CC BY
52
a 1 ® Клиническая тиреоидология
/Clinical Thyroidology/
International journal of endocrinology
УДК 616.441-008.64-07-036 DOI: 10.22141/2224-0721.6.78.2016.81860
ПАШКОВСЬКА Н.В.
Вищий державний навчальний заклад Укра'ни «Буковинський державний медичний унверситет», м. Чернiвцi, Украна
ЛкУВАННЯ ППОТИРЕОЗУ ЗПДНО Í3 СУЧАСНИМИ КЛiНiЧНИМИ НАСТАНОВАМИ
Резюме. У CTarri наведен найб>льш важливi аспекти лкування гшотиреозу зпдно з остан^ми MÍXHa-родними рекоменда^ями, розробленими з пози^й доказовоÍ медицини. Розглянуп niдходи до терапй левотироксином у певних категорий хворихзалежно в'щ р'зних клiнiчних ситуа^й, поданi сучасн в'щомосг щодо можливост використання альтернативних мето^в лiкyвання, зазначенi перспектива науковi на-прямки для опrимiзацiÍ надання допомоги патентам iз цим захворюванням.
Ключовi слова: ппотиреоз, порушення метаболизму тиреощних гормонiв, замсна rерапiя, новi пдходи до лiкyвання.
На сьогодш ппотиреоз е одним з найбтьш поши-рених ендокринних захворювань. Поширешсть маш-фестного гшотиреозу, за рiзними даними, становить 0,2—2 %, субкшшчного — до 3 % у чоловшв та до 10 % у жшок, а в ошб старше 70 роыв сягае 13—14 % [6, 25]. В Укра'ш станом на початок 2016 року на офщшному облшу перебувае понад 98 тисяч ошб з цим захворю-ванням.
Попри загальне визнання основних принцитв ль кування гшотиреозу, окремi аспекти цього питання по-стшно дискутуються. Зокрема, результати дослщжень останшх роив розкрили фiзiологiчне пiдГрунтя невдо-волення деяких пацiентiв монотерапiею левотироксином (LT4), що посилило штерес та викликало дискусiю в наукових колах щодо можливих альтернативних ме-тодiв лшування гiпотиреозу. Аналiз багатьох дослiджень у цьому напрямку дозволив науковцям розробити низку клшчних рекомендацiй щодо замюно! терапй' тирео-1дними препаратами. Найбтьш Грунтовш з них поданi в тдготовленому Американською тирео'дною асощащ-ею (АТА) у 2014 роцi Керiвництвi щодо лiкування гшо-тиреозу (ATA, 2014) [13], якому передували видаш у 2012 рощ клИчш рекомендаций Американсько'1 асощаци кль нiчних ендокринолопв i АТА з дiагностики та лiкування гiпотиреозу в дорослих (AACE, ATA, 2012) [6] i рекомендаций бвропейсько! тиреощно! асоцiацií (ЕТА) з використання комбшовано! терапй' LT4 + LT3 у лiкуваннi гiпотиреозу (ЕТА, 2012) [15]. Питання лшування гшоти-реозу у ваптних висвiтлено у вiдповiдних рекомендацiях АTA (2011) [14] та Ендокринологiчного товариства (ES, 2012) [7]. Спробуемо розглянути сучасш шдходи до ль кування гiпотиреозу з позицiй рiзних експертав, взявши за основу основнi, найбтьш важливi рекомендацй' ATA 2014 року.
Терашя левотироксином
Рекомендац1я. LT4 рекомендуеться як препарат вибору для лкування гiпотиреозу завдяки його доведенiй ефек-тивностi, тривалому досвщу використання, сприятливо-му профтю в аспектi ro6Í4H^ ефектiв, простотi призна-чення, тривалому перюду напiввиведення, доступнiй цiнi (ATA, 2014). Сильнарекомендащя. Середня яксть doKasie.
Коментар. Незважаючи на гарячу дискусш в на-укових колах, монотерашя LT4 на сьогоднi залишаеться единим стандартом лiкування гiпотиреозу втповщно до вс1х останн1х рекомендацiй [6, 13, 15]. ОбГрунтування 11 засновано на периферичнш конверсй' екзогенно введе-ного прогормону тироксину (Т4) у його активний мета-болiт трийодтиронш (Т3), а загальне визнання впродовж багатьох роив пояснюеться пщтвердженою високою ефективнiстю, доброю абсорбцiею (70—80 %) в кишечнику, тривалим (приблизно 7 дшв) перiодом натвви-ведення, що дозволяе зручне дозування лише один раз на день, а також низьким спектром побiчних ефеклв.
Рекомендац1я. Замiсна терапiя LT4 мае три осно-внi завдання. Це, по-перше, забезпечення зменшення прояву симптомiв гiпотиреозу, у тому числi бюлопч-них та фiзiологiчних маркерiв захворювання, по-друге, нормалiзацiя сироваткового рiвня тиреотропного гормону (ТТГ) та гормошв щитоподiбноl залози (ЩЗ), i, по-трете, уникнення передозування, особливо в лгг-нiх людей. Сильна рекомендащя. Середня яксть doKa3Íe.
Адреса для листування з автором: Пашковська Нататя Вжтоивна E-mail: [email protected]
© Пашковська Н.В., 2016
© «М1жнародний ендокринолопчний журнал», 2016 © Заславський О.Ю., 2016
Рекомендацiя. Не слщ оцiнювати клiнiчнi симп-томи гшотиреозу як самостiйнi маркери адекватност призначеного лiкування, треба розглядати 1х з огляду на сироватковi значення ТТГ, наявш супутнi захво-рювання, а також iншi можливi причини виникнення. Слабка рекомендащя. Низька яксть доказiв.
Коментар. Стутнь прояву клшчних симптомiв гiпотиреозу, таких як сухють та огрубiння шкiри, не-переносимють холоду, запори, збiльшення маси тла, набряки, брадикардiя, когнiтивнi порушення, а також зниження та подовження часу ахтлового рефлексу, вiдрiзняeться в рiзних пацieнтiв i не завжди вщповщае змiнам лабораторних параметрiв. Крiм того, практично вш вони е неспецифiчними i трапляються й при ш-ших захворюваннях, отже, не можуть бути надiйними самостiйними критерiями компенсаци гiпотиреозу, а повиннi ощнюватися разом iз рiвнем ТТГ.
Рекомендащя. Тканинш бiомаркери ди гормонiв ЩЗ не рекомендованi для стандартного ктшчного за-стосування, крiм наукових дослщжень, осюльки не е iнформативними, специфiчними, легкодоступними та стандартизованими. Слабка рекомендащя. Низька яксть доказiв.
Коментар. До тканинних бiомаркерiв тирео1дних гормонiв (ТГ) вщносять глобулiн, що зв'язуе статевi гормони, остеокальцин, N-телопептид, загальний холестерин, лшопротеши низько'1 щiльностi, лшопротеши (а), креатинкшазу, феритин, мюглобш i так! фер-менти, як активатор тканинного плазмшогену, iнгiбiтор АПФ i глюкозо-6-фосфат-дегiдрогеназа. Змiни цих маркерiв при гiпотиреозi нерiдко вiдбуваються в межах референтних значень, характерш для шших захворю-вань, отже, можуть розглядатися ттьки як додатковi критерй для забезпечення оптимiзацií замюно'1 терапй.
Рекомендацiя. Рекомендуеться використання брен-дового КГ4 або генерика як альтернативи. Замiна одного препарату на шший потенцiйно може призвести до корекци дози, тому слiд уникати таких замiн. Сильна рекомендащя, середня яксть доказiв (для маленьких дi-
ВД редакцп
Орипнальний левотироксин Еутирокс виробництва компанп Merck KGaA, Ымеччина, представлений ТОВ «Такеда Украина», — единий в Укра'н левотироксин, зареестрований у шести дозуваннях — 25, 50, 75, 100, 125 та 150 мкг що спрощуе п^р дози пацiентам з гiпотиреозом залежно вiд iндивiдуальноí потреби. Доза замюно' терапií оригiнальним препаратом Еутирокс, згдно з iнструкцiею для медичного застосуван-ня, розраховуеться iндивiдуально, залежно вщ лабораторних показникiв та клУчно' картини захворювання. Оцiнка ефективност лiкування заснована на визна-ченн рiвня ТТГ, що повинен бути в межах нормальних величин. У бтьшосл випацкiв лiкування починаеться з призначення повно' розраховано' дози левотирокси-ну, за винятком лiтнiх пацен™ iз серцево-судинними захворюваннями, для яких безпечним буде поступове (кожнi 2 тижнО збiльшення дози з 12,5 мкг/добу до пд-тримуючо' пщ регулярним контролем рiвня гормонiв щитоподiбноí залози (iнструкцiя для медичного засто-сування препарату Еутирокс).
тей); сильна рекомендащя, низька ятсть doKasie (для ослаблених na^eHmie, хворих is високим ризиком раку ЩЗ, вагтних); слабка рекомендащя, низька яксть до-кaзiв (для загальног популяцй).
Коментар. Ця рекомендащя Грунтуеться на результатах проспективних рандомiзованих дослщжень, зпдно з якими виявлена рiзниця в терапевтичнш ефек-тивност орипнальних препаратiв та генериыв, i стосу-еться переважно пащенпв, для яких коливання вмюту ТТГ з виходом за рiвнi референтних значень е вкрай небажаними в аспект декомпенсацй' гiпотиреозу та/ або попршення перебiгу супутнього захворювання (дгги, ослабленi пацiенти, хворi iз високим ризиком раку ЩЗ, ваптш). Слiд зазначити, що оригiнальним препаратом LT4, зареестрованим в Укра'!ш, е Еутирокс, представлений в Укршш ТОВ «Такеда Укра!на». За-вдяки високш якостi та надiйностi препарат упродовж кшькох десятилiть здобув заслужене визнання в понад 70 кра!нах. Доступшсть широкого спектра дозувань за-безпечуе пiдбiр оптимально! готово! дози. Осюльки ко-ректний пiдбiр дози LT4 е надзвичайно важливим, особливо у зазначених вище категорiй пащенпв, зручне дозування Еутироксу допомагае здшснити його бiльш яисно. Усе це покращуе комплайенс i дозволяе досяг-ти максимально! компенсацй' гiпотиреозу.
Рекомендац1я. Осюльки використання рiзних пре-паратав LT4 може бути пов'язане зi змiною рiвнiв ТТГ у сироватщ кровi, замiна на iдентичну сполуку LT4 (iнша фiрма-виробник або генерик) повинна супрово-джуватися повторною оцшкою рiвня ТТГ у сироватцi кровь Слабка рекомендащя. Низька якють дока-sie.
Коментар. Ця рекомендащя, ймовiрно, пов'язана з рiзним засвоенням препаратав i, вiдповiдно, рiзним ступенем впливу на показники тирео!дного гомеостазу, отже, !х замiна потребуе додаткового контролю.
Рекомендащя. Не доведено переваг препарапв у ви-глядi гелю або желатинових капсул з розчинним у глще-риш LT4 щодо традицiйних форм в аспекта ефективноста, водночас питання !х використання може розглядатись в окремих випадках, зокрема в разi алерги до наповню-вачiв. Слабка рекомендащя. Низька якють дoкaзiв.
Рекомендац1я. Рекомендуеться приймати LT4 регулярно, або за 60 хв до сшданку, або перед сном (через 3 години або бтьше шсля вечiрнього прийому !ш) для оптимального, послщовного засвоення. Слабка рекомендащя. Пoмiрнa якють дoкaзiв.
Коментар. Дшсно, юнують роботи, якими доведено оптимальне споживання LT4 за 60 хв до стданку або перед сном шсля щонайменше 3-годинного голо-дування [29, 33]. Варто зазначити, що в ушх попереднiх рекомендащях та iнструкцiях до препаратiв дозволявся прийом препарату за 30 хв до стданку. Виконання ново! рекомендаци може виявитися проблематичним для багатьох пащентав (насамперед для тих, хто навчаеться або працюе), осюльки складно витримати годинний штервал мiж пробудженням та прийомом !ш. Не мен-шу проблему становить забезпечення 3-годинного про-мiжку мiж вечерею та сном. Тому слщ зазначити, що в разi неможливостi дотримання цих рекомендацiй
допускаеться прийом препарату за 30 хв до снданку, водночас для шдтримки стабтьного рiвня ТТГ бажано споживати однакову за складом !жу та уникати продук-тiв, яи обмежують поглинання LT4. До останнiх належать деяы напо!, що сприяють секвестраций LT4 (напри-клад, кава) або впливають на кишковi транспортери (цитрусовi соки).
Рекомендащя. Рекомендуеться за можливосп вщокре-мити прийом LT4 (щонайменше на 4 години) вщ шших лiкарських препаратiв i харчових добавок, що потенцш-но можуть заважати всмоктуванню (наприклад, карбонат кальцш i сульфат залiза). Прийом шших препарапв, таких як, наприклад, алюмшю гщроксид i сукральфат, може мати аналопчш наслщки, але вони недостатньо ви-вченi. Слабка рекомендащя. Слабка яксть doKasie.
Коментар. До препарапв, що можуть змшити поглинання LT4, вщносять карбонат кальцiю, шпбггори протонно! помпи, секвестранти жовчних кислот (хо-лестирамiн i колесевелам), фосфатш сполучнi речови-ни, сульфат залiза, алюмiнiйвмiснi антациди, сукральфат та засоби, що нейтралiзують кислоту.
Рекомендащя. У пащенпв, у яких адекватна доза LT4 виявилася значно вищою, нiж очiкувалося, слiд врахо-вувати наявнiсть шлунково-кишкових розладiв, зокре-ма таких, як асоцшований з Helicobacter pylori гастрит, атрофiчний гастрит або целiакiя. Пiсля лiкування рекомендуеться провести повторну оцшку функцй' ЩЗ i, за необхiдностi, корекцiю дози LT4. Сильна рекомендащя. Пoмiрнa яшсть дока-sie.
Коментар. За даними низки дослщжень, наявшсть захворювань шлунково-кишкового тракту (ШКТ) значно обмежуе можливiсть компенсацй' гiпотиреозу або супроводжуеться потребою в бiльших дозах LT4 (наприклад, при гастритi, асоцшованому з Helicobacter pylori, — 2,05 проти 1,5 мкг/кг/добу в ошб без цього захворювання), а !х ефективне лiкування, зокрема ера-дикацшна терапiя, призводить до зниження рiвня си-роваткового ТТГ у хворих iз нечутливiстю до високих доз LT4 [31]. Крiм захворювань ШКТ, на ефектившсть лiкування LT4 можуть вплинути похилий вiк, морбiдне ожиршня, шлункове шунтування тощо.
Рекомендац1я. Призначення або вщмша естрогенiв та андрогешв повиннi супроводжуватися повторною оцiнкою рiвня ТТГ у сироватцi, оскшьки щ препарати можуть змiнювати потребу в LT4. Необхiдно повторно оцiнити рiвень ТТГ також у пацiентiв, яким призначе-но iнгiбiтори тирозинкшази (протипухлинш засоби). Також рекомендуеться монiторинг рiвня ТТГ, якщо пацiент приймае таы препарати, як фенобарбiтал, фе-штош, карбамазепiн, рифампiцин, сертралiн. Сильна рекомендащя. Низька яккть дока-sie.
Коментар. Вплив зазначених препарапв на ефектившсть лшування LT4 може бути пов'язаний iз дiею на дейодиназну актившсть i, як наслiдок, пере-творенням Т4 на Т3, на мехашзми подальшо! де-градацй' гормонiв, а також зi змiною концентрацй' тироксинзв'язуючого глобулшу.
Рекомендац1я. При призначеннi стартово! дози LT4 необхiдно враховувати масу тта пацiента, м'язову
масу, наявшсть ваптносп, етюлопю ппотиреозу, сту-п1нь п1двищення ТТГ, bîk, загальний клшчний стан, у тому числ1 наявшсть серцево-судинних захворювань. Кр1м того, слщ також з'ясувати ц1льовий р1вень ТТГ втповтно до кшшчно!' ситуаци'. Сильна рекомендащя. Середня яксть doKasie.
Коментар. Загальноприйнятими вважаються до-бов1 дози LT4 i3 розрахунку 1,6—1,8 мкг/кг фактично! маси тiла, хоча, за результатами багатьох дослщжень, вони можуть бути вищими для окремих груп пащен-тiв i становити 2,0—2,1 мкг/кг, а у хворих на рак ЩЗ iз метою супреси' — 2,1—2,7 мкг/кг [12]. Деяю науков-цi вважають, що доза LT4 бiльше залежить вiд м'язово! маси тiла, тому пропонують обчислювати il на 1 кг «ще-альноЪ> ваги [21, 23]. Виявлене в деяких дослщженнях зменшення адекватно! дози LT4 iз вiком, а також бтьшу потребу в чоловшв пов'язують саме з цим фактом та/ або зi змiнами, спричиненими менопаузою. Також мае значення етюлопя ппотиреозу, що визначае залишко-ву функщональну тканину ЩЗ. Зокрема, у пащенпв пiсля тиреощектоми' доза LT4 зазвичай бiльше, нiж при гшотиреоз^ що виник на тлi автоiмунного тиреощиту (А1Т) [19]. Також дослщження останнiх рокiв показали, що адекватна доза LT4 в окремих шдивщуушв залежить вiд полiморфiзму генiв дейодиназ, що детермь нують рiзницю в периферичному метаболiзмi ТГ [38]. Потреба в дозi LT4 зростае пiд час вагiтностi, що бтьш детально зазначено в подальших рекомендацiях.
Рекомендац1я. Терапiя гормонами ЩЗ може бути розпочата як у повнш замюнш дозi, так i в частковш iз поступовим титруванням у бш збтьшення пiд контролем сироваткового рiвня ТТГ. Корекщя дози LT4 повинна проводитись у випадку значних коливань маси тта, у зв'язку iз старшням, вагiтнiстю з подальшою оцiнкою рiвня ТТГ через 4—6 тижнiв тсля будь-яко! змiни дози. Сильна рекомендащя. noMipHa якСть doKasie.
Коментар. 1снуе дектька пiдходiв до iнiцiювання терапи' LT4. Згiдно з одним з них, препарат призна-чаеться в повнш замюнш дозi (приблизно 1,6 мкг/кг маси тта), якщо сироватковий рiвень ТТГ помiтно пiдвищений, i в бтьш низькш дозi (25—50 мкг) — якщо помiрно (ТТГ < 10 мОд/л) [13]. Iншi фактори, якi слiд враховувати при шщшванш терапи' LT4, включають вш пацieнта та наявнiсть супутнiх захворювань, а також прийом низки лшарських препарапв, про що йшлося вище. Повна добова доза препарату може одразу при-значатися особам молодого й середнього вшу без су-путшх захворювань, у той час як пащентам похилого вiку та особам iз серцево-судинними захворюваннями терашю розпочинають з низьких доз iз повiльним тд-вищенням з метою запобтання виникненню серцево-судинних подш. Як початкова доза в ошб старше 50—60 роив без iшемiчноï хвороби серця (1ХС) рекомендуеться призначення 50 мкг LT4 [6]. У пащенпв iз 1ХС ль кування завжди повинно починатися з низьких доз LT4 (12,5—25 мкг/добу), з поступовим збiльшенням з ура-хуванням клiнiчних симптомiв i рiвня сироваткового ТТГ. За винятком пащенпв iз вторинним (централь-ним) гшотиреозом, рiдкiсних випадкiв резистентностi
до ТГ, щльовим параметром компенсаци гiпотиреозу е досягнення рiвня ТТГ вiд 0,45 до 4,12 мОд/л [6]. Ко-рекцiя дози ЦГ4 здiйснюеться через 4—6 тижшв (змшю-еться на 12,5—25 мкг/добу в той чи шший бiк залежно вiд рiвня ТТГ до досягнення еутиреозу). Шсля цього ТТГ слiд вимiрювати через 4—6 мюящв, а потiм що-рiчно для контролю компенсаци. Потреба в дозi КГ4 зростае iз прогресуванням гiпотиреозу й вагiтностi, зменшуеться в процесi старiння та при втрат маси тiла, а також за наявност iнших чинникiв, таких як вживан-ня iнших препарапв, порушення всмоктування в кишечнику тощо.
Рекомендащя. Передозування КГ4 небезпечне розвитком фiбрилящí передсердь та остеопенiею. У зв'язку iз цим рекомендуеться уникати надлишку гормонiв ЩЗ i субнормальних значень ТТГ сироватки кровi (нижче вщ 0,1 мОд/л), особливо в лггшх людей i в жшок у постменопаузальному перiодi. Сильна рекомендащя. Середня яксть доказiв.
Коментар. Окремими дослтженнями показано, що лшування препаратами КГ4 iз досягненням субнормальних рiвнiв сироваткового ТТГ асоцiюеться з триразовим збтьшенням ризику розвитку фiбриляцií передсердь у пацiентiв старше вщ 65 рокiв, зниженням щiльностi юстково! тканини i збiльшенням частоти пе-реломiв у жiнок в постменопаузi та зростанням смерт-ностi вщ серцево-судинних захворювань [16, 28], отже, необхтно помiрковано пiдходити до замюно! терапи LT4 у ще! категори пацiентiв, уникаючи передозування.
Рекомендацiя. Дози КГ4 повиннi бути адекватними для максимально! нормал1заци рiвня ТТГ, осктьки не-достатня компенсацiя гiпотиреозу небезпечна через негативний вплив на лшщний профiль кровi та про-гресування серцево-судинних захворювань. Сильна рекомендащя. Середня яккть доказiв.
Коментар. У разi субклМчного гiпотиреозу нор-малiзацiя рiвня ТТГ е надзвичайно важливою пiд час вагiтностi в аспект зниження ризику серцево-судин-них ускладнень у хворих вiком 40—70 роыв, водночас в осiб, старших за 70 роив, вона не мае жодних пере-ваг [24]. Тому цтьовий рiвень ТТГ у лигах людей може бути вищим, шж у молодих людей.
Рекомендацiя. При алерги або непереносимостi КГ4 можна змiнити дозу або замiнити препарат, а також, у разi наявност супутньо! залiзодефщитноí анеми, здiйснити втповтне лiкування. В окремих випадках доцтьна консультацiя алерголога. Слабка рекомендащя. Низька яккть доказiв.
Коментар. У переважно! бтьшосл пацiентiв не-мае побiчних ефектiв вiд застосування препарапв ЕГ4, оскiльки вони iдентичнi молекуш, що виробляеться органiзмом. Симптоми, що деяы пацiенти сприймають як побiчну реакцiю (головний бiль, прискорене серце-биття, занепокоення тощо), можуть виникати у втпо-вiдь на збтьшення рiвня ТГ в кровi. У таких випадках рекомендуеться зменшити дозу ЕГ4 i в подальшому ти-трувати И повiльнiше. Iнодi погане перенесення може бути пов'язане з дефщитом зал1за в органiзмi, що по-требуе адекватного лiкування [3]. Алерпю на окре-
Mi HanoBHKrna4i (лактозу, камедь акаци, глютен), що трапляеться дуже рiдко, автори керiвництва вважа-ють «анекдотичною» [13]. У фармацевтичнш промис-ловостi лактоза широко використовуеться i формуе основу бтьше нiж 20 % рецептурних i близько 65 % безрецептурних препарапв, осктьки дозволяе збть-шити стабтьшсть, розчиннiсть, ефективнiсть i без-пеку активно! речовини. Водночас у разi небажаних явищ рекомендують спробувати перейти на розчинш в глiцеринi препарати LT4, що не мiстять наповнюва-чiв. У будь-якому випадку, якщо алергiчнi реакци збе-рiгаються, потрiбна консультацiя алерголога, щоб ви-ключити iншi алергени.
Рекомендац1я. Рекомендуеться враховувати супутш захворювання пацiентiв (наприклад, 1ХС), а саме вста-новити реалютичну мету лiкування задля запобiгання попршенню !х перебiгy
Коментар. Терапiя LT4, зважаючи на його iнотропнi i хронотропнi ефекти на серце, е потенцшною причиною стенокарди у хворих з тяжкою 1ХС. За ще! причини терапiю гiпотиреозу в таких ошб починають з низьких доз препарату iз повiльним шдвищенням. Одночасне використання бета-адреноблокаторiв може полегшити процес титрування. У разi нефротичного синдрому, що супроводжуеться значною втратою транспортних бт-кiв (тироксинзв'язувального глобулшу, транстиретину i альбумiну), потреба у дозi LT4 може зростати. Як вже зазначалося, на дозу також можуть вплинути деякi захворювання ШКТ.
Рекомендац1я. Мета лiкування гшотиреозу для па-цiентiв з поведшковими та псих^чними розладами е такою ж, як i для шших хворих. Потрiбно враховувати психiчний стан пацiента, якщо тяжюсть симптомiв не вiдповiдае ступеню прояву лабораторно тдтвердже-но! тирео!дно! дисфункци або шшого захворювання або якщо стан псих^чного здоров'я заважае ефектив-нш замiснiй терапи LT4. Сильна рекомендащя. Низька яксть doKasie.
Коментар. Проблеми з психiчним здоров'ям, таы як депрешя, розлади особистостi тощо, можуть усклад-нити лiкування гiпотиреозу внаслток зниження комп-лайентностi пацiентiв. З шшого боку, вони можуть бути причиною соматизаци, симуляци або шдуковано-го тиреотоксикозу внаслiдок передозування препарату. Таю пащенти потребують нагляду з боку психиатра (психолога), водночас повинш бути виключенi всi iншi чинники, якi могли б стати причиною подiбно! симптоматики.
Рекомендац1я. У лггн1х людей з гiпотиреозом прийом LT4 слiд починати з малих доз iз подальшим повiльним титруванням пiд контролем рiвня ТТГ у сироватщ кро-вi. Нормальнi дiапазони сироваткового ТТГ у цих ошб е вищими, i тому цтьовий рiвень також мае бути вщ-повiдним. Сильна рекомендащя. Середня яксть doKoiie.
Коментар. Результати дослтжень свтчать про те, що рiвень ТТГ у сироватщ кровi збiльшуеться з вь ком. Зокрема, встановлено, що в здорових ошб похило-го вшу без тирео!дно! патологи вш становить 7,5 мОд/л [30]. Крiм того, iснують данi, згiдно з якими збтьшен-
ня рiвня ТТГ у лiтнiх ошб вище вiд традицiйного д!апа-зону асоцшеться iз зниженням показникiв смертност та покращанням якостi життя. Натомють бiльш висок! концентраций вiльного Т4 пов'язанi iз зростанням по-казниыв смертностi [25]. На основi наявних ведомостей доцiльно пiдняти цшьовий рiвень ТТГ в сироватцi кровi до 4—6 мОд/л для ошб старше вщ 70—80 роив [13].
Рекомендащя. Вагiтнi з явним гшотиреозом повин-нi отримати замiсну терапш ПГ4 до досягнення три-местр-специфiчних значень рiвнiв ТТГ Останнiй след оцiнювати кожнi 4 тижнi протягом першо'1 половини вагiтностi для своечасно'1 корекци дози ПГ4 та перевь рити у другiй половинi ваптностт Для жшок, яю вже приймають ЕГ4, у разi пiдтвердження ваптносп слiд додати двi додатковi добовi дози ПГ4 на тиждень з ш-тервалом у декiлька дшв. Сильна рекомендащя. Середня яксть доказiв.
Коментар. Осюльки показники тирео1дного гоме-остазу зазнають специфiчних змiн упродовж термiну гестаци, для вагiтних жшок не можна застосовува-ти загальноприйнят норми рiвнiв Т3, Т4, ТТГ. Рефе-рентнi дiапазони рiвнiв ТТГ становлять для першого триместру ваптносп 0,1—2,5 мОд/л, другого — 0,2— 3,0 мОд/л, третього — 0,3—3,0 мОд/л вщповщно. Вра-ховуючи це, рекомендащями ES (2012) [7] зазначаеться необхщшсть пошуку альтернативних методiв аналiзу функци ЩЗ пiд час ваптностт Зокрема, пропонуеться визначення рiвня загальних Т4 i Т3, але для штерпре-таци результатiв рекомендуеться замша референтних дiапазонiв цих гормонiв шляхом множення вщпо-вiдних значень для неваптних на 1,5. Також зазначаеться перспективнють визначення iндексу втьного тироксину. Хворим на гiпотиреоз, яы вже отримують лiкування i планують вагiтнiсть, до зачаття необидно досягти рiвня ТТГ у межах < 2,5 мОд/л. При настаннi ваптносп потрiбно одразу збiльшити дозу на 25—30 % (за деякими рекомендащями — до 50 %) [14]. 1снують пропозици, згiдно з якими хворим на гiпотиреоз при настанш вагiтностi потрiбно збiльшити поточну дозу на двi додатковi добовi дози на тиждень (тобто двiчi на тиждень з штервалом у деюлька днiв пацieнтка повинна приймати подвшну добову дозу) [32]. При впер-ше дiагностованому гiпотиреозi рекомендуеться одразу призначати повну замюну дозу КГ4. Жiнкам, якi були на замюнш терапи ЕГ4 до настання ваптносп, рiвень ТТГ необхiдно оцшювати кожнi 4 тижнi впродовж перших 20 тижшв гестаци i принаймнi один раз протягом друго'1 половини вагiтностi (мiж 26-м i 32-м тижнями). Якщо не було досягнуто компенсаций захворювання, визначення ТТГ проводять частiше. Одразу пiсля по-логiв дозу ЕГ4 повертають до тако1, яка була до вапт-ностi. Дослiдження функцiонального стану ЩЗ след проводити приблизно через 6 тижшв шсля пологiв [14].
Рекомендащя. У новонароджених замiсна терапiя ЕГ4 в дозi 10—15 мг/кг/добу повинна розпочатися одразу пiсля отримання результатiв позитивного скринiнгу. При тяжкому гiпотиреозi дози можуть бути большими. Метою терапи е пщтримка сироваткового рiвня Т4 в межах середшх-вищих, а ТТГ — середшх-нижчих вь
кових референтних значень. Важливою е нормалiзацiя Т4 у сироватщ кровi приблизно через 2—4 тижш вiд початку терапи. Шсля досягнення цтьових рiвнiв визначення ТТГ i Т4 повинно проводитись кожнi 1—2 мiсяцi протягом першого року життя iз зниженням частоти в мiру дорослiшання дитини. Уш дiти з явним гшоти-реозом повинш отримувати замiсну терапiю ЕГ4 до нор-малiзацií бiохiмiчних параметрiв та усунення симптомiв гiпотиреозу. Сильна рекомендащя. Висока якгсть доказiв.
Коментар. Розрахунок дози ПГ4 змiнюeться в мiру дорослiшання дитини [18], i для дiтей вiд одного до трьох роив доза становить 4—6 мкг/кг/добу, втд трьох до 15 роив — 2—4 мкг/кг/добу з переходом до се-редшх доз для дорослих (1,6 мкг/кг/добу) шсля завер-шення статевого дозрiвання.
Рекомендац1я. У дiтей з субктшчним гшотирео-зом доцiльно розпочати замюну терапш ПГ4 у зв'язку з низькою ймовiрнiстю 11 ускладнень та з метою запо-бiгання можливим потенцiйним ризикам, пов'язаним iз негативним впливом на рiст i розвиток. Лшування, як правило, не рекомендуеться, якщо ТТГ становить 5—10 мОд/л. Для пащенпв з субклiнiчним гшотирео-зом, у яких рiвень ТТГ > 10 мОд/л, наявш ознаки за-хворювань ЩЗ та/або чинники ризику 1х прогресу-вання, замiсна терапiя ЕГ4 може бути обГрунтованою. Слабка рекомендащя. Низька яксть доказiв.
Коментар. Дана рекомендащя Грунтуеться на вщ-сутност вiрогiдних даних, якi б довели коротко- або довгостроковi негативнi наслщки нелiкованого субкль нiчного гiпотиреозу в педiатричнiй популяци, у тому числ! вплив на лiнiйний рiст, ризик розвитку серцево-судинних захворювань, поведшкових та когнiтивних розладiв [9].
Рекомендац1я. Особам, яким не вдаеться дотриму-ватися режиму щоденного прийому ЕГ4, що обмежуе можливiсть нормалiзацií ТТГ, допускаеться призначен-ня повно1 тижнево1 дози однократно раз на тиждень. Слабка рекомендащя. Низька яксть доказiв.
Коментар. Якщо пащенти щодня приймають од-наковi дози ЕГ4, 1х сироватковi рiвнi ТТГ повиннi за-лишатися в досить вузькому даапазош У разi несподь ваних коливань або постiйно шдвищених концентрацiй ТТГ, незважаючи на велик! дози ПГ4, потрiбно з'ясувати можливi чинники, що впливають на поглинання i мета-бол!зм ЕГ4. Також слщ мати на увазi, що препарати втра-чають свою ефективнють шсля завершення термiну при-датносп або при порушеннi вимог до зберйання. Якщо в силу певних обставин не вдаеться дотримуватися режиму регулярного щоденного споживання ПГ4, пропонуеться варiант !з зменшенням частоти прийому ПГ4 — два рази на тиждень або щотижня, починаючи з дози, яка дор!внюе семиразовiй добовш доз! з розрахунку на 1 кг маси тла [35]. Водночас, незважаючи на результати до-слщжень, що пщтверджують адекватнють тако1 терапи, вш вони не були довгостроковими, отже, немае обГрун-тованих даних щодо 11 вщдалених наслщюв.
Рекомендац1я. Не вщома значущють коливань р!вня Т3 у межах нормальних референтних значень або зни-ження цього показника менше вщ норми.
Коментар. Традицшно адекватнiсть компенсаци гшотиреозу визначають за рiвнем ТТГ, при цьому си-роватковий рiвень Т3, як правило, не контролюеться. Як вiдомо, вiд 60 до 80 % загально! кiлькостi ТГ, що виробляються ЩЗ, надходить у кров у формi Т4, який е вгдносно малоактивним ТГ («прогормоном»). При цьому значна частина Т4 безпосередньо в клгганах кон-вертуеться в бюлопчно активну форму — Т3. Зокрема, 80—90 % Т3 продукуеться на перифери шляхом дейоду-вання Т4 за допомогою селеновмгсних ензимгв — де-йодиназ. Вважаеться, що плазмовий Т3 е основним г, можливо, единим джерелом Т3 для тканин, у яких по-тенцшно може бути знижена дейодиназна активнють г, як наслгдок, буде розвиватися тканинний гшотиреоз. Проте на сьогоднг не вистачае прямих доказгв того, що незначнг зниження в плазмг Т3 мають клшгчно важливг наслгдки. Це питання потребуе додаткового вивчення.
Рекомендащя. Пацгенти з гшотиреозом, у яких на тлг прийому ПГ4 досягнул нормальш значення ТТГ у сиро-ватцг кровг, можуть мати низьконормальнг або зниженг ргвнг Т3. Кшшчна значущгсть цього явища невгдома.
Коментар. 1снуе думка, що виявленг рядом авторгв низькг ргвнг Т3 у циркуляторному руслг або в тканинах при нормальних значеннях ТТГ [22, 36] можуть бути причиною неможливостг усунення симптомгв гшоти-реозу. Бгльше того, було показано, що для досягнення нормальних значень Т3 ргвнг ТТГ повиннг бути нижними за референтнг [37]. Водночас при проведеннг дослг-джень у цьому напрямку не було враховано всг можливг чинники впливу на ргвень Т3, а також ряд бюмшчних аспектгв, не доведений зв'язок задоволення пащентав вгд лгкування з нормалгзащею цього показника. Слгд також враховувати, що гз вгком не тгльки зростають значення ТТГ, а й зменшуються ргвнг Т3, що значно обме-жуе можливгсть досягнення нормальних значень остан-н1х без ризику розвитку гшертиреозу в лигах осгб [25].
Рекомендацiя. 6 специфгчнг приклади, коли вияв-ляеться дисбаланс мгж ргвнем ТТГ та тирео!дним статусом гнших тканин, що тдтверджуеться ргзними бго-маркерами. Клшчне значення цього явища невгдоме.
Коментар. Незважаючи на загальновизнангсть концепций що нормальний ргвень ТТГ вказуе на наявнгсть еутиреозу в усгх тканинах, е деякг данг, якг И заперечу-ють. Результати експериментальних дослгджень свщчать про те, що ргзнг тканини можуть мати ргзнг концентраций Т3, у тому числг й за рахунок ргзно! дейодиназно! ак-тивностг, тобто гснуе своерщний тканиноспецифгчний тирео!дний статус. Кргм того, нормалгзацгя ргвня ТТГ не забезпечуе однакових ргвнгв Т3 у ргзних тканинах [27].
Рекомендацiя. Недостатньо доказгв для того, щоб рекомендувати лгкування ПГ4, оргентоване на досяг-нення низьконормальних значень ТТГ або високонор-мальних значень Т3 у пащенпв з гшотиреозом, якг ма-ють надлишкову масу тгла, депресгю, дислгпгдемгю або вщсутшсть ЩЗ. Сильна рекомендащя. Помiрна якСть доказiв.
Коментар. Дотримання високонормальних ргвнгв Г3 або низьконормальних значень ГТГ теоретично може мати сенс для хворих, у яких пгсля досягнення
еутиреозу залишаються таы прояви, як дислiпiдемiя, ожирiння, депресiя або невдоволенють вiд терат!. Цього можна досягти шляхом пiдвищення дози LT4 або, як альтернатива, використанням комбшовано! терат! з лiотиронiном (LT3). Водночас обГрунтованих доказiв для цього на сьогодш недостатньо, отже, такий пiдхiд не рекомендований [13].
Рекомендац1я. У хворих iз вторинним гiпотиреозом метою лшування е пiдтримання сироваткового рiвня Т4 у верхнiй половинi референтних значень. Водночас у пащенпв похилого вшу або iз супутнiми захворюван-нями, яы мають значний ризик ускладнень через пе-редозування, цiльове значення Т4 може бути нижчим. Сильна рекомендащя. Середня якСть doKoiie.
Коментар. Вторинний (центральний) гшотиреоз характеризуеться недостатшм виробленням гiпофiзом ТТГ, i, отже, рiвень останнього не може бути маркером компенсащ! захворювання, а оцшка здiйснюеться за рiвнем втьного Т4.
Рекомендац1я. Хоча оцiнка клшчних параметрiв у пацiентiв, що отримують замiсну терапiю з приводу вторинного гшотиреозу, е важливою, вони не мають достатньо! чутливостi та специфiчностi. Слабка рекомендащя. Середня яксть докaзiв.
Рекомендац1я. У хворих на вторинний гшотиреоз тканинш маркери да гормонiв ЩЗ можуть бути ви-користанi тiльки як додатковий зашб оцiнки адекват-ностi замiсно! терапи LT4. Слабка рекомендащя. Низька яксть докaзiв.
Рекомендац1я. Недостатньо даних стосовно чутли-востi та специфiчностi юнуючих на даний час методiв оцшки симптомiв гiпотиреозу та його впливу на яысть життя в повсякденнш клiнiчнiй практицi для того, щоб рекомендувати !х стандартне клiнiчне застосування. Сильна рекомендащя. Середня якСть докaзiв.
Коментар. Проблема полягае в тому, що клшчш симптоми гшотиреозу не е специфiчними й трапля-ються при шших захворюваннях. Отже, юнукш анкети щодо оцшки стану здоров'я та якосп життя при захворюваннях ЩЗ коректно використовувати ттьки при проведенш наукових дослiджень.
Рекомендац1я. Менша частина пацiентiв iз гшо-тиреозом, але нормальними значеннями ТТГ може сприймати свое самопочуття як субоптимальний стан нез'ясовано! етiологi!. У таких випадках рекоменду-ються пiдтвердження симптомiв i оцiнка можливих альтернативних причин !х виникнення. Слiд заохочу-вати подальшi дослiдження щодо iснування конкрет-них пигруп хворих на гiпотиреоз, у яких може мати переваги комбшована тератя. Слабка рекомендащя. Низька якСть докaзiв.
Коментар. За рiзними даними, частина пащенпв з гiпотиреозом (5—10 %) виявляе невдоволення в!д ль кування навiть за умов нормалiзацif рiвня ТТГ [4, 17]. При цьому збтьшення дози LT4 не впливае на покра-щання якосп життя хворих та зменшення проявiв де-пресif'. Висловлюеться думка, що симптоми, яы вка-зують на наявнють гiпотиреозу, насправдi не пов'язаш iз гiпотирео'fдизмом, а е проявами супутшх патолопч-
них сташв. Водночас, на думку багатьох aBTopiB, збе-реження симптомiв гiпотиреозу може бути наслщком порушень тканиноспецифiчноï да ТГ, що здiйснюeться за рахунок складних механiзмiв, до яких належать, KpiM секреци' гормонiв ЩЗ, ix плазмове перенесення, транс-мембранний транспорт, процеси активаци'/шактива-ци' та взаемода з iзоформами ядерних рецепторiв та ix корегуляторiв [5]. Зниження дейодиназно! активнос-т супроводжуеться тяжким клггинним гiпотиреозом, адже в той час як сироватковий рiвень Т3 знижуеться до 30—40 %, але все ще залишаеться в межах нормаль-них референтних значень, зменшення рiвня Т3 в тканинах становить понад 70—80 % [34]. У таких випадках терапия виключно препаратами LT4, ймовiрно, буде недостатньо ефективною, осюльки обмежений про-цес утворення активного Т3 на тканинному рiвнi. Тому в деяких пацieнтiв зберйаеться симптоматика ппоти-реозу навiть за умов нормалiзацiï лабораторних показ-ниюв, що може вказувати на необхщнють застосування комбiнованоï терапи' препаратами Т3 та Т4. Водночас да-них щодо можливо! ролi низьких рiвнiв Т3 при нормаль-них значеннях ТТГ у невдоволенш хворих вщ лiкування на сьогоднi недостатньо для того, щоб рекомендувати комбiновану замюну терапiю цим пацieнтам, також ви-словлюються рекомендаций, що це питання можна роз-глядати в шдивщуальному порядку [13].
Рекомендацiя. Не рекомендуеться використання LT4 у пацieнтiв з неспецифiчними симптомами та нор-мальними бiоxiмiчними показниками функци' ЩЗ, осюльки не iснуe жодного пiдГрунтя щодо використання LT4 у такш ситуаци'. Сильнарекомендащя. Високо-яккст фактичш дат.
Рекомендащя. Не рекомендуеться застосування LT4 для л^вання еутиреощних осiб, якi страждають вiд де-преси', через недостатню доказову базу щодо ефектив-ностi лiкування в цш ситуаци'.
Рекомендацiя. Не рекомендуеться призначати LT4 для лiкування пащентав з ожирiнням через недостатню ефективнють. Сильна рекомендащя. Середня яксть до-Ka3ie.
Коментар. Незважаючи на те, що ТГ посилюють основний обмш, проведений Грунтовний метааналiз показав, що LT4 е неефективним засобом лкування ожи-рiння [20], водночас може завдати негативного впливу на серцево-судинну систему та юсткову тканину.
Рекомендащя. Не рекомендуеться використовувати LT4 для л^вання пацieнтiв з кропив'янкою через недостатню ефективнiсть лшування цього захворювання. Сильна рекомендащя. Середня яккть докaзiв.
Коментар. Хрошчна кропив'янка часто спостерта-еться в пащенпв з А1Т, у близько 25 % хворих iз хро-шчною iдiопатичною кропив'янкою пiдвищенi титри антитт до тиреощно! пероксидази, що окремих на-уковцiв навело на думку про можливу ефективнiсть застосування LT4 в еутиреощних осiб iз кропив'янкою. Проте на сьогодш не встановлено жодних переваг вщ такого лкування [26].
Рекомендацiя. Для лiкування артифщального тиреотоксикозу слiд припинити прийом екзогенного
гормону ЩЗ з навчанням та/або n^xiaTpmHOKi кон-сультацieю пащента залежно вiд обставин. Сильна рекомендащя. Низька яксть доказгв.
Коментар. Маеться на увазi thyrotoxicosis factitia, що визначаеться як синдром, при якому пащенти необ-Грунтовано приймають ТГ або на власний розсуд, свь домо (при психiчних захворюваннях, заради зменшення маси тта тощо), або помилково, ненавмисно.
i^i види терапи, OKpiM MOHOiepaniT левотироксином
Рекомендац1я. Рекомендуеться розглядати застосування LT4 як стандартне лiкування пащенпв з первин-ним гiпотиреозом, якому надаеться перевага перед ви-користанням екстракпв ЩЗ. Науково обГрунтованих даних щодо переваг вщ застосування останшх недостатньо. Крiм того, юнують потенцiйнi проблеми без-пеки, пов'язаш з використанням екстрактiв ЩЗ, таы як створення супрафiзiологiчних рiвнiв сироваткового Т3 та недостатнiсть довгострокових даних про результата безпеки. Сильна рекомендащя. Середня яккть доказгв.
Коментар. Використання висушених тирео!дних екстракпв для л^вання гшотиреозу Грунтуеться на ri-потезi про те, що, ^м Т3 i Т4, в ЩЗ е iншi молекули (зокрема, 3,5-дийодтиронш), якi можуть бути важли-вими для людського органiзмy Водночас сучасш данi свiдчать про те, що Т3 i Т4 е единими бюлопчно важли-вими агентами, що секретуються ЩЗ. Для жодно! альтернативно! сигнально! молекули не шдтверджено фь зiологiчну значущiсть. Крiм того, вiдношення T4 до Т3 у висушених тирео!дних препаратах становить 4,2 : 1, тобто е значно нижчим, шж фiзiологiчне (14 : 1), що може призвести до створення супрафiзiологiчних рiв-шв Т3 i становить ризик розвитку гшертиреозу. Тварин-нi екстракти також потенцшно небезпечнi в аспектi прюнних захворювань.
Рекомендац1я. Недостатньо даних, щоб зробити ви-сновки про те, чи юнуе клiнiчно вагомий вплив поль морфiзму дейодиназ або транспортерiв на тканиннi рiвнi тирео!дних гормошв.
Коментар. У багатьох дослiджень було доведено зв'язок мiж полiморфiзмом гешв дейодиназ та вщмш-ностями в рiвнях ТГ у циркулюючiй кровi [1, 38]. Водночас, незважаючи на вiрогiднi змiни, рiвнi ТГ пере-важно не виходили за межi референтних значень, отже, вплив полiморфiзму не був клiнiчно значущим.
Рекомендац1я. Немае вiрогiдних доказiв переваги комбшовано! терапи над монотератею LT4. Тому не рекомендуеться стандартне застосування комбшовано! терапи LT4 i LT3 з метою замюно! терапи первин-ного гiпотиреозу. Слабка рекомендащя. Середня яккть доказгв.
Рекомендац1я. В даний час недостатньо доказiв для стандартного використання комбшаци LT4 та LT3 у пацieнтiв з первинним гiпотиреозом, якi почувають себе погано на монотерапи LT4 (за умови вiдсутностi алерги до компонент LT4 або субнормального рiвня ТТГ), поза умовами клшчних дослiджень через не-
визначенють у довгостроковш перспективi сшввщно-шення ризиюв i користi вiд такого лшування. Необ-хiдне проведення додаткових дослщжень, метою яких було б обстеження ошб з вiдносно низьким рiвнем Т3, але нормальним рiвнем ТТГ на xni монотерапй' LT4 для встановлення категори пацiентiв, для яких комбшова-на терапiя могла би бути потенцшно бiльш ефектив-ною. Недостатньо доказгв.
Коментар. Як вже зазначалося, невдоволення час-тини хворих монотерашею LT4 може бути пов'язане з недостатньою конвершею Т4 у Т3 за рахунок зниження дейодиназно! активностi. Водночас на сьогоднi немае можливост безпосереднього визначення активностi дейодиназ, i, отже, проблематично об'ективно визна-чити таку категорш пацiентiв. До того ж недостатньо кшцевих доказових даних про те, що комбшована те-рапiя LT4 + LT3 мае певнi переваги над монотерашею LT4. З iншого боку, у разi адекватного пiдбору дози LT4 близько 90 % компенсованих пащентав не вiдчувають серйозних життевих обмежень та ютотних змiн само-почуття. Слiд зауважити, що з приводу цього питання у 2012 рощ ЕТА були видаш окремi рекомендаци щодо використання комбiнованоí' терапй' LT4 + LT3 у лшу-ванш гiпотиреозу [2, 15], у яких зазначено, що такий л^вальний пихт може бути рекомендований екс-периментально, з подальшою оцiнкою ефективностi впродовж трьох мюящв пацiентам iз гшотиреозом, у яких на тлi прийому LT4 зберiгаються скарги попри нормалiзацiю ТТГ та за умови виключення iнших су-путнiх захворювань. Тератя LT4 + LT3 не рекомендована п!д час вагiтностi та за наявност аритмiй. Згiдно з цими настановами, комбшовану терапiю рекоменду-еться починати, виходячи зi сшввщношення LT4: LT3 мiж 13 : 1 i 20 : 1, що е найбшьш фiзiологiчним. При цьому рекомендуеться використовувати окремi таблетки LT4 i LT3 у комбiнацií, з урахуванням короткого перюду напiввиведення дозу LT3 рекомендуеться пода-лити на 2 прийоми. Ощнка адекватностi комбшовано! терапй' LT4 + LT3 повинна здiйснюватися на пiдставi визначення рiвня ТТГ, втьних Т4, Т3 та 1'х стввщно-шень у кровi, взятiй до прийому препарапв. Зрозумь ло, що виконання цих рекомендацш е вкрай пробле-матичним, оскiльки надзвичайно складно здшснити комбiнацiю LT4 i LT3 у зазначених спiввiдношеннях (для прикладу, на 100 мкг LT4 повинно припадати в!д 5 до 7,5 мкг LT3, яю ще потрiбно подiлити на 2 прийоми, що техшчно практично неможливо), а для укра!н-ського пацiента така тератя, зважаючи на вщсуттсть на нашому фармацевтичному ринку ЕГ3-вмюних пре-паратiв, на сьогоднi е взагалi недоступною. У будь-якому випадку зазначене питання потребуе подальших Грунтовних дослщжень, на чому наголошуеться у ре-комендацiях як ЕТА (2012) [15], так i ATA (2014) [13]. Перспективними вважаються дослщження, спрямова-ш на створення пролонгованих препаратiв Т3 з подаль-шим вивченням 1'х ефективность
Рекомендацiя. На даний час генетичне тестування для визначення полiморфiзму дейодинази 2-го типу не рекомендуеться як керiвництво для вибору терапй'.
Хоча е данг, якг свщчать, що специфгчний полгморфгзм гена дейодинази 2-го типу може бути пов'язаний з те-рапевтичною вщповщдю на прийом комбшацГ! син-тетичних ЕГ4 г ЕГ3, для пщтвердження цього необхщнг контрольоваш дослщження. Також слгд зазначити, що на сьогоднг генетичне тестування цих специфгчних по-лгморфгзмгв дейодиназ е доступним тГльки за умов на-укових дослщжень. Кргм того, встановлено незначний ефект варгантгв гена дейодинази 2-го типу, якг вплива-ють на ргвнг гормонгв ЩЗ. Сильнарекомендащя. Серед-ня якСть доказiв.
Рекомендацш. Незважаючи на те що результати ко-роткострокових дослщжень лгкування пащентгв з гшотиреозом показали, що прийом ЕГ3 позитивно позна-чаеться на таких параметрах, як маса тгла та лгпгдний профГль, перш нгж рекомендувати його для стандартного клгнгчного застосування, необхгдно провести три-валг контрольоваш клгшчш дослщження, у яких би ви-користовувався Ш3 тривало! дГ!. Сильна рекомендащя. Середня яксть доказiв.
Коментар. Оскгльки гдея замгсно! терапй ЕГ4 Грунту-еться на процесг дейодинацг!, що забезпечуе адекватнг рГвнГ в сироватцГ й тканинах Т3, дефект у цГй метабо-лгчнгй ланцг призведе до недостатнього утворення активно! гормонально! форми. Пряма терапгя Ш3 у цьому аспект мае переваги, оскГльки дозволяе уникнути ста-дГ! дейодування. Ш3-монотерашя е бГльш сприятливою для пащентгв, якг страждають вгд дислшщемГ! й ожи-ргння, але в даний час немае достатнгх доказгв того, що вона мае переваги над стандартною ЕГ4-терашею, зо-крема, через ризик надмгрно! або недостатньо! компенсаций а також серцево! та скелетно! токсичность Кргм того, внаслгдок короткого перюду нашврозпаду LT3 потргбний багаторазовий добовий прийом цього препарату. Також слгд зазначити, що для нормалгзаци ТТГ виключно за допомогою Ш3 ргвнг Т3 в сироватцг кровг повиннг бути значно вищими (приблизно вдвгчг), нгж тг, якг досягаються при монотерапй' ЕГ4, що стано-вить небезпеку гГпертиреозу.
Рекомендац1я. Даних щодо устшного використання Ш3 в еутирео!дних пацгентгв, якг страждають вгд депресГ!, недостатньо. Слабка рекомендащя. Низька яксть доказiв.
Рекомендац1я. Не рекомендуеться використання препаратгв ЕГ3 при лгкуваннг еутирео!дних пацгентгв з ожиргнням у зв'язку з вщсутшстю обГрунтованих да-них, що пГдтверджують ефективнГсть такого лГкування. Сильна рекомендащя. Низька якють доказiв.
Рекомендац1я. Не рекомендуеться використання харчових добавок, БАДГв та безрецептурних препа-ратгв для лгкування осгб з ггпотиреозом або еутире-о!дних осгб. Зокрема, висловлюеться застереження проти використання фармакологгчних доз йоду через ризик тиреотоксикозу й ггпотиреозу навгть при нор-мальнгй функцГ! ЩЗ. Сильна рекомендащя. Низька яксть доказiв.
Коментар. Йдеться насамперед про йодовмгснг та тирозиновмгснг речовини. Ефективнгсть !х не доведена, а необГрунтоване призначення, зокрема фарма-
колопчних доз иоду, може мати сериозн1 клштш на-сл1дки, а саме спровокувати дисфункщю ЩЗ, особливо в пащенпв i3 автоном1ею ЩЗ, А1Т або багатовузловим зобом. Слщ зазначити, що Иодовмiснi харчовi добавки заборонено використовувати для Иодно! профiлактики пiд час ваптносп [6].
Рекомендацiя. Не юнуе вiрогiдних наукових даних, якi б пщтверджували iснування «температурного синдрому Втсона», отже, не рекомендуеться використан-ня пiдвищених доз Т3 з цього приводу через вщсутнють перевiрених даних щодо користi та безпеки вiдносно ризику розвитку тиреотоксикозу. Сильна рекомендащя. Низька яшсть doKasie.
Коментар. Теорiя так званого «температурного синдрому Втсона» Грунтуеться на тому, що в багатьох ошб з нормальною функщею ЩЗ внаслщок порушення конверси' Т4 у Т3 виникають явища гiпотиреозу (низька температура тта, сухiсть шкiри, депресiя тощо) навпъ при нормальному або зниженому ТТГ. Вона названа на честь автора, який пропонуе лшувати цеИ синдром великими дозами LT3. В офщшних наукових колах наявнiсть синдрому не визнаеться, теорiя вважаеться необГрунтованою И псевдонауковою, а запропоноване лiкування — потенцшно небезпечним. Водночас екс-пертами вказуеться на доцтьнють проведення правильно спланованих клiнiчних випробувань iз приводу цього питання.
Госпiталiзованi пацieнти
Рекомендацiя. У госппатзованих пацieнтiв з по-передньо встановленим гiпотиреозом та пiдвищеним piBHeM ТТГ необхiдно розглянути питання можливо! нeобхiдностi в корекци дози та способу призначення LT4. Сильна рекомендащя. Низька яксть doKasie.
Рекомендащя. Терапевтичною метою замюно! терапи LT4 пaцieнтiв у некритичному стaнi e тривала нор-мaлiзaцiя в сироватщ кpовi ТТГ. Сильна рекомендащя. Низька яксть doKosie.
Рекомендащя. Для госпiтaлiзовaних хворих у некритичному сташ рекомендуеться пероральне лшу-вання LT4. Проте якщо даний шлях е неможливим, можуть використовуватись iншi ентеральш шляхи або внутpiшньовeннe введення. При призначенш LT4 вну-тpiшньовeнно е^валентна внутpiшньовeннa доза ста-новить приблизно 75 %. Слабка рекомендащя. Низька якСть дoкasiв.
Рекомендащя. Для госпiтaлiзовaних у некритичному сташ пащентав, яким плануеться призначення LT4, слщ враховувати можливу нaявнiсть наднирково! не-достaтностi задля забезпечення своечасного лшування. Сильна рекомендащя. Низька яксть do^sie.
Рекомендащя. При мшседематознш комi замюна те-paпiя повинна проводитись за допомогою внутршньо-венного введення LT4. Може бути призначена ударна доза препарату (200—400 мкг, мeншi дози — пащентам з невеликою вагою, лигам хворим з 1ХС або аршшею в aнaмнeзi). Щоденна замюна доза повинна станови-ти 1,6 мкг/кг маси тiлa при пероральному пpизнaчeннi
(75 % вiд не! — при внутршньовенному). Пiсля клшч-ного покращання можна перейти на пероральне або шше ентеральне л^вання. Сильна рекомендащя. Низька яксть дoкasiв.
Рекомендацш. При почaтковiй терапи мшседема-тозно! коми до введення LT4 рекомендуеться внутрш-ньовенне призначення глюкокортикощв у дозах, що вщповщають стресовому стану. Сильна рекомендащя. Низька якють дoкasiв.
Рекомендацш. Беручи до уваги те, що конвершя Т4 у Т3 у хворих з мшседематозною комою може бути зменшена, можливе додаткове внутpiшньовeннe при-значення LT3 як доповнення до LT4 з уникненням великих доз (5—20 мкг з подальшим зниженням на 2,5— 10 мкг через кожш 8 годин; для пащенпв з невеликою масою тта, лигах хворих з 1ХС та аршшею в aнaмнeзi дози повинш бути меншими). Тepaпiя може тривати до вщновлення свiдомостi та клшчного покращання. Слабка рекомендащя. Низька яксть дoкasiв.
Рекомендащя. Терапевтичними юнцевими точками при лiкувaннi мiксeдeмaтозноi' коми е вщновлення свь домостi, серцево! й легенево! функцiй. Доцтьним е ви-значення гоpмонiв ЩЗ кожнi 1—2 дш з адекватною ко-рекщею доз. Слабка рекомендащя. Низька якють дoкasiв.
Рекомендац1я. Не рекомендуеться використання LT4 як однiei з форм терапи для госпiтaлiзовaних па-щенив у критичному стaнi iз синдромом нетиреощно! патологи.
Коментар. Будь-якi reCTpi й хpонiчнi захворюван-ня, що залучають до пaтологiчного процесу весь орга-нiзм, можуть викликати порушення обмшу ТГ на тлi вщсутноси супутньо! патологи ЩЗ, гiпофiзa та/або ri-поталамуса. Тaкi порушення називають синдромом не-тиреощно! патологи, для якого характерш лaбоpaтоpнi змiни обмшу ТГ iз зниженням у сироватщ Т3, зростан-ням зворотного Т3, нормальним або пiдвищeним Т4 на xni нормального piвня ТТГ [11].
Рекомендац1я. Не рекомендуеться використання LT3 як терапи для госпiтaлiзовaних пащенив, якi мають критичний стан та iз синдромом нетиреощно! патологи. Слабка рекомендащя. Середня якють дoкasiв.
Рекомендац1я. Не рекомендуеться стандартне засто-сування LT3 для госпiтaлiзовaних пащенив iз серцевою нeдостaтнiстю й низькою концентращею в сиpовaтцi кpовi Т3 через недостатню доказову базу. Слабка рекомендащя. Середня яксть дoкasiв.
Використання аналопв горможв щитоподiбноí залози
Рекомендац1я. Незважаючи на те що результати до-клiнiчних дослiджeнь вказують на пepспeктивнiсть використання тиpомiмeтикiв для лiкувaння не пов'язаних iз гiпотиpeозом медичних стaнiв, не рекомендуеться !х призначення через ризик виникнення побiчних ефек-тiв. Сильна рекомендащя. Низька якють дoкasiв.
Коментар. Варто додати, що тиpомiмeтики (аналоги тиреощних гормошв) також не повинш викорис-товуватися для лiкувaння первинного та центрального гшотиреозу з огляду на побiчнi ефекти препарату [6].
Рекомендащя. Терапевтичними цтями лiкування синдромiв резистентност до ТГ е зменшення симпто-м1в, спричинених надмiрною сигналiзацieю TRa при зведеннi до мiнiмуму проявiв внаслiдок дефiциту сигна-лiзацii TRp. Слабка рекомендащя. Низька яксть доказгв.
Коментар. Синдром резистентност до тирео!дних гормонiв е спадковим захворюванням, що характеризуется зниженою чутливiстю тканин-мшеней до гор-монiв ЩЗ. Захворювання проявляеться пiдвищеними рiвнями ТГ на xni нормально! концентраций ТТГ в си-роватцi кровi. Метою лкування е нормалiзацiя показ-никiв тирео!дного гомеостазу. Для цього використову-еться аналог гормону ЩЗ — трийодтирооцтова кислота (TRIAC). Мехашзм ди TRIAC полягае в тому, що вона мае бтьшу афiннiсть до рецепторiв TRP, нiж до TRa, а також метаболiзуeться швидше, нiж Т3. У зв'язку з цим TRIAC чинить мiнiмальний вплив на мюкард, де переважно експресуеться TRa.
Рекомендащя. Незважаючи на те що попередш данi вказують на перспективнють використання TRIAC у хворих з генетичними синдромами резистентност до ТГ, для рекомендаций щодо !х стандартного використання потрiбнi подальшi дослщження. Слабка рекомендащя. Низька яксть доказгв.
У пщсумку хотiлося б зазначити, що, незважаючи на те що основш принципи л^вання гшотиреозу за-лишаються непохитними, останнiми рекомендащями пiднiмаeться багато дискусiйних та невизначених пи-тань, вирiшення яких у перспективi може суттево впли-нути на стратегiчнi пiдходи до терапи цього захворювання. Серед перспективних наукових напрямкiв варто вiдзначити розробку та впровадження бiльш шформа-тивних i коректних методик для визначення рiвня ТГ, а також пошук нових бiомаркерiв компенсаций захворювання, вивчення впливу полiморфiзму генiв дейодиназ на показники тирео!дного гомеостазу та ефективнють замiсно! терапи, встановлення оптимального сшввщ-ношення LT4 i LT3, розробку препаратiв LT3 пролонгова-но! ди з подальшим !х випробуванням у комплекс з LT4, пошук нових аналопв ТГ з високим профтем безпеки, а також можливють використання стовбурово! терапи в лщуванш цього захворювання.
Список лiтepaтуpи
1. Абрамова Н.О. Особенности обмена тиреоидных гормонов в зависимости от С/Т полиморфизма гена DIO 1 у пациентов с артериальной гипертензией на фоне абдоминального ожирения/Н.О. Абрамова, Н.В. Пашковська//Журн. Гродненского гос. мед. университета. — 2013. — № 4(44). — С. 29-31.
2. Фадеев В.В. По материалам клинических рекомендаций Европейской тиреоидной ассоциации по использованию комбинированной терапии LT4 + LT3 в лечении гипотиреоза / В.В. Фадеев//Клин. и эксперим. тиреоидол. — 2012. — Т. 8, № 2. — С. 14-18.
3. Anemia: a cause of intolerance to thyroxine sodium / K.M. Shakir, D. Turton, B.S. Aprill [et al.]// Mayo Clin. Proc. — 2000. — Vol. 75. — P. 189-192.
4. Associations of thyroidstimulating hormone and free thyroxine concentrations with health and life satisfaction in elderly
adults / S.I. Eskelinen, T.J. Vahlberg, R.E. Isoaho [et al.]// En-docr. Pract. - 2007. - Vol. 13. - P. 451-457.
5. Brent G.A. Mechanisms of thyroid hormone action /
G.A. Brent// J. Clin. Invest. - 2012. - 122. - P. 3035-3043.
6. Clinical Practice Guidelines for Hypothyroidism in Adults: Co-sponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association / J.R. Garber, R.H. Cobin,
H. Gharib [et al.]//Endocr. Pract. - 2012 - Vol. 11. - P. 1-207.
7. De Groot L. Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society clinical practice guideline / L. De Groot// J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2012. — Vol. 97, № 8. - P. 2543-2565.
8. Different causes of reduced sensitivity to thyroid hormone: diagnosis and clinical management / W.E. Visser, A.A. van Mul-lem, T.J. Visser [et al.] // Clin. Endocrinol. — 2013. — Vol. 79. — P. 595-605.
9. Endocrine disorders in childhood and adolescence. Natural history of subclinical hypothyroidism in children and adolescents and potential effects of replacement therapy: a review / A. Mon-zani, F. Prodam, A. Rapa [et al.]//Eur. J. Endocrinol. — 2013. — Vol. 168. - P. R1-R11.
10. European Thyroid Association guidelines for the management of subclinical hypothyroidism in pregnancy and in children / John Lazarus, Rosalind S. Brown, Chantal Daumerie //A. Huba-lewska-Dydejczyk, R. Negro, B. Vaidya [et al.] // Eur. Thyroid. J. - 2014. - Vol. 3. - P. 76-94.
11. Farwell A.P. Nonthyroidal illness syndrome / A.P. Far-well// Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. — 2013. — Vol. 20, № 5. - P. 478-484.
12. Gordon M.B. Variations in adequate levothyroxine replacement therapy in patients with different causes of hypothyroidism / M.B. Gordon, M.S. Gordon//Endocr. Pract. — 1999. — Vol. 5. — P. 233-238.
13. Guidelines for the Treatment of Hypothyroidism: Prepared by the American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement /J. Jonklaas, A.C. Bianco, A.J. Bauer [et al.]// Thyroid. - 2014. - Vol. 24, № 12. - P. 1670-1751.
14. Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum / A. Stagnaro-Green, M. Abalovich, E. Alexander [etal.]//Thyroid. - 2011. - Vol. 21, № 10. - P. 1081-1125.
15. Guidelines: the use of L-T4 + L-T3 in the treatment of hypothyroidism / W.M. Wiersinga, L. Duntas, V. Fadeyev [et al.]// Eur. Thyroid J. - 2012. - Vol. 1. - P. 55-71.
16. High frequency of and factors associated with thyroid hormone over-replacement and under-replacement in men and women aged 65 and over/L.L. Somwaru, A.M. Arnold, N. Joshi [et al.]// J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol. 4. - P. 1342-1345.
17. Is there a relationship between fatigue perception and the serum levels of thyrotropin and free thyroxine in euthyroid subjects? /A.C. van de Ven, R.T. Netea-Maier, F. de Vegt [et al.]// Thyroid. - 2012. - Vol. 22. - P. 1236-1243.
18. Jonklaas J. Sex and age differences in levothyroxine dosage requirement/ J. Jonklaas// Endocr. Pract. — 2010. — Vol. 16. — P. 71-79.
19. Kabadi U.M. Serum thyrotropin in primary hypothyroidism: a reliable and accurate predictor of optimal daily levothyroxine dose / U.M. Kabadi, M.M. Kabadi // Endocr. Pract. — 2001. — Vol. 7. - P. 16-18.
20. Kaptein E.M. Thyroid hormone therapy for obesity and non-thyroidal illnesses: a systematic review / E.M. Kaptein, E. Beale, L.S. Chan // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2009. — Vol. 94. — P. 3663-3675.
21. Lean body mass is a major determinant of levothyroxine dosage in the treatment of thyroid diseases / F. Santini, A. Pin-chera, A. Marsili [et al.]// J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2006. — Vol. 90. — P. 124-127.
22. Levothyroxine monotherapy cannot guarantee euthyroidism in all athyreoticpatients/D. Gullo, A. Latina, F. Frasca [et al.]// PLoS One. — 2011. — Vol. 6(8). — Режим доступу до журн.: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3148220/
23. Levothyroxine replacement doses are affected by gender and weight, but not age/M. Devdhar, R. Drooger, M. Pehlivanova [etal.]//Thyroid. — 2011. — Vol. 21. — P. 821-827.
24. Levothyroxine treatment of subclinical hypothyroidism, fatal and nonfatal cardiovascular events, and mortality / S. Razvi, J.U. Weaver, T.J. Butler [et al.] // Arch. Intern Med. — 2012. — Vol. 172. — P. 811-817.
25. Longitudinal changes in thyroid function in the oldest old and survival: the cardiovascular health study all-stars study / A.C. Waring, A.M. Arnold, A.B. Newman [et al.]// J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2012. — Vol. 97. — P. 3944-3950.
26. Magen E. The effect of L-thyroxine treatment on chronic idiopathic urticaria and autoimmune thyroiditis / E. Magen, J. Mishal//Int. J. Dermatol. — 2012. — Vol. 51. — P. 94-97.
27. Replacement therapy for hypothyroidism with thyroxine alone does not ensure euthyroidism in all tissues, as studied in thy-roidectomized rats/H.F. Escobar-Morreale, M.J. Obregon, F. Escobar del Rey // J. Clin. Invest. — 1995. — Vol. 96. — P. 28282838.
28. Risk for fracture in women with low serum levels of thy-roidstimulating hormone / D.C. Bauer, B. Ettinger, M.C. Nevitt [et al.]//Ann. Intern. Med. — 2001. — Vol. 134. — P. 561-568.
29. Serum thyrotropin levels following levothyroxine administration at breakfast / C.L. Perez, F.S. Araki, H. Graf [et al.] // Thyroid. — 2013. — Vol. 23. — P. 779-784.
30. Surks M.I. Age-specific distribution of serum thyrotropin and antithyroid antibodies in the US population: implications for the prevalence of subclinical hypothyroidism / M.I. Surks, J.G. Hol-lowell// J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol. 92. - P. 5754582.
31. Thyroxine in goiter, Helicobacter pylori infection, and chronic gastritis / M. Centanni, L. Gargano, G. Canettieri [et al.]// N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 354. - P. 1787-1795.
32. Timing and magnitude of increases in levothyroxine requirements during pregnancy in women with hypothyroidism / E.K. Alexander, E. Marqusee, J. Lawrence [et al.] // N. Engl. J. Med. - Vol. 351. - P. 241-249.
33. Timing of levothyroxine administration affects serum thy-rotropin concentration / T.G. Bach-Huynh, B. Nayak, J. Loh [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol. 94. -P. 3905-3912.
34. Tissue thyroid hormone levels in critical illness / R.P. Peeters, S.V. Geyten, P.J. Wouters [et al.]//J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - № 12. - P. 6498-6507.
35. Treatment of hypothyroidism with once weekly thyroxine / S.K. Grebe, R.R. Cooke, H.C. Ford [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1997. - Vol. 82. - P. 870-875.
36. TSH may not be a good marker for adequate thyroid hormone replacement therapy/M. Alevizaki, E. Mantzou, A.T. Cim-poneriu [et al.]// Wien Klin. Wochenschr. — 2005. — Vol. 117. — P. 636-640.
37. TSH-suppressive doses of levothyroxine are required to achieve preoperative native serum riiodothyronine levels in patients who have undergone total thyroidectomy / M. Ito, A. Miyauchi, S. Morita [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2012. - Vol. 167. -P. 373-378.
38. Type 2 deiodinase polymorphism (threonine 92 alanine) predicts L-thyroxine dose to achieve target thyrotropin levels in thyroidectomy / M. Torlontano, C. Durante, I. Torrente [et al.]// J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 93(3). - P. 910-913.
OTpuMaHO 29.08.16 UA/XMP/0816/0171 ■
Пашковская Н.В.
Высшее государственное учебное заведение Украины «Буковинский государственный медицинский университет», г. Черновцы, Украина
ЛЕЧЕНИЕ ГИПОТИРЕОЗА В СООТВЕТСТВИИ С СОВРЕМЕННЫМИ КЛИНИЧЕСКИМИ РЕКОМЕНДАЦИЯМИ
Резюме. В статье приведены наиболее важные аспекты лечения гипотиреоза согласно последним международным рекомендациям, разработанным с позиций доказательной медицины. Рассмотрены подходы к терапии левотироксином у определенных категорий больных в зависимости от различных клинических ситуаций, приведены современные сведения о возможно-
сти использования альтернативных методов лечения, представлены перспективные научные направления для оптимизации оказания помощи пациентам с этим заболеванием.
Ключевые слова: гипотиреоз, нарушение метаболизма ти-реоидных гормонов, заместительная терапия, новые подходы к лечению.
Pashkovska N.V.
Higher State Educational Establishment of Ukraine «Bukovinian State Medical University», Chernivtsi, Ukraine TREATMENT OF HYPOTHYROIDISM ACCORDING TO MODERN CLINICAL GUIDELINES
Summary. The most important aspects of hypothyroidism treatment in accordance with the latest international guidelines developed from evidence-based medicine are given in the article. Approaches to levothyroxine therapy in certain categories of patients according to different clinical situations, modern data about the
possibility of alternative therapies use, perspective scientific areas to optimize the medical care for patients with this disease are reviewed.
Key words: hypothyroidism, violation of thyroid hormones metabolism, replacement therapy, new therapeutic approaches.
