (ДЭ) при отсутствии доказательности когнитивного снижения. Показано, что назначение ПФ увеличивает в среднем на 20% регионарное и общее церебральное кровообращение у пациентов с хроническими цереброваскулярными заболеваниями.
Так, в обзоре 10 рандомизированных клинических исследований по оценке эффективности ПФ выявлено снижение скорости прогрессирования когнитивного дефицита, а также достоверное уменьшение риска развития повторных ишеми-ческих поражений головного мозга [11].
Оценке эффективности препарата в лечении больных с сосудистой деменцией посвящен систематизированный обзор, основанный на результатах анализа 20 сопоставимых по дизайну рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследований [35]. Установлен положительный эффект ПФ (1200 мг/сут) у пациентов с сосудистой деменцией, характеризующийся улучшением когнитивных функций. Причем выраженность и достоверность отличий возрастали при использовании более жестких критериев диагностики сосудистой деменции.
В различных исследованиях подтверждена целесообразность использования ПФ при необходимости влияния на когнитивный дефицит: отмечено замедление прогрессирования когнитивных
нарушений, улучшение памяти, внимания, особенно у лиц пожилого возраста [25, 29].
Данные о способности ПФ снижать скорость прогрессирования когнитивных нарушений представляют интерес с позиций потенциального использования препарата с целью вторичной профилактики эпизодов острой церебральной ишемии. Проведены исследования, посвященные возможности предупреждения повторных ишемических атак.
Доказанная способность ПФ по инги-биции периферических мононуклеаров, нейтрофилов и Т-лимфоцитов, угнетению синтеза провоспалительных цитокинов может обеспечивать дополнительные про-тективные эффекты при развитии ишемии мозга и когнитивных снижениях. К сожалению, не удалось найти исследований по этой проблеме, выполненных на когортах пациентов с СД, но общие биологические механизмы развития когнитивных нарушений позволяют считать, что использование ПФ окажет положительное влияние на когнитивный потенциал этих пациентов.
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). Доказано, что у больных с превышением ИМТ на 10-40% и инсулинорезистентностью увеличен риск НАЖБП. Патологическое ожирение в 95-100% случаев сочетается с развитием гепатоза и в 20-47% - стеатогепатита. СД 2 типа ассоциируется с НАЖБП в 75% случаев [47]. Ассоциация СД с НАЖБП оказывает негативное влияние на течение этих заболеваний. При НАЖБП и СД увеличивается частота коронарной, цереброваскулярной и периферической сосудистой патологии, что приводит к возрастанию кардиального риска и позволяет выделять наличие НАЖБП как фактор риска сердечно-сосудистой патологии при СД 2, независимо от гликемического контроля, профиля лекарств [40, 43]. Также определена связь НАЖБП и повышения риска микрососудистых осложнений СД [44]. С другой стороны, наличие СД сопровождается активацией воспаления, инициирующего прогрессию НАЖБП в стеатогепатит (НаСг).
Доказано, что после накопления жира в гепатоцитах и звездчатых клетках в результате повышения поступления в печень свободных жирных кислот формируется стеатоз печени, происходит генерация субстратов окисления и активируется большой каскад реакций, формирующих оксидативный стресс, что приводит к повреждению клеток печени, формированию неалкогольного стеатогепатита [41, 43]. Связь НАЖБП и висцерального ожирения, обусловливающего развитие ИР и других
метаболических нарушений, являющихся результатом продукции висцеральной жировой тканью огромного количества биологически активных субстратов (про-воспалительных цитокинов - фактора некроза опухолей-а (ФНО-а), интерлей-кина-6 и др., адипоцитокинов - адипе-нектина, грелина и др.), определяющих развитие метаболического синдрома и его отдельных составляющих, определяет превентивные и лечебные подходы.
Наряду с рекомендациями редукции массы тела, физической активности, достижения и поддержания нормогликемии, использования гиполипидемической терапии, витаминов, доказана эффективность ПФ. Это обусловлено подтверждением роли провоспалительных цитокинов, в том числе ФНО-а, в патогенезе НАЖБП. У пациентов с НАСГ обнаружена гиперэкспрессия мРНК ФНО-а не только в жировой ткани, но и в гепатоцитах, что проявляется более высокими плазменными концентрациями ФНО-а, ведущего к развитию целого ряда нарушений, ассоциированных с НАЖБП [41, 46]. Приведенные факты определяют целесообразность включения в схемы лечения НАСГ препаратов ингибиторов ФНО-а. Для этой цели могут быть использованы ПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина (лозартан).
Экспериментальные и клинические исследования продемонстрировали способность ПФ ингибировать продукцию ФНО-а через транскрипцию генов. Недавно опубликован метаанализ пяти исследований (147 пациентов), посвященных оценке эффективности использования пентоксифиллина при НАЖБП, свидетельствующих о снижении активности ферментов, интерлейкина-6, улучшении гистологической картины - снижении показателя шкалы активности стеатогепа-тита, улучшении проявлений лобулярного воспаления, улучшении выраженности стеатоза, баллонных образований и выраженности фиброза [9]. Рекомендуемые дозы ПФ, использованные в приведенных исследованиях, составили 1200-1600 мг в сутки в течение 6-12 месяцев [48].
Выявленные позитивные сдвиги позволяют рекомендовать включение ПФ в лечение НАЖБП. Результаты легли в основу того, что в 2012 г. Всемирная гастроэнтерологическая организация включила пентоксифиллин в рекомендуемые лекарственные средства для лечения НАЖБП [46].
Сердечная недостаточность. Среди основных причин развития хронической сердечной недостаточности СД занимает лидирующие позиции наряду с хрони-
ческой обструктивной болезнью легких, артериальной гипертензией и ишемиче-ской болезнью сердца. Относительный риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в 2,8-13,3 раза выше, чем у лиц без СД - это аксиома. Причинами являются акселерация атеросклероза, активация воспаления и специфическое диабетическое поражение сердца, часто называемое «диабетической кардиомио-патией», которая уже на ранних стадиях нарушений обмена глюкозы может сопровождаться ухудшением систолической и, гораздо чаще, диастолической функции левого желудочка.
Основные эффекты ПФ могут быть полезны при застойной сердечной недостаточности, в развитии которой предполагается участие медиаторов воспаления, в значительной степени они могут быть обусловлены влиянием препарата на выработку ФНО-а и других цитокинов. Снижение уровней цитокинов и проявлений сердечной недостаточности зарегистрировано в различных экспериментальных и клинических исследованиях [1]. В метаанализе шести исследований, посвященном сравнительной оценке влияния ПФ (1200 мг в день 6 мес.) на проявления сердечной недостаточности были включены данные по 221 пациенту с фракцией выброса <40%, проводили оценку смертности. В результате, несмотря на то что в отдельных исследованиях не было зарегистрировано достоверного снижения смертности, совокупные данные продемонстрировали почти четырехкратное снижение смертности (5,4% против 18,3%; или 0,29; С1 0.12 - на 0,74; р<0,01) [5]. Этот факт требует подтверждения в более масштабных рандомизированных исследованиях.
Заключение
С учетом полифакторного влияния ПФ, способного оказывать антиагрегант-ное, ангиопротекторное, слабое вазоди-латирующее и противовоспалительное действие, этот препарат может быть рекомендован к использованию при СД для комплексного лечения пациентов с хроническими осложнениями. Включение препарата в комплексную терапию может быть проведено только с учетом противопоказаний, среди которых при СД наибольшее значение имеют острый инфаркт миокарда, геморрагический инсульт, свежее кровоизлияние в сетчатку глаза. ПФ обычно хорошо переносится пациентами, его прием относительно редко сопровождается побочными эффектами, наиболее частые из ко-
торых - гиперемия кожных покровов, сердцебиение, головная боль. Применение препарата в адекватной суточной дозировке (400-600 мг) крайне редко вызывает серьезные побочные реакции, требующие специфического лечения или отмены препарата (как правило, достаточно снизить суточную дозу).
Пациенты с сахарным диабетом в большинстве случаев имеют несколько различных проявлений повреждения микроциркуляторного русла и метаболических дисфункций. Пентоксифиллин может быть рекомендован для включения в комплексную терапию при окклюзионной болезни периферических артерий до достижения критического стеноза, диабетической невропатии, наличии трофических язв конечностей различной природы, диабетической ретинопатии, нефропатии, риске или наличии когнитивных нарушений (дисциркуляторная энцефалопатия) и, наконец, при неалкогольной жировой болезни печени.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. BatchelderK, Mayosi B. // S. Afr. Med. J. - 2005. -Vol.95 (3). - P.171-175.
2. Baumann J.C, Muth HW. // Med. Welt. - 1971. -Vol.22. - P.1288-1292.
3. Baykaia M, Atabek M.E, Ekiioglu B.S. et al. // J.Pediatr Endocrin.Metab. - 2013. - Vol.26(1-2). - P.19-24.
4. Biessels G.J., Staekenborg S, Brunner E. et al. // Lancet Neurol. - 2006. - Vol.5. - P.64-74.
5. Champion S, Lapidus N, Cherie G. et al.// Cardiovasc. Ther. - 2014. - Apr 23. doi: 10.1111/17555922.12076. [Epub. ahead of print]
6. Collins R, Armitage J., Parish S. et al. //Lancet. -2003. - Vol.361(9374). - P.2005-2016.
7. Colhoun H.M., Betteridge D.J,, Durrington P.N. et al. // Lancet. - 2004. - Vol.364(9435). - P.685-696.
8. De Sanctis MT, Cesarone M.R., Belcaro G. et al. // Angiology. - 2002. - Vol.53, suppl.1. - P.S35-38.
9. Du J,, Ma W, Yu C.H., Li YM. // World. J. Gastroenterol. - 2014. - Vol.20 (2). - P.569-577.
10. Ferrari E, Fioravanti M, Patti AL. et al. // Pharmatherapeutica. - 1987. - Vol.5. - P.26-39.
11. Frampton J.E., Brogden R.N. // Drugs Aging. -1995. - Vol.7(6). - P.480-503.
12. Guerrero-Romero F, Rodriguez-Moran M, Paniagua-Sierra J.R. et al. // Clin. Nephrol. - 1995. -Vol.43. - P.116-112.
13. Incandela L, Cesarone M.R., Belcaro G. et al. // Angiology. - 2002. - Vol.53, suppl. 1. - P.S.31-34.
14. Keech AC, Mttchell P., Summanen P.A. et al. // Lancet. - 2007. - Vol.370 (9600). - P.1687-1697.
15. Lee Y., Robinson M, Wong N. et al. // J. Diabetes Complications. - 1997. - Vol.11(5). - P.274-278.
16. Lopes de Jesus C.C., Ataiiah A.N, Valente O, Trevisani V.FM. // www.thecochranelibrary.com
17. Matti R, AgiawalN, Dash D, Pandey B. // Vascul. Pharmacol. - 2007. - Vol.47 (2-3). - P.118-124.
18. McCormick B, Sydor A, Akbari A. et al. // Am. J. Kidney. Dis. - 2008. - Vol.52 (3). - P.454-463.
19. Mora C, Garcia J, Navarro J. // N. Engl. J. Med. -2000. - Vol.342. - P.441-442.
20. Moriwaki Y, Yamamoto T., Shibutani Y. et al. // Metabolism. - 2003. - Vol.52(5). - P.605-608.
21. Navarro J.F, Mora C, Muros M, Garcia J. // J. Am. Soc. Nephrol. - 2005. - Vol.16(7). - P.2119-2126.
22. Navarro J.F, Mora C, Rivero A. et al. // Am. J. Kidney. Dis. - 1999. - Vol.33. - P.458-463.
23. Navarro J.F, Mora C, Muros M. et al. // Kidney Dis. - 2003. - Vol.42 (2). - P.264-270.
24. Navarro-Gonzalez J.F, Muros M, Mora-Fernandez C. // J. Diabetes Complications. - 2011. -Vol.25(5). - P.314-319.
25. Parnetti L,, Ciuffetti G, Mercuri M. et al. // Pharmatherapeutica. - 1986. - Vol.4 (10). - P.617-627.
26. Pasegawa G., Nakano K., Sawada M. et al. // Kidney Int. - 1991. - Vol.40. - P.1007-1012.
27. Rendell M, Bamisedun O. // Angiology. - 1992. -Vol.43 (10). - P.843-851.
28. Rooke TW., Hrsch AT., Misra S. et al. // Catheter. Cardiovasc. Interv. - 2012. - Vol.79 (4). - P.501-531.
29. Roman G. // Drugs Today (Barc). -2000. - Vol.36 (9). - P.641-653.
30. Sakurai M, Komine I., Goto M. // Jap. Pharmacol. Therapeut. - 1985. - Vol.13. - P.5-138.
31. Salhiyyah K, Senanayake E, Abdel-Hadi M. et al. Cochrane Database Syst. Rev. / Pentoxifylline for intermittent claudication. - 2012. Jan 18; 1:CD005262. doi: 10.1002/14651858.CD005262.pub2.
32. Schandene L, Vandenbussche P., Crusiaux A. et al. // Immunology. - 1992. - Vol.76. - P.30-34.
33. Sebag J., Tang M., Brown S. et al. // Angiology. -1994. - Vol.45(6). - P.429-433.
34. Sever P.S., Poutter N.R., DahlöfB. et al. // Diabetes Care. - 2005. - Vol.28 (5). - P.1151-1157.
35. Sha MC, Callahan C.M. // Alzheimer Dis. Assoc. Disord. - 2003. - Vol.17 (1). - P.46-54.
36. Shaw S, Shah M, Williams S, Fildes J. // Eur. J. Heart. Fail. - 2009. - Vol.11(2). - P.113-118.
37. Solerte S.B., Adamo S, Viola C. et al. // Ric. Clin. Lab. - 1985. - Vol.15, suppl.1. - P.515-526.
38. Solerte S.B., FioravantiM, BozzettiA. et al. // Acta Diabetol. Lat. - 1986. - Vol.23(2). - P.171-177.
39. Stretter R.M., Remick D.G., Ward P.A. et al. // Biochem. Biophys. Res. Com. - 1988. - Vol.155. -P.1230-1236.
40. Tangher G, Bertolini L, Padovani R. et al. // Diabetes. - 2011. - Vol.53(4). - P.713-718.
41. Tiniakos D.G., Vos M.B., Brunt E.M. // Ann. Rev. Pathol. - 2010. - Vol.5. - P.145-171.
42. The ACCORD Study Group and ACCORD Eye Study Group. Effects of medical therapies on retinopathy progression in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol.363. - P.233-244.
43. Van der Poorten D, Milner K.L., Hui J. et al. // Hepatology. - 2009. - Vol.49 (6). - P.1926-1934.
44. Viswahathan V, Kadrri M, Medimpukli S, Kumpatla S. // Int. J. Diab. Develop. Countries. -2010. - Vol.30 (4). - P.208-212.
45. Ward A, Clissopd S.P. // Drugs. - 1987. - Vol.34. -P.50-97.
46. WGO Practice Guideline. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis. - 2012// http:// www.worldgastroenterology.org/ NAFLD-NASH. html
47. Yu A.S., Keeffe E.B. // Rev. Gastroenterol. Disorders. - 2002. - Vol.2 (1). - P.11-19.
48. Zein C.O., Yerian L..M, Gogate P. et al. // Hepatology. - 2011. - Vol.54(5). - P.1610-1619.
Поступила 06.02.2015 г.
Вниманию студентов медицинских вузов! Для молодых ученых, аспирантов и тем более студентов публикация результатов собственных исследований в научных журналах часто является сложной задачей. С целью повышения интереса студентов медицинских университетов к научной деятельности редакция журнала «Медицинские новости» в этом году планирует открыть рубрику «Научно-исследовательская работа студентов», в которой будут размещаться лучшие исследовательские работы членов научных студенческих обществ медицинских университетов Беларуси и стран СНГ. В печать на конкурсной основе принимаются статьи победителей республиканских конкурсов научных работ, студенческих конференций и олимпиад при наличии письменной рекомендации Совета СНО или руководителей студенческих научных кружков. Объем публикации до 6 стр. Word. Поступившие работы будут рецензироваться. Обязательным условием публикации является также подписка на печатную или электронную версию журнала «Медицинские новости» (вся необходимая информация о подписке и условиях подачи статей - на сайте www.mednovosti.by). Редакция выражает уверенность, что регулярное чтение авторитетного научного журнала, а также публикация в нем своих исследовательских работ будут способствовать скорейшему вхождению студентов в большую науку.
