CC BY
144
Медикаментозный аборт. Мифепристон-200 — выбор, основанный на доказательствах
Г. Б. Дикке, д.м.н., профессор кафедры акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины факультета повышения квалификации медицинских работников ФГБОУ ВПО «РУДН», международный тренер-консультант ООН/ЮНФПА/ВОЗ, медицинский директор ЗАО «ПЕНТКРОФТФАРМА», г. Санкт-Петербург
Искусственное прерывание беременности по-прежнему остается наиболее часто выполняемым вмешательством в акушерстве и гинекологии как во всем мире (по оценкам экспертов, 46 млн вмешательств в год), так и в России (около 1 млн). До сих пор в мире 22 млн абортов выполняется небезопасными способами; при этом погибают 47 000 женщин и остаются инвалидами еще 5 млн. И это при том, что еще в 1988 году в руках у акушеров-гинекологов оказался метод, на который возлагаются большие надежды по снижению показателя материнской смертности, — медикаментозный аборт с применением мифепристона и проста-гландина (мизопростола). Сегодня уже более сорока стран используют эту методику [1]. Что касается России, то в нашей стране медикаментозный аборт применяют с 1998 года, но до сих пор его доля в общем количестве случаев прерывания нежелательной беременности составляет не более 10%.
Учитывая особую значимость препаратов для прерывания нежелательной беременности в связи с их высокой востребованностью, эффективностью и безопасностью, в 2004 году ВОЗ включила мифепристон и мизопростол в Перечень основных лекарственных средств [2].
Научные исследования и клинический опыт, накопленный в течение 25 лет, дали возможность пересмотреть взгляды относительно режимов применения препаратов, оптимальных сроков беременности, а также касательно ведения пациенток в восстановительный период. В 2011—2012 годах эксперты ВОЗ, Королевской коллегии акушеров и гинекологов Великобритании (RCOG) и Американского общества акушеров-гинекологов (ACOG) разработали обновленные клинические протоколы медикаментозного прерывания нежелательной беременности (табл. 1).
Учитывая высокий и, в первую очередь, практический интерес российских специалистов к этому вопросу, предлагаем вниманию наших читателей дайджест наиболее значимых зарубежных публикаций, составивших доказательную базу для такого пересмотра.
Первые клинические исследования по выбору дозировки мифепристона проводились с использованием доз от 200 до 800 мг. Эффективность метода без использования простагландинов была определена в диапазоне 63—87%. При дозировке выше 600 мг или при введении повторных доз увеличения эффективности не наблюдалось [3, 4, 5].
Согласно некоторым исследованиям, сочетание ми-фепристона с мизопростолом показывает бoльшую эффективность, чем применение одного мифепристона (ОР 3,76; 95% ДИ 2,3—6,15) [6]. В связи с этим для достижения приемлемого клинического результата была разработана комбинированная схема: к разовой дозе мифепристона (600 мг) добавили простагландин. Именно по такому сценарию стали работать специалисты всех стран, в которых мифепристон был разрешен
для медикаментозного аборта (например, Франция, США), за исключением Китая.
Низкие дозы мифепристона, применяемые дробно (по 50 мг, суммарная доза — 150 мг), также показали достаточную эффективность. Именно в такой модификации метод применяют в Китае. Кроме того, исследователи выявили некоторые преимущества одной дозы (концентрации кортизола и пролактина быстрее восстанавливались у женщин, получивших меньшую дозу мифепристона) [7, 8].
Тем не менее, в обзоре ^ Fiala было справедливо отмечено, что «...первоначальной основной задачей при введении медикаментозного аборта в клиническую практику был поиск определенного эффективного режима, а значит, дозы мифепристона и простагландинов, возможно, были выше, чем необходимо» [9]. Именно поэтому дальнейшие исследования были сосредоточены на двух аспектах: сокращении дозы мифепристона и уменьшении побочных эффектов метода.
Метаанализ 2009 года, охвативший четыре рандомизированных клинических испытания (общее количество пациенток — 3482, беременность в сроках до 63 дней), подвел итог 15-летнему изучению различных схем назначения мифепристона для медикаментозного аборта. Именно в этом масштабном метаанали-зе было показано отсутствие достоверной разницы частоты неудач при сравнении доз 200 и 600 мг (ОР 0,4%; 95% Ди 0,3—1%) [10]. Увеличение частоты продолжающейся беременности (но не более 1%) в этих исследованиях было обусловлено только разницей в сроках беременности у пациенток, а не дозой мифе-пристона. И вот что интересно: замена орального пути введения препарата на сублингвальный, буккальный или вагинальный уравнивает результаты эффективности на этих сроках.
Продолжим тему доказательности. В базе Кокрейна можно найти результаты нескольких рандомизированных клинических испытаний (последнее из них было проведено в 2011 году) и метаанализов за несколько лет, где четко показано, что результативность метода составляет 96—98% независимо от введенной дозы мифепристона (ОР 1,07; 95% ДИ 0,87—1,32) [11]. Именно это послужило основанием для пересмотра рекомендаций по выбору минимально необходимой эффективной дозы, и она оказалась равна 200 мг. В настоящее время такая доза рекомендована к использованию в клинической практике всех стран Европы и США [12, 13], а сравнительные исследования эффективности доз 200 и 600 мг больше не проводят ввиду неоспоримости полученных доказательств.
В отличие от мифепристона, дозы и пути введения мизопростола не признаны константой и зависят от срока прерываемой беременности. В период регистрации медикаментозного аборта и препаратов для его выполнения максимальным сроком прерывания беременности считается 7 недель (до 49 дней аменореи); при этом
www.akvarel2002.ru
№1 (38) • 2014
■dim j
ГИНЕКОЛОГИЯ
Таблица 1
Помощь женщинам, обратившимся для прерывания нежелательной беременности (фрагменты материалов Evidence-based Clinical Guideline; RCOG №7, 2011)
Рекомендации Настоятельность
Организационные вопросы медицинской помощи при аборте
Доступ к медицинским услугам не должен предполагать задержек В
Медицинская помощь по вопросу прерывания беременности должна предоставляться женщинам без ограничений по возрасту, этнической принадлежности, религиозным взглядам, инвалидности или сексуальной ориентации С
Перед выполнением аборта женщине должна быть в письменной форме предоставлена объективная информация, основанная на доказательствах С
Женщина должна знать: аборт безопасен; тяжелые осложнения или смерть крайне редки
Риск разрыва матки — менее одного случая на 1000 медикаментозных абортов в поздних сроках гестации В
Сильное кровотечение, требующее гемотрансфузии, — один случай на 1000 вмешательств в ранних сроках и четыре на 1000 — в поздних (20 недель) В
Индуцированный аборт не повышает риска рака молочной железы А
Индуцированный аборт не повышает в дальнейшем риска внематочной беременности, предлежания плаценты и бесплодия В
Женщина должна знать: риск необходимости хирургического вмешательства после медикаментозного аборта низок
Беременность продолжает развиваться у 1% женщин, что может потребовать хирургического завершения аборта В
Хирургическое вмешательство может потребоваться в связи с другими осложнениями примерно у 5% женщин С
Решение об аборте
Медицинским работникам, оказывающим помощь женщинам, желающим прервать нежеланную беременность, следует выявлять тех из них, кто нуждается в помощи при принятии решения С
Женщины, уверенные в своем решении сделать аборт, не должны быть подвергнуты обязательной консультации по вопросу принятия решения С
УЗИ перед абортом
Рутинное выполнение УЗИ перед абортом всем женщинам не рекомендовано В
Выполнение УЗИ должно быть доступно во всех медицинских центрах, проводящих аборты С
Демонстрация женщине плодного яйца может быть предложена и выполнена только с ее согласия С
Скрининг на инфекции, передаваемые половым путем
Все женщины должны иметь возможность пройти обследование на хламидийную инфекцию и на другие инфекции, передаваемые половым путем (ВИЧ, гонорея, сифилис) В
Уменьшение боли
Всем женщинам во время медикаментозного аборта должны быть предложены обезболивающие средства, в первую очередь НПВС В
Использование парацетамола не рекомендовано, так как не было выявлено разницы с плацебо В
Некоторым женщинам могут потребоваться наркотические обезболивающие препараты, особенно в сроке после 13 недель В
Гистологическое исследование
Рутинное морфологическое исследование тканей, полученных при абортах, не рекомендовано С
Рутинное обследование на наличие трофобластической неоплазии показано только при симптомах заболевания С
Наблюдение после аборта
После медикаментозного аборта или вакуум-аспирации нет необходимости для рутинного наблюдения В
Профилактика резус-сенсибилизации
анти^ следует вводить инъекционно в дельтовидную мышцу всем несенсибилизированным №Ю-отрицательным женщинам в течение 72 ч после любого артифициального аборта В
Ультразвуковое исследование
Не следует регулярно проводить УЗИ для выявления неполного аборта С
Решение об эвакуации содержимого полости матки при неполном аборте должно быть основано на клинических симптомах, а не на УЗИ С
Профилактика инфекционных осложнений
При хирургическом аборте — всем женщинам А
При медикаментозном аборте — при наличии факторов риска С
Рекомендуемые схемы
Для женщин, не обследованных на хламидийную инфекцию: доксициклин 100 мг перорально 2 раза в день в течение 7 дней, начиная со дня аборта, а также метронидазол 1 г ректально или 800 мг перорально до или во время аборта ИЛИ азитромицин 1 г внутрь в день аборта, а также метронидазол 1 г ректально или 800 мг внутрь до или во время аборта С
Женщинам, у которых не выявлено хламидийной инфекции: метронидазол 1 г ректально или 800 мг внутрь до или во время аборта С
Контрацепция
Всем женщинам должны быть предложены все методы контрацепции, в том числе пролонгированные, для применения сразу после аборта В
Женщина должна быть проинформирована о высокой эффективности обратимых методов контрацепции длительного действия (ВМК, импланты) В
Обсудить и выбрать будущий метод контрацепции следует еще до процедуры В
Выбранный метод контрацепции следует начать использовать сразу же после аборта В
ВМК может быть установлен непосредственно после медикаментозного или хирургического аборта, выполненных на всех сроках беременности В
Примечание:
А — в числе прочих тематических данных литературы с общим хорошим качеством имеется хотя бы одно рандомизированное контролируемое испытание с конкретными рекомендациями (доказательность Ia, Ib); B — наличие хорошо проведенных, но не рандомизированных клинических исследований (доказательность IIa, IIb, III); С — доказательства, полученные от комитета экспертов, приведенные в докладах и заключениях авторитетных специалистов; указывает на отсутствие клинических исследований хорошего качества (доказательность IV).
к
№1 (38) • 2014
www.akvarel2002.ru
доза мизопростола, вводимого внутрь, составляет 400 мкг. Попытки применить тот же режим для прерывания беременности на бoльших сроках продемонстрировали меньшую действенность метода. Об этом говорят, например, данные Европейского медицинского агентства — EMEA (2007) [14], подтверждающие снижение эффекта от приема мизопростола внутрь на сроках гестации 50—63 дня. Это обусловлено особенностями фармакокинетики препарата: пиковая концентрация достигается через 12 минут, период полувыведения составляет 20—40 минут; следовательно, клиническое действие мизопростола длится недолго.
Следующим шагом вполне обоснованно стало изучение способов пролонгирования сроков действия ми-зопростола. Выяснилось, что сублингвальный прием увеличивает пиковую концентрацию действующего вещества в крови, а вагинальный — способствует более медленному ее снижению; соответственно, оба пути введения увеличивают результативность методики.
Проведенные исследования показали, что перораль-ный прием мизопростола менее действенен, чем вагинальный (ОР 3,0; 95% ДИ 1,44—6,24), а сублингвальное и трансбуккальное введение обладают одинаковым клиническим эффектом по сравнению с вагинальным [6].
Во время перорального приема мизопростола побочные действия в виде тошноты и диареи отмечались чаще, чем при внутривлагалищном введении (согласно результатам двух исследований: ОР 1,13; 95% ДИ 1,0— 1,25 и ОР 1,80; 95% ДИ 1,49—2,18 соответственно) [6]. Для повышения действенности метода в поздние сроки гестации оказалось успешным введение повторной дозы мизопростола через 3 часа (эффективность метода 95,4—98,5%, снижение числа пролонгированных беременностей — с 1,5 до 0,1% по сравнению со стандартной разовой дозой мизопростола) [15]. Преимуществ использования метода повторных доз в I триместре беременности не выявлено.
Таким образом, изучение различных типов проста-гландинов, а также доз, кратности и путей введения мизопростола привело к разработке новых схем медикаментозного аборта в зависимости от сроков беременности. Результаты проведенной работы отражены в клинических рекомендациях RCOG (2011), ACOG (2011) и ВОЗ (2012) [1, 11, 12].
В настоящее время медикаментозный аборт доступен на всех сроках беременности, разрешенных законом в тех странах, где зарегистрированы мифепристон и мизопростол, а единственной рекомендованной дозой мифепристона на всех сроках (до 22 недель) считают 200 мг (табл. 2). Кратность применяемой дозы про-стагландина (мизопростола) варьирует в зависимости от срока беременности.
Эффективность медикаментозного аборта с использованием рекомендованных схем достигает 98,9%, что отмечено в Руководстве ВОЗ 2012 года. При анализе ранее опубликованных литературных источников следует учитывать, что разница приводимых в них сведений о результативности метода зависит от многих факторов: вида простагландина, режима его использования, а также сроков прерываемой беременности.
Медикаментозный аборт с применением мифепри-стона и мизопростола отличается высоким уровнем безопасности, что доказано клиническими испытаниями. Комплексное изучение токсичности, проведенное
на лабораторных животных еще до утверждения мифепристона, не выявило ближайших или отсроченных побочных эффектов в течение первых шести месяцев после введения препарата. Безопасность одноразового использования мифепристона у женщин была подтверждена в большом исследовании на примере 16 173 случаев медикаментозного аборта. Отсутствие рисков при долгосрочном применении препарата подтверждено целым рядом исследований, в которых препарат назначался в рамках терапии других состояний, включая миому матки, эндометриоз, рак молочной железы и менингиому [17—21].
И все же основным критерием оценки безопасности аборта служит уровень материнской смертности. Так, в США Агентством FDA зарегистрировано 14 случаев материнской смертности после медикаментозного аборта из 1,52 млн выполненных к 2011 году прерываний беременности этим методом в США, что составило 0,0009% (или 0,9 случая на 100 000 вмешательств) [22]. Это достаточно низкий показатель, если учесть, что при использовании дилатации и кюретажа он в 3,3 раза выше (3 случая на 100 000 вмешательств).
Частота осложнений после медикаментозного аборта составляет, в среднем, 5% (0,2—7,2%); из них примерно 3% требуют в дальнейшем вакуумной аспирации. С другой стороны, этот метод не ассоциирован с травматическим повреждением матки, ее шейки и эндометрия, с риском анестезиологического пособия, а также с инфекционными осложнениями (0,5%).
При использовании медикаментозного аборта, независимо от гестационного срока, в последующем отсутствует риск внематочной беременности (ОР 1,04; 95% ДИ 0,76—1,41), спонтанного аборта (ОР 0,87; 95% ДИ 0,72—1,05), преждевременных родов (ОР 0,88; 95% ДИ 0,66—1,18) или маловесности новорожденного (ОР 0,82; 95% ДИ 0,61—1,11) [23].
В настоящее время не существует также достоверных статистических данных о связи аборта с бесплодием, раком молочной железы и шейки матки. В 2004 году авторитетный журнал The Lancet опубликовал результаты метаанализа 53 эпидемиологических исследований, в которых приняли участие 83 000 женщин с раком груди из 16 стран мира. Исследователи не нашли подтверждения взаимосвязи аборта с раком груди (ОР 0,93; 95% Ди 0,89—0,96) [24]. Что касается вторичного бесплодия, то оно возникает лишь вследствие тяжелых инфекций, в том числе передаваемых половым путем (например, хламидийной). Прерывание беременности в условиях клиники не приводит к утрате фертильности (эти выводы справедливы как для медикаментозного, так и для хирургических методов) [25].
Что касается инфекционно-воспалительных осложнений в постабортный период, то относительно хирургического аборта имеются вполне четкие данные: инфицирование верхних половых путей, в том числе матки и маточных труб, возникает у 3,5—7,5% женщин, а при антибиотикопрофилактике, согласно данным 19 рандомизированных клинических исследований, риск постабортных инфекций половых путей снижается на 59%.
Напротив, не доказано, что вагинальное применение мизопростола сопровождается увеличением риска септических осложнений. Для снижения риска инфекционных осложнений при хирургических абортах RCOG рекомендует профилактическое назначение антибиотиков во всех случаях (степень настоятельности А) и по показаниям — при медикаментозном прерывании
www.akvarel2002.ru №1 (38) • 2014 (pi
■eiiEia j
ГИНЕКОЛОГИЯ
беременности (степень настоятельности С, см. табл. 1) [22].
Еще один важный аспект прерывания беременности, который нельзя не учитывать при обсуждении вопросов безопасности, — так называемый «гипоталамиче-ский стресс». Доказательные данные о влиянии аборта на гормональный статус отсутствуют, равно как и рекомендации относительно «гормональной реабилитации». Однако это не исключает необходимости как можно раньше консультировать женщин по вопросам выбора наиболее подходящего метода контрацепции, в том числе гормональной.
В России доказательной базы по медикаментозному аборту не существует, так как испытания, соответствующие требованиям доказательной медицины, не проводились ни с одним из зарегистрированных на ее территории брендов мифепристона и мизопростола. Отдельные исследования, выполненные в рамках предрегистрацион-ных испытаний, носят, к сожалению, лишь формальный характер.
Особенности российского законодательства не позволяют в полной мере воспользоваться научными данными и практическими рекомендациями зарубежных профессиональных сообществ. Так, согласно федеральному закону от 21.11.2011 ФЗ №323 «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» и Приказу Минздрава РФ от 01.11.2012 №572н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология» (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)», медикаментозное прерывание беременности можно выполнять только согласно инструкции по медицинскому применению лекарственного средства, зарегистрированного Росздрав-надзором, а значит, только в срок до 42 дней аменореи. И здесь врачи сталкиваются с разночтениями. Инструкции ко всем торговым наименованиям мифепристона, кроме одного, регламентируют использование трех таблеток препарата. Поэтому для реализации современных схем врач может воспользоваться лишь одним препаратом — мифепристоном 200 мг №1.
Препарат «Мифепристон» с дозой в 200 мг был зарегистрирован в России только в 2012 году. В официальной инструкции к нему рекомендованная доза составляет 200 мг, что в 3 раза меньше ранее используемой (600 мг). Это позволяет снизить фармакологическую нагрузку без ущерба для эффективности метода.
В 2005 году в России количество медикаментозных абортов составляло всего 1,5% от общего количества
используемых методов прерывания беременности. К 2011 году этот показатель поднялся до 6,2%. Прогресс налицо, хотя он и незначительный. Для сравнения: в Великобритании и Швеции доля медикаментозных прерываний беременности — более 60%, так что нам еще расти и расти.
Что касается дилатации и кюретажа, то от них следует полностью отказаться по примеру развитых стран, которые сделали это еще в 60-х годах прошлого столетия. К тому же, теперь медикаментозный аборт стоит дешевле хирургического. В ряде регионов России (Кемеровская, Саратовская, Тюменская области, Республика Башкортостан) медикаментозный аборт уже введен в программу госгарантий — начало положено. Мы призываем организаторов здравоохранения обратиться к опыту коллег из этих регионов и последовать их примеру. При этом желательно сделать медикаментозный аборт доступным для всех категорий пациенток.
Данные социологических исследований до сих пор демонстрируют высокую «приверженность» россиянок к аборту как методу регулирования рождаемости. Их консервативность в этом вопросе обусловлена высокой частотой нежелательных беременностей из-за неудовлетворенной потребности в современных методах контрацепции (около 40%). Более 30 лет тому назад системы здравоохранения большинства развитых стран перешли на использование медикаментозных и вакуумных методов прерывания беременности. В нашей же стране лишь малое количество медицинских учреждений (кроме частных) предлагает щадящие методы прерывания беременности — большинство из них все еще широко использует метод кюретажа. Сейчас, когда в арсенале клиницистов есть все инструменты для предотвращения нежелательной беременности, а в случае контрацептивных неудач — безопасные методы прерывания беременности, нам следует с большим вниманием отнестись к опыту наших зарубежных коллег — опыту, основанному на доказательствах.
Итак, обратимся к основным положениям международных рекомендаций по прерыванию нежелательной беременности медикаментозным методом или методом вакуумной аспирации, которые вполне могут быть применимы в российских условиях (см. табл. 1, 2).
Список использованной литературы находится в редакции.
Полностью статья опубликована в №4 (15) 09/2013/StatusPraesens
Таблица 2
Современные схемы медикаментозного аборта (до 22 недель беременности), имеющие доказанную
эффективность (Рекомендации ВОЗ, 2012)
Режимы Сроки Настоятельность
Мифепристон 200 мг per os, мизопростол 400 мкг per os (вагинально, трансбуккально, сублингвально) через 24 — 48 ч до 49 дней А
Мифепристон 200 мг per os, мизопростол 800 мкг вагинально (сублингвально, трансбуккально) через 36—48 ч 50-63 дня А
Мифепристон 200 мг per os, мизопростол 800 мкг вагинально через 36 — 48 ч и далее по 400 мкг вагинально или сублингвально каждые 3 ч, до четырех доз 64 - 84 дня В
Мифепристон 200 мг per os, мизопростол 800 мкг вагинально или 400 мкг внутрь через 36 — 48 ч и далее по 400 мкг вагинально или сублингвально каждые 3 ч, до четырех доз 12-22 недель В
Расшифровку степеней настоятельности рекомендаций см. выше, в подписи к табл. 1
№1 (38) • 2014
www.akvarel2002.ru
