Коррекция острого иммобилизационного стресс-синдрома сукцинатом оксиметилурацила и мексидолом Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МЕДИЦИНА И БИОЛОГИЯ

УДК 616.45-001.1/.3-092.9-085.214.3.27.015.4:547.821./854.4./461.4 © В.А. Мышкин, А.И. Савлуков, Р.Б. Ибатуллина, Д.А. Еникеев, 2010

В.А. Мышкин, А.И. Савлуков, Р.Б. Ибатуллина, Д.А. Еникеев

КОРРЕКЦИЯ ОСТРОГО ИММОБИЛИЗАЦИОННОГО СТРЕСС-СИНДРОМА СУКЦИНАТОМ ОКСИМЕТИЛУРАЦИЛА И МЕКСИДОЛОМ

ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава», г. Уфа

Представлены результаты собственных исследований по экспериментальной оценке стресс-протекторной активности нового комплексного препарата - сукцината оксиметилурацила (5-гидрокси-6-метилурацила) - в сравнении с эталонным препаратом мексидолом на модели острой иммобилизации. Сопоставление активности двух препаратов выявило определенное сходство и различие их фармакологического профиля. Установлено, что сукцинат оксиметилурацила (в дозе 50 мг/кг), так же как и мексидол (50 мг/кг) в режиме предупредительной коррекции, ограничивает стрессорную активацию перекисного окисления липидов, способствуют нормализации функционирования супероксиддисмутазы в печени, снижает гиперферментемию и благоприятно влияют на системные эффекты стресса. В отличие от мексидола сукцинат оксиметилу-рацила обладает антикатаболической активностью.

Ключевые слова: иммобилизационный стресс, системные эффекты, метаболические сдвиги, перекисное окисление липидов, оксиметилурацила сукцинат, мексидол.

V.A. Myshkin, A.I. Savlucov, R.B. Ibatullina, D.A. Enikeev CORRECTION SHARP IMMOBILIZATION STRESS-SYNDROME SUKCINAT OXIMETILURACIL AND MEXIDOL

The presented results of the own studies on experimental estimation stress-protector to activities of the new complex prepara-tion-sukcinat oximetiluracil (5-gidroxi-6-metiluracil) in comparison with master preparation mexidol on models of the sharp immobilization. The collation to activities two preparations have revealed certain resemblance and difference their pharmacological profile. It is installed that sukcinat oximetiluracil (in dose 50 mg/kg), as well as mexidol (50 mg/kg) in mode of the preventive correction, limit stress activation peroxide oxidations lipids, promote the normalizations of the operation superoxide dismutase in liver, reduce hiperenzymaemia and favourabli influence upon system effects of the stress. Unlike mexidol, sukcinat oximetiluracil possesses the anticatabolisme by activity.

The keywords: immobilization stress, system effects, metabolic shifts, lipid peroxide oxidation, sukcinat oximetiluracil, mex-

idol.

Установлено, что некоторые производные пиримидина и их комплексные соединения с дикарбоновыми кислотами, обладающие широким спектром фармакологического действия, проявляют высокую антиоксидантную активность при остром действии стресс-факторов различной природы [4, 5, 6, 9]. Производное пиримидина - препарат «Оксимети-лурацил» приказом Министра здравоохранения и медицинской промышленности РФ № 302 от 29 июля 1996 года разрешен для применения в медицинской практике и к промышленному производству. В качестве антиоксиданта Оксиметилурацил («оксиметацил») рекомендован для лечения поражений отравляющими веществами [11]. В то же время, стресс-протекторная эффективность комплексных соединений и механизм их действия мало изучены.

Целью настоящего исследования явилась экспериментальная оценка стресс-протекторной активности нового комплексного препарата сукцината оксиметилурацила (5-гидрокси-6-метилурацила) в сравнении с эталонным препаратом мексидолом на модели

острой иммобилизации.

Материал и методы

Эксперименты выполнены на белых беспородных крысах-самцах массой 180-230 грамм с соблюдением международных принципов Хельсинской декларации о гуманном отношении к животным и «Правил проведения работ с использованием экспериментальных животных». Иммобилизацию проводили в пластиковых цилиндрических домиках в течение 1-24 часов. Системные эффекты стресса оценивали по изменению весовых коэффициентов надпочечников, печени, тимуса (отношение массы органа к массе тела) и количеству лейкоцитов.

Тестирование проводили соответственно через 1час, 6 часов и 24 часа иммобилизации по результатам опытов на 8-10 крысах на каждый срок тестирования. Для оценки изменений в метаболическом звене гомеостаза применяли комплекс биохимических методов.

Об интенсивности процессов ПОЛ судили по накоплению в ткани печени первичных продуктов ПОЛ - диеновых коньюгатов (ДК) и вторичных - ТБК-реагирующих про-

дуктов (ТБК-РП) [1]. Функции антиоксидант-ных систем оценивали по активности катала-зы (КАТ) [4], и супероксиддисмутазы (СОД) [10].

Для оценки изменений в метаболическом звене гомеостаза в крови животных определяли содержание общего белка, мочевины, креатинина, холестерина, триглицеридов, а также активности аланиновой и аспарагиновой аминотрансфераз (АлАТ, АсАТ), лактат-дегидрогениазы (ЛДГ), щелочной фосфотазы (ЩФ) с использованием биохимического анализатора Бпооге-2 (Австрия), согласно прилагаемым инструкциям.

Сукцинат оксиметилурацила (Сукц-ОМУ) синтезирован в Институте органической химии Уфимского научного центра РАН доктором химических наук

В.П.Кривоноговым.

Мексидол (мексиприм) - 3-окси-6-

метилпиридина сукцинат использован в качестве препарата сравнения (референтного препарата). Мексидол обладает широким спектром биологической активности, повышает устойчивость организма к кислородзависи-мым патологическим состояниям, ингибирует образование продуктов ПОЛ, а также образование супероксидных и гидроксильных радикалов. Препарат является одним из наиболее активных антиоксидантов [2].

Исследуемые препараты вводили двум опытным группам крыс по 50 мг/кг внутри-брюшинно дважды: за сутки до начала иммобилизации и в день эксперимента. В контрольной группе (п=12) крысам вводили растворитель и подвергали стрессовому воздействию.

Полученные результаты обрабатывали методом вариационной статистики с использованием критерия Стьюдента [12].

Результаты и обсуждение

Острый стресс изменял весовые коэффициенты надпочечников и в меньшей степени печени, но не влиял на массу тимуса. Через 24 часа иммобилизации развивалась гипертрофия надпочечников и незначительно возрастала масса печени, что, однако, не имело статически достоверного различия с нормой. Через 6 часов иммобилизации выявлена лейкопения (табл. 1).

Иммобилизация вызывала увеличение в ткани печени содержания первичных и вторичных продуктов ПОЛ: ДК в 1,79 раза и ТБК-РП в 1,53 раза, что сопровождалось сни-

жением активности СОД. Развитие стресс-синдрома характеризовалось также гипер-ферментемией. Так активность аланинами-нотрансферазы и аспартатаминотрансферазы по сравнению с нормой повышалась в 1,56 раза и 1,57 раза, что указывает на развитие цитолитического синдрома. Повышение в 1,42 раза активности щелочной фосфатазы свидетельствует о наличии холестаза. Острый стресс повышает в сыворотке крови концентрацию мочевины, снижет концентрацию общего белка, но не оказывает существенного влияния на содержание креатинина, холестерина и триглицеридов.

Таблица 1

Системные эффекты иммобилизационного стресса на фоне

коррекции сукцинатом оксиметилурацила и мексидолом.

Группы крыс, препараты Масса органа / масса тела Количество лейкоцитов (тыс/мм3)

Надпочечники Печень Тимус

Норма (здоровые крысы) 0,22±0,02 3,37±0,08 2,15±0,12 6,3±0,04

Контроль (стрессирован-ные крысы) 0,32±0,08* 3,95±0,06 2,05±0,10 а4,2±0,08*

Сукц-ОМУ + стресс 0,23±0,02** 3,46±0,13* 2,32±0,17 6,18±0,10**

Мексидол + стресс 0,26±0,05** 3,75±0,12 2,58±0,19 6,12±0,26**

Примечание:

А - через 6 часов после иммобилизации (остальные показатели через 24 часа после иммобилизации);

* - достоверное отличие показателя от нормы (Р<0,05);

** - достоверное отличие показателя от контроля (Р<0,05).

Отдельного внимания заслуживает факт увеличения в крови концентрации мочевины. В условиях нарушенного равновесия системы «перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита» («ПОЛ-АОЗ») увеличение количества данного метаболита в крови может указывать на окислительное повреждение дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в органах крыс [7, 8]. Сукц-ОМУ и мексидол предупреждают стрессорную активацию ПОЛ, что проявляется снижением содержания диеновых конъюгатов и ТБК-реагирующих продуктов в ткани печени на фоне нормализации функционирования супероксиддисмутазы (табл. 2).

В условиях иммобилизации Сукц-ОМУ уменьшает до нормы концентрацию мочевины в крови и предупреждает снижение количества общего белка, в то время как мексидол таким действием не обладает. Сукц-ОМУ и мексидол достоверно угнетают развитие ги-перферментемии: активность АлАТ, АсАТ и ЩФ приближалась к показателям интактных животных.

Таблица 2

Влияние сукцината оксиметилурацила и мексидола на процессы перекисного окисления липидов

и активность ферментов антиоксидантной защиты при остром иммобилизационном стрессе.________________

Параметры Норма Контроль (I группа) Сукц-ОМУ (II группа) Мексидол (III группа)

M±m Кратность отличия от нормы M±m Кратность отличия от нормы M±m Кратность отличия от нормы

ДК, X Д232 0,454±0,022 0,812±0,086* 1,78 0,462±0,034** 1,02 0,534±0,045 1,17

ТБК-РП, нмоль/г 90,4±4,1 138,5±10,6* 1,53 102,3±8,8** 1,13 98,8±9,5** 1,09

СОД,отн.ед./мг белка 3,83±0,13 1,02±0,12* 0,26 2,04±0,11 0,53 2,84±0,06** 0,74

КАТ, моль/мин/гбелка 328±24 383±52 1,16 309±94,2 0,94 268±14 0,87

Примечание:

А - достоверное отличие между группами II и III (Р<0,05);

* - достоверное отличие показателя от нормы (Р<0,05);

** - достоверное отличие показателя от контроля (Р<0,05).

Таблица 3

Влияние сукцината оксиметилурацила и мексидола на биохимические маркеры повреждения _______________________________________при остром иммобилизационном стрессе.__________________________________________

Параметры Норма Контроль (I группа) Сукц-ОМУ (II группа) Мексидол (III группа)

M±m Кратность отличия от нормы M±m Кратность отличия от нормы M±m Кратность отличия от нормы

ЛДГ, ммоль/ч-л 14,3±0,82 16,9±0,95 1,18 13,7±0,76** 0,81 15,2±0,87 1,06

ЩФ, ммоль/чл 2,77±0,12 3,94±0,09* 1,42 2,99±0,08** 1,08 3,12±0,10** 1,12

Общий белок, г/л 65,4±2,9 57,5±1,7 0,87 63,2±1,5** 0,96 60,7±1,4** 0,93

Креатинин, ммоль/л 47,4±2,2 49,1±2,4 1,03 51,5±1,6 1,08 46,6±2,7 0,98

Холестерин, ммоль/л 3,62±0,23 2,90±0,36 0,80 4,30±0,32 1,18 3,30±0,42 0,91

Триглицериды, ммоль/л 1,23±0,07 1,08±0,12 0,87 0,88±0,09 0,71 1,10±0,14 0,89

Мочевина, ммоль/л 180,7±13,2 290,4±13,8* 1,60 А192,4±10,2** 1,15 А225,5±8,8** 1,24

Примечание:

А - достоверное отличие между группами II и III (Р<0,05);

* - достоверное отличие показателя от нормы (Р<0,05);

** - достоверное отличие показателя от контроля (Р<0,05).

Корригирующее действие сукц-ОМУ и мексидола на процессы ПОЛ в печени животных можно объяснить антиоксидантными (ан-тирадикальными) свойствами [2, 9, 4] и способностью препаратов восстанавливать активность мембраносвязанного фермента СОД [2, 4]. Коррекция препаратами активности ферментов-маркеров повреждения гепатоци-тов в крови является результатом их ингибирующего действия на ПОЛ и сохранения целостности клеточных мембран.

Протекторный эффект препаратов возможно, связан и с активацией энергозависимых метаболических реакций, которые были угнетены стрессом. Общим механизмом такого влияния могло быть освобождение сукци-ната входящего в состав препаратов, который как известно активирует биоэнергетические процессы [3].

Важным итогом произведенных исследований явилось обнаружение в условиях данного эксперимента антикатаболической активности у сукцината оксиметилурацила,

Сведения об авторах статьи

В.А. Мышкин - д.м.н., профессор кафедры мобилизационной подготовки здравоохранения РФ и медицины катастроф. Ведущий научный сотрудник ФГУМ «Уфимский НИИ медицины труда и экологии человека Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав и благополучия человека», г.Уфа. тел. (347) 273-61-81.

А.И. Савлуков - к.м.н., доцент, зав. кафедрой мобилизационной подготовки здравоохранения РФ и медицины катастроф, тел. (347) 273-61-81. Адрес: 450000, г.Уфа, ул. Ленина, 3.

Р.Б. Ибатуллина - д.м.н., главный научный сотрудник ФГУМ «Уфимский НИИ медицины труда и экологии человека Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав и благополучия человека», г.Уфа.

Д.А. Еникеев - д.м.н., профессор, зав. кафедрой патологической физиологии БГМУ, тел. (347) 273-85-71. Адрес: 450000, г.Уфа, ул. Ленина, 3.

что выгодно отличает его от мексидола и может служить основанием для дальнейшего изучения.

Выводы

1. Острый иммобилизационный стресс сопровождается лейкопенией, увеличением массы надпочечников, нарушением равновесия в системе «ПОЛ-АОЗ» в печени, что способствует развитию цитолитического синдрома и холестаза, активирует катаболические процессы - снижает в крови содержание белка и повышает концентрацию мочевины.

2. Сукцинат оксиметилурацила и мек-сидол ограничивают стрессовую активацию ПОЛ, способствуют нормализации функционирования супероксиддисмутазы в печени, уменьшают гиперферментемию и оказывают благоприятное действие на системные эффекты стресса. В механизме протекторного действия сукцината оксиметилурацила, в отличие от мексидола, присутствует антикатаболиче-ский эффект.

ЛИТЕРАТУРА

1. Волчегорский И. А., Долгушин И.И., Колесников О.А. и др. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма. - Челябинск, 2000. - 159 с.

2. Воронина Т.А. Отечественный препарат нового поколения «Мексидол». Основные эффекты, механизм действия, применение. - М., 2004. - 19 с.

3. Дубина Е.Е., Сальникова Л. А., Ефимова Л.Ф. Активность и изоферментный анализ суперок-сиддисмутазы эритроцитов и плазмы человека // Лабораторное дело. - 1983. - № 10. - С. 30-33.

4. Еникеев Д.А., Мышкин В.,А., Савлуков А.И. и др. Протекторная активность мексидола и комплексного соединения оксиметилурацила с янтарной кислотой при острой нитритной интоксикации // Патогенез. - 2006. - № 3. - С.39-41.

5. Ивницкий Ю.Ю., Головко А.М., Софронов Г.А. Янтарная кислота в системе средств метаболической коррекции функционального состояния и резистентности организма. - СПб. - 17 с.

6. Королюк М.А, Иванова Л.И, Майорова И.Т. Метод определения активности каталазы // Лабораторное дело. - 1988. - № 1. - С. 16-18.

7. [Кривоногов В.П.|, Мышкин В.А., Савлуков А.И. и др. Комплексное соединение 1,3-бис-(2-гироксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила с фумаровой кислотой, проявляющее антигипоксиче-скую активность и способ его получения // патент на изобретение РФ № 2330025. - Опубликован 27.07.2008. - Бюлл. № 21.

8. Меньшикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К. и др. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты. - М.: «Слово», 2006. - С. 556.

9. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., Ланкин В.З. и др. Окислительный стресс. Патологические состояния и заболевания. - Новосибирск: АРТА, 2008. - 284 с.

10.Савлуков А.И., Мышкин В.А., Еникеев Д.А. Патогенез и коррекция токсико-гипоксических поражений печени. - Уфа: ООО «Издательство Диалог», 2007. - 244 с.

11.Указания по военной токсикологии // МО РФ, ГВМУ. - М., 2000. - 300 с.

12.Хафизьянова Р.Х., Бурыкин И.М., Алеева Г.Н. Математическая статистика в экспериментальной и клинической фармакологии. - Казань: Медицина, 2006. - 374 с.

13.Чумаков В.И. Количественный метод определения 2п-, Си-зависимой супероксиддисмутазы в биологическом материале // Вопросы медицинской химии. - 1977. - № 5. - С. 712-716.

УДК 616.34Х.24 © Л.Р. Хасанова, 2010

Л.Р. Хасанова

ПЕРСПЕКТИВА ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ИМПЛАНТАТОВ ИЗ НАНОТИТАНА В СТОМАТОЛОГИИ

Научно исследовательский институт пересадки зубов «Витадент» г.Уфа

В статье рассматривается возможность применения в стоматологии имплантатов из наноструктурного титана. Рассказывается о его преимуществах в сравнении с дентальными имплантатами фирм «Дентиум» и «Конмет» по результатам атомно-сканирующей микроскопии.

Ключевые слова: Наноструктурный титан, нанотитан, сплав, имплантат.

L.R. Hasanova

THE PROSPECTS OF NANOTITAN IMPLANTS APPLICATION IN STOMATOLOGY

In article it is told about an opportunity of application in dentistry dental implants from nanostructural titan. Results of research of implant surfaces are presented by a method of atomic-scanning microscopy. Also it’s told about advantages and lacks of titanic alloys.

Key words: nanostructural titan, nanotitan, alloy, implant.

Дентальная имплантация во всем мире интенсивно растет и на сегодняшний день

считается наиболее оптимальным методом превышает более двух миллионов. Несмотря

замещения дефектов зубного ряда. Количест- на широкое развитие имплантологии, до сих

во устанавливаемых имплантатов ежегодно пор остаются актуальными вопросы осложне-