CC BY
19
О.С. Ларш, Л.В. Анастасш, О.Я. Гирявенко, Р.М. Очшава
КОМБ1НОВАНА КСЕНОТРАНСПЛАНТАЦ1Я ЯК МЕТОД ПРОЛОНГАЦП ЖИТТеЗДАТНОСТ1 ТА ФУНКЦ1ОНУВАННЯ ТРАНСПЛАНТАТА П1Д ЧАС Л1КУВАННЯ Р1ЗНИХ ФОРМ Г1ПОКОРТИЦИЗМУ
Украгнський науково-практичний центр ендокринног хгрурги, трансплантаци ендокринних оргашв i тканин МОЗ Украгни, Кигв
Л1кування ппокортицизму як стану, спрово-кованого змнами в оргаызм1 людини внаслщок ппофункцп кори надниркових залоз (НЗ), е до-сить складною медичною проблемою сучасноУ ендокринологп. Кр1м того, зростання ктькост випадюв р1зних форм ппокортицизму, що д1аг-ностуються у клшц тяжкють Ух переб1гу та ви-сока частота розвитку ускладнень обумовлюють актуальнють пошуку ефективних схем терапп цього патолопчного стану [1].
Надниркова недостатнють, або ппокорти-цизм, може бути первинною або вторинною [2, 3]. Первинна надниркова недостатнють (найчас-т1ше представлена хворобою Аддюона) е результатом безпосереднього пошкодження НЗ, внаслщок якого руйнуеться понад 90% кл1тин, яю секретують кортикостероУди. Хроычы захворю-вання, таю як остеом1ел1т, телонефрит, брон-хоектатична хвороба, нерщко завершуються амшоУдним ураженням НЗ i ппокортицизмом. Описано випадки недостатностi НЗ на ™i лiм-фогранульоматозу, саркоУдозу, гемохромоцито-зу, метастазування у наднирковi залози пухлин шшоУ локалiзацiУ [4-7]. 1снуе низка автоiмунних полiендокринопатiй i спадкових патолопй, скла-довою частиною яких е хронiчна надниркова недостатнють [6, 8-13]. Значно розширюеться контингент хворих на ппокортицизм за рахунок тих, кому було проведено тотальну адреналектомш з приводу хвороби 1ценка-Кушинга або вида-лення двобiчних чи деяких форм однобiчних гормонально активних пухлин НЗ пюля хiрургiчного лiкування пухлин гiпофiза [14-16].
Вторинну надниркову недостатнiсть обумов-лено патолопею гiпофiза, що призводить до дефщиту секреци кортикотропiну. Вторинний п-покортицизм найчастiше комбiнуeться з недо-статнiстю iнших ендокринних залоз. Дуже складною е вторинна надниркова недостатнють, що виникае внаслiдок тривалого лкування корти-костероУдами таких захворювань, як бронхiаль-
на астма, полiартрити, колагенози тощо, i нерд ко поеднуеться зi стероУдозалежнютю, стероУдо-резистентнютю та таким станом хворого, коли неможливо ан продовжувати замiсну терапш глюкокортикоУдами, анi вiдмiнити УУ [17-21].
Пером спроби лiкування хвороби Аддюона та нших форм гiпокортицизму датуються початком ХХ сторiччя, коли було вперше застосовано висушенi тканини, екстракти, витяжки з надниркових залоз, гiпофiза людини та тварин тощо. Завдяки цим засобам вдавалося продовжити життя хворих протягом нетривалого часу, але забезпечити Ум медичну та со^ально-трудову реабЫтацю було неможливо [22-25]. Ситуа^я змнилася починаючи з 40-х роюв минулого сто-рiччя, коли вперше було синтезовано гормони кори НЗ [5, 12, 26]. Кшнщистами було розроб-лено числены схеми замюноУ терапп глюкокортикоУдами для хворих iз рiзними формами гос-троУ та хронiчноУ наднирковоУ недостатност [12, 16, 27-30].
Попри наявнють певних позитивних результат, досвiд спостереження хворих, якi трива-ло або постiйно приймали глюкокортикоУди як засоби замiсноУ терапiУ, дозволив виявити цту низку негативних наслщюв, якi значною мiрою обмежували або нав^ь цiлком виключали мож-ливють подальшого продовження такоУ терапiУ [18, 31-36]. До Ух числа насамперед належать складност у доборi адекватних доз замюноУ терапи та вiдсутнiсть чiтких критерив гормонально! забезпеченостi органiзму хворого [4, 30, 3739]. Синтетичн глюкокортикоУди зазвичай пщ-тримують вщносно нестiйку компенсацiю ппо-кортицизму в умовах постмноУ змiни потреб оргаызму в гормонах пiд впливом низки ендо-та екзогенних чинникiв. Надто ч^ко це прояв-ляеться на ™i тривалих фiзичних i психоемоцй них навантажень, iнтеркурентних захворювань, травм, ваптност^ хiрургiчних втручань тощо [7, 40-45]. За цих умов фактично у хворих спосте-
р^аеться стан субклЫнноТ компенсаци ппокор-тицизму, який у ситуацтх стресу може завер-шитися нав1ть кризом гостроТ наднирковоТ не-достатност^ що е небезпечним для життя [32, 46, 47].
Окр1м труднощ1в ¡з добором оптимальних добових доз замюноТ терапп, досить складним е ¡ доб¡р разових доз, як¡ хоча б орюнтовно, але були б наближеними до добових коливань р^-ня кортикостероТдв з урахуванням ¡ндивщуаль-ноТ добовоТ ф¡зичноТ та ¡нтелектуальноТ актив-ност¡ хворого [12, 32, 36, 46, 48].
Л^вання глюкокортикоТдами хрон¡чноТ наднирковоТ недостатност¡ супроводжуеться низкою ускладнень ¡ поб¡чних явищ, частота яких коли-ваеться вщ 20% до 100% [49-51].
У хворих ¡з хрон¡чною наднирковою недостат-н¡стю, що виникла як результат тотальноТ адре-налектом¡Т з приводу хвороби 1ценка-Кушинга, можливий розвиток синдрому Нельсона, який характеризуемся наявн¡стю агресивноТ пухли-ни аденог¡поф¡за - кортикотротноми [52-55]. Cл¡д зазначити, що летальысть серед хворих на постадреналектом¡чний ппокортицизм у вщда-лений пер¡од нав^ь за умов адекватноТ замю-ноТ терап¡Т у 3-4 рази вища, ыж у загальн¡й популяц¡Т. Причиною смерт хворих у 70-80% ви-падк¡в е серцево-судинн¡ порушення [14, 28, 29, 51, 56].
Отже, практично за вск форм гормональноТ недостатност¡, у тому числ¡ за ргёних форм г¡покортицизму, зам¡сна тератя е терап¡eю ви-бору для хворих, ¡ вона найчаст¡ше стае довн-ною, але не завжди задов¡льною [57]. Це обу-мовлено тим, що такий спо^б лкування мае емп¡ричний характер, вимагае тривалих терми н¡в для досягнення компенсаций ¡нод¡ супроводжуеться станами недостатност або передозу-вання препарат¡в. Кр^ того, тривала зам¡сна гормональна тератя, як правило, призводить до небажаних побнних ефект¡в на системному р^ы, на тл¡ ТТ застосування ¡снуе можлив¡сть спотворення метабол¡зму л¡карського засобу, що, у свою чергу, призводить до нечутливост до препарату або до його нестерпност [58].
На сьогодышый день единою альтернативою замюноТ гормональноТ терапп е трансплан-тац¡я кл¡тин або тканин ендокринних оргаыв. Цей метод за своею ефективнютю, за даними ба-гатьох автора, е найб¡льш ф¡з¡олог¡чним [59], але вш мае суттевий недолк - нетривалий тер-м¡н функцюнування трансплантата [60].
Cл¡д зазначити, що лкування недостатност¡ ендокринних залоз на приклад¡ г¡покортицизму може бути реалгёовано шляхом авто-, ало- або ксенотрансплантацп вс¡eТ залози чи ТТ фрагмента, або за допомогою трансплантацп житте-здатних кл¡тин чи тканини залози, яка секретуе гормони протягом певного часу.
Застосуванню у клЫный практиц¡ трансплан-тац¡йних метод¡в л^вання хрон¡чноТ наднирковоТ недостатност¡ передували тривал¡ та численн¡ досл¡дження експериментального характеру. Вони були реалгёоваы головним чином за дво-ма напрямками. По-перше, це застосування для трансплантацп фрагмент^ НЗ або ц¡лих залоз. По-друге, це застосування кл^инних суспензм або р¡зних вид¡в культур (кл™нних, органних) корковоТ речовини надниркових залоз. У перших досл¡дженнях як поживне середовище для тканинних культур НЗ використовували плазмо-вий згусток кров¡ та спостер¡гали активне зрос-тання кл™н НЗ молодих собак, ембрюыв ¡ до-рослих крол¡в впродовж 5-7 дЮ [24]. П¡зн¡ше було отримано тканины культури з корковоТ речовини надниркових залоз людських ембрюыв [61]. Було вщзначено, що тканины культури швидко гинули, головним чином за рахунок не-достатност кисню [62].
Подальш¡ досл¡дження було присвячено вив-ченню морфолог¡чних характеристик ргёних ви-д¡в культур, питанням Тх регенерац¡Т та впливу на них ргёних х¡м¡чних ¡ бюлопчних чинник¡в. З появою метод¡в виявлення стероТдних гормон¡в розпочалися досл¡дження з вивчення гормональноТ активной культур та Тх здатност адекватно забезпечувати гормонами експериментальних тварин пюля тотальноТ адреналектоми [63-65].
Спостереження росту культур НЗ новонарод-жених щур¡в або ембрюыв людини довели, що найбшьш ¡нтенсивно розмножуються кл¡тини капсули та периферичноТ частини коркового шару. Окрем¡ кл¡тини капсули перетворювались на кл™ни клубочковоТ зони, а т¡, у свою чергу, давали початок росту кл™н пучковоТ зони. Ц¡ феномени пояснювалися з точки зору "кл™н-ноТ м¡грац¡йноТ теор¡Т" та свщчили про гютофи з¡олог¡чну регенерац¡ю кл™н кори надниркових залоз [64, 66].
Культивування адренокортикальних кл™н ембр¡он¡в людини, морських свинок, собак про-демонструвало, кр^ здатност¡ Тх до регенера-ц¡Т, появу ознак формування зональних структур, притаманних наднирковим залозам. Пара-
лельно у низц випадюв спостер^алась зональ-на васкуляризац¡я трансплантата [67].
Морфолопчне досл¡дження видалених у ек-спериментальних тварин автотрансплантат¡в кори надниркових залоз продемонструвало, що вони збер^ають кл™нну структуру з ознаками зональности характерну для кори НЗ [68]. У низц випадк¡в спостер¡галася васкуляризацт транс-плантат¡в ¡ поява ознак Тх ¡ннерваци. Багатьма досл¡дниками доведено життездатысть автотрансплантата надниркових залоз у пацютчв [69]. Кл¡н¡чно це проявлялося тим, що хвор¡ пев-ний час могли перебувати без застосування ек-зогенних гормон¡в. Встановлено, що автотранс-плантац¡я тканини корковоТ речовини НЗ п¡сля тотальноТ адреналектомп дае можлив¡сть уник-нути первинноТ хрон¡чноТ наднирковоТ недостат-ност¡ [70]. Досить тривалий кл¡н¡чний ефект автотрансплантацп корковоТ речовини НЗ спо-стер^али Зеленевський Г. [71], Hardy J.D. [72], за даними яких через 1 рк п¡сля автотрансплантацп наднирковоТ залози у хворих вщзначалося п¡двищення р¡вня добовоТ екскрец¡Т ¡з сечею 17-оксикортикостероТд¡в (17-ОКС) у вщповщь на введення адренокортикотропного гормону (АКТГ). Поступове зменшення дози зам¡сноТ гормональноТ терапп та вщсутысть симптом^ ппо-кортицизму за умови короткочасноТ в¡дм¡ни предн¡золону вказувало на гормональну актив-н¡сть трансплантата. На тепершый час нако-пичено значну кшькють експериментального матер¡алу щодо автолог¡чного пересаджування тканини кори НЗ у клЫный практиц¡ [73-75].
Багатьма досл¡дниками було продемонстро-вано позитивний кл¡н¡чний ефект ало- та ксе-нотрансплантац¡Т надниркових залоз хворим на ппокортицизм [76].
На шляху застосування ало- та ксенотранс-плантаци надниркових залоз як методу л^ван-ня г¡покортицизму, поряд ¡з певними усп¡хами, стоять поки що остаточно невиршеы питання тканинноТ сум¡сност¡ та техн¡чн¡ складност¡ пересадки НЗ, яю мають розсипний тип крово-постачання та надзвичайно чутлив¡ до ¡шем¡Т. Кр¡м цього, слщ зазначити, що транспланта-цю вс¡eТ залози або ТТ фрагмент^ обмежено також недостатн¡стю донорського матер^лу та техн¡чними труднощами, пов'язаними з подготовкою до трансплантац¡Т. У цшому експери-ментальними досл¡дженнями доведено можли-в¡сть та ефективн¡сть трансплантацп кори надниркових залоз, головним чином у вигляд¡
автотрансплантацп та алотрансплантацп емб-р¡ональноТ тканини.
Розробка та реалюацт метод¡в культивуван-ня секретуючих кл™н ¡ тканин НЗ вщкрили нов¡ перспективи компенсац¡Т втрачених ендокринних функцм у хворих. Експериментальна апро-бац¡я отриманих результат¡в культивування свд чить про Тх досить високу ефективн¡сть [77-81].
Отже, нараз¡ сформувався новий напрям кл¡н¡чноТ ендокринологи, а саме л¡кування рз них форм гормональноТ недостатност за допо-могою кл¡тинних ¡ тканинних культур вщповщ-них залоз внутр¡шньоТ секрецп та застосування цього методу за необхщност тривалоТ терап¡Т кортикостероТдами.
Кл¡тинн¡ та органы культури корковоТ речовини НЗ сьогоды е зручною моделлю для вив-чення б¡осинтезу та метаболюму кортикосте-роТд¡в як у "чистому" вигляд^ так ¡ тд впливом р¡зних чинник¡в [82, 83]. У культуральному се-редовищ¡ було знайдено майже вс кортикосте-роТди [83]. Б¡льш¡сть досл¡дник¡в констатують наявысть ч¡тких ознак секреторноТ активност¡ рюних вид¡в культур (органних, кл¡тинних) корковоТ речовини надниркових залоз. Введення цих культур експериментальним тваринам, у яких були вщсуты НЗ, запоб^ало розвитку кризу гостроТ наднирковоТ недостатност [68].
Значний ¡нтерес становило вивчення проце-с¡в стероТдогенезу в культурах корковоТ речовини НЗ пщ впливом низки екзогенних чинни-юв, таких як АКТГ, нестероТ'дш препарати, токсичн¡ речовини. АКТГ в органних культурах корковоТ речовини НЗ мишей ¡ щур¡в викликав збшьшення розм¡р¡в ядер кл¡тин, п¡двищення базофшп протоплазми та активност¡ низки фер-мент¡в стероТдогенезу, б¡льш ч¡тке диферен-ц¡ювання кл¡тин ¡, як наслщок, п¡двищення вмю-ту гормон¡в у культуральному середовищ¡ [84]. Введення АКТГ експериментальним тваринам, яким раыше було проведено трансплантацю органноТ культури кори НЗ, супроводжувалось позитивною вщповщдю у вигляд¡ зростання р¡вня стероТд¡в у кров¡ [64, 66, 85].
Стимулюючий вплив на стероТдогенез у культурах спостер^ався п¡д д¡eю ангютензину, се-ротон¡ну, кальц¡ю [66].
Значний вплив на розробку нових технолога отримання культур кл™н ¡ тканин ендокринних орган¡в, у тому чи^ надниркових залоз, справив професор 1.С. Турчин, п¡д кер^ницт-вом якого було отримано нов¡ дан¡ щодо зако-
ном!рностей росту, структури та функци кл!тин-них та органних культур кори НЗ ембрюшв людини, новонароджених поросят, собак, морсь-ких свинок, крол!в [86-89]. У результат! зазна-чених дослщжень було встановлено, що ц! куль-тури мають низку ¡дентичних характеристик, притаманних аналопчним ендокринним залозам, а саме наднирковим (схожють морфолопчноТ структури, секреторноТ активност!). Вони зале-жать в!д тривалост! та режим!в культивування, виду експериментальних тварин, використання низки стимулятор!в та ¡нг!б!тор!в [86-88].
Кл!тинн! культури, отриман! у пренатальний перюд розвитку, складалися з еп!тел!альних кл!-тин (секреторних), низько диференцшованих ембрюнальних кл!тин ! ф!бробласт!в. П!д час культивування спостер!галась трансформац!я низько диференц!йованих кл!тин у секреторн! та поява ознак зональноТ структури. Кл!тинн! культури постнатального перюду мютили, головним чином, еп!тел!альн! кл!тини та ф!бробласти [87, 90].
Гормональн! дослщження цих культур показали, що вони секретують ус! основы кортикостероТди - кортизон, кортикостерон, альдостерон. Додавання до середовища АКТГ стимулювало пщвищення секреци гормон!в або поновлення ТТ пюля тривалого терм!ну культивування [89, 91].
Встановлено, що анабол!чн! стероТдн! гор-мони (нераб!ол) мають властив!сть стимулюва-ти секреторну активн!сть культури за умов Тх додавання у невеликм к!лькост! до культураль-ного середовища та, навпаки, гальмувати ТТ за умов додавання великих доз. Аналопчно д!яла антикортикосупраренальна цитотоксична сиро-ватка [92]. Значний !нтерес становлять дан! в!д-носно впливу в!тчизняного препарату - !нг!б!то-ру адренокортикальноТ секреци, який широко застосовуеться для л!кування хвороби 1ценка-Кушинга та пухлин надниркових залоз [93]. В експеримент! на кл!тинних та органних культурах кори НЗ було ч!тко продемонстровано, що препарат гальмуе гормональну продукц!ю та справляе адренокортикоцитол!тичну д!ю. Культури кори НЗ новонароджених поросят, як! були попередньо кр!оконсервован!, збер!гали секре-торну активнють пюля розморожування та давали позитивну реакц!ю на кортикотроп!н. П!с-ля трансплантаци адреналектомованим твари-нам вони забезпечували компенсац!ю наднирко-воТ недостатност! [94].
Найбшьш значним результатом проведених
дослщжень е пщтвердження можливост! збере-ження життя та пщтримання гормональноТ за-безпеченост! експериментальних тварин, яким проводилась тотальна адреналектом!я з наступ-ною трансплантацюю кл!тинних або органних культур кори НЗ [87, 89, 90].
Надто слщ вщзначити результати дослщжень органних ! кл!тинних культур корковоТ речовини НЗ новонароджених поросят ! можливост! Тх ксе-нотрансплантаци адреналектомованим твари-нам. Ц! прац! стали фундаментом для розробки методу лкування хрон!чноТ наднирковоТ недо-статност! в кл!н!чних умовах (хвороба Аддюона, постадреналектом!чний синдром ! вторинн! фор-ми ппокортицизму) [17, 41, 93].
Накопичення досв!ду трансплантац!йного л!-кування постадреналектом!чного ппокортицизму сприяло його бшьш глибокому анал!зу. Надто ретельно вивчались морфолопчн! та функ-ц!ональн! характеристики трансплантата. За допомогою бюпси пересадженоТ корковоТ тка-нини НЗ або пюля видалення всього трансплантата доведено наявнють нормальних функцю-нуючих кл!тин, збереження зональноТ структури корковоТ речовини та нав!ть наявнють ознак п-перплази у деяких випадках [95].
Дослщження гормональноТ забезпеченост! хворих п!сля трансплантац!Т св!дчить про збере-ження у багатьох !з них р!вн!в глюко- та м!нера-локортикоТд!в, наближених до ф!зюлопчних. Але у низц! випадк!в трансплантац!я не забезпечува-ла стану евкортицизму, ! хвор! потребували вве-дення екзогенних кортикостероТд!в [29, 96].
У ц!лому слщ вщзначити, що, за даними багатьох автор!в [29, 97], стан ппокортицизму у хворих пюля трансплантаци кори НЗ пор!вняно з! стандартною замюною терапюю супроводжу-вався стабшьною компенсацию, позитивним психоемоц!йним статусом патента, зниженням ризику виникнення ускладнень ! досить незнач-ною частотою розвитку криз!в наднирковоТ не-достатност!.
Тотальна адреналектом!я з наступною трансплантацюю фрагмент!в кори НЗ застосовувала-ся також у лкуваны, кр!м хвороби 1ценка-Ку-шинга, злоякюних форм ессенц!альноТ ппертен-зи, обл!теруючого ендартериту, раку молочноТ залози, щюпатичного пперальдостеронизму. У значноТ к!лькост! таких хворих у раз! "виключен-ня" надниркового компонента захворювання наставала рем!с!я р!зноТ тривалост!. Паралель-но компенсац!я г!покортицизму носила стаб!ль-
ний характер i не супроводжувалася поб1чними ефектами традиц^ное 3aMicHoï терапп [31].
У câiTëi викладеного вище та 3 урахуванням експериментальних даних можна констатувати, що використання методу трансплантацп piзних видiв життездатних i секреторно активних кли тинних i тканинних культур корковое речовини надниркових залоз заслуговуе уваги клiнiциcтiв i вимагае подальшого вдосконалення щодо збшьшення тривалост виживання трансплантата та пщвищення ефективнocтi його функцioну-вання у хворих.
Вщомо, що заставами уcпiшнoгo виконання тканинним трансплантатом замюно) функцiï е його неоваскуляриза^я, iннеpвaцiя та Ытегру-вання в нейроендокринну систему оргашзму хазя'ша. Не можна не враховувати важливють "виключення" некротичних i деструктивних про-цеciв у тpaнcплaнтaтi, спровокованих iшемieю, недocтaтнicтю тpoфiчнoï пiдтpимки та реак^ею вiдтopгнення з боку iмуннoï системи рецитен-та. 1снують cвiдчення, що комбЫоване культи-вування може надати можливють бiльш повно-цiннoï пщтримки ендoкpиннoï тканини in vitro, що, врешт решт, лише пoлiпшить "якють" трансплантата.
Cьoгoднi активно ведеться пошук нових тд-хoдiв до продовження теpмiну виживання трансплантата шляхом створення його оптимального мiкpooтoчення [98]. Одним iз таких пiдхoдiв е кoмбiнoвaнa тpaнcплaнтaцiя, тобто одночасна транспланта^я двох i бiльше видiв тканин або ^тин. Дocлiдження, якi проводяться у цьому напрямку, можна роздшити на т^ у яких шляхом комбЫовано!' тpaнcплaнтaцiï досягаеться iмунo-протекщя трансплантата, та тi, у яких котранс-плaнтaцiя виконуеться для полтшення тpoфiч-нoï пiдтpимки трансплантата. 1снують дaнi, що cумicне культивування ^тин i тканин ендокринних залоз перед транспланта^ею з урахуванням cпецифiчних pегулятopнo-метaбoлiчних взаемин може сприяти збшьшенню cекpецiï та синтезу гормоыв in vitro та in vivo [83, 90]. ^м того, на сьогодышнм день розроблено деякi методи комплексного морфо-функцюнального aнaлiзу opгaнoтипoвoï культури, завдяки яким юнуе мoжливicть об'ективного вивчення проли феpaтивнoï aктивнocтi та проце^в зaгибелi кли тин, а також oцiнки cекpетopнoï aктивнocтi uni-тин у фiзioлoгiчних умовах [90].
Вщомо, що для гетеpoтoпiчнoï трансплантацп кл™н або тканин одним iз чинникiв, якi галь-
мують |'х приживлення в opгaнiзмi pеципieнтa, е брак надходження поживних речовин i збагаче-нoï киснем кровк Вiдзнaченo, що попередня обробка кл™н у хoдi (х пiдгoтoвки до трансплантацп чинниками росту полтшуе !'х життездат-нicть i пщвищуе функцioнaльну aктивнicть [99].
Koмбiнoвaнa трансплантащя ендокринних тканин е нaйбiльш фiзioлoгiчним пiдхoдoм до лiкувaння piзних cиндpoмiв, таких як адренало-ва недостатысть, дiaбет або гiпoпapaтиpеoз. Було проведено дослщження кoмбiнoвaнoï тpaнcплaнтaцiï ендокринних оргатв (щитoпoдiб-на залоза та гiпoфiз, ciм'яник i гiпoфiз) у пере-дню камеру ока морським свинкам. Через 1315 тижыв тсля кoмбiнoвaнoï тpaнcплaнтaцiï ви-явлено штактш фoлiкули, вiдзнaченo зростання кiлькocтi фoлiкулiв i збiльшення вмicту кoлoïду [100]. Водночас транспланта^я ciм'яникiв iз п-пoфiзoм не справляла вираженого впливу на сперматогенез [101].
У прац C. Ricordi [102] вивчено результати комбновано!' тpaнcплaнтaцiï пpищитoпoдiбнoï залози з тканиною кори або мозково!' речовини надниркових залоз тд капсулу нирки. Доведено, що тканини пpищитoпoдiбнoï залози та моз-кoвoï речовини надниркових залоз були шфшь-трован мононуклеарними клiтинaми на 30-й день тсля трансплантацп. На вiдмiну вщ цього, тканина кори надниркових залоз зберег-лася без змiн.
У деяких працях пpoaнaлiзoвaнo мoжливicть трансплантацп мишам адренокортикальних кли тин людини сумюно з клiтинaми лiнiï 3Т3, як секретують ростовий чинник FGF. Через 50 дыв пicля трансплантацп ультраструктурна оцнка довела, що у трансплантат сформувалася су-динна ciткa навколо трансплантованих ^тин. Кортизол, який е основним глюкoкopтикoïдoм людини, виявлявся у плaзмi кpoвi цих тварин, поступово замЫюючи кортикостерон - основ-ний глюкокортикощ мишей [103].
Дocлiдження результат кoмбiнoвaнoï алотрансплантацп гепaтoцитiв та оо^в^в тдшлун-кoвoï залози тд капсулу нирки pеципieнту, який отримував курс циклоспорину А, виявили знач-ну морфолопчну цiлicнicть як гепатоци^в, так i ocтpiвцiв нaвiть через 4 тижт пicля трансплантацп. За вщсутносл ocтpiвцiв пiдшлункoвoï залози агрегати гепатоци^в дегенерували, не-зважаючи на застосування циклоспорину А, за-лишаючи лише тонкий шар кл™н, що безпосе-редньо прилягали до нирковоС пapенхiми. Це
свщчить про можливу роль троф1чних чинниюв, як локально вивтьняються 3 OCTpiBöiB пщшлун-ковоТ залози [104]. Комбнована алотрансплан-тацiя гeпатоцитiв та остpiвцiв пiдшлунковоï залози у селезнку також сприяла тpивалiшому виживанню клiтин (понад 1 мiсяць) поpiвняно з поодинокими трансплантатами гeпатоцитiв [105]. Було також вщзначено позитивний результат комбнованого культивування [106] та ком-бiнованоï тpансплантацiï гeпатоцитiв з остpiв-цями пiдшлунковоï залози у лкуваны цукрового дiабeту [107]. Комбнована тpансплантацiя ге-патоцитiв та остpiвцiв пiдшлунковоï залози все-редину селезнки пiсля видалення 90% пeчiнки у щуpiв посилювала ефект вiдновлeння пошкод-жeноï пeчiнки [108].
Нейроендокринну алотрансплантацю представлено спробою трансплантувати органи п-поталамо-гiпофiзаpно-гонадноï системи у ви-глядi функцiонального комплексу. Модель пересадки гiпофiза на аpтepiовeнозних зв'язках iз застосуванням сонноï аpтepiï та кавернозного синуса для створення адекватного вщтоку вщ трансплантата дозволила поеднувати пересад-жування гiпофiза, гiпоталамуса та чоловiчоï ста-тeвоï залози на судинних зв'язках, що мають единий аpтepiально-вeнозний басейн [109]. Таку комбЫовану тpансплантацiю було використано для лкування хворих iз нецукровим дiабeтом, панппотту'|'таризмом, вторинним i третинним гiпогонадизмом. У цьому напрямку було вико-нано понад 30 операцй автор яких доходить висновку, що на ™i порушень гормонального гомеостазу доцiльно використовувати piзнi ва-piанти комбiнованих трансплантат, застосуван-ня яких залежить вщ функцiонального стану п-поталамо-гiпофiзаpно-гонадноï системи.
Надзвичайно важливими залишаються питан-ня зниження iмуногeнностi тканин, що транс-плантуються, пошуку шляхiв iндукцiï толеран-тностi оpганiзму peципieнта до пересаджено)' тканини тощо.
За останнi роки накопичено багато даних щодо можливост безпосередньо!' пpeзeнтацiï донорського антигену в умовах ксенотрансплан-тацiï [110]. У дослщженнях in vitro продемон-стровано, що eндотeлiальнi клiтини свинi мо-жуть прямо представляти антиген Т-^тинам людини та iндукувати виробку ними ТМ-цитоки нiв [111]. В умовах ксенотрансплантацп мiж близькоспоpiднeними видами (щуpi та мишi) було продемонстровано пряму презентацю до-
норського антигену за рахунок взаемодп мiж донорськими молекулами адгезп 1САМ-1 i лiм-фоцитами хазя'ша [112]. Отже, концeпцiя обме-ження ало- та ксeноpозпiзнавання прямим i непрямим шляхами вщповщно у багатьох ви-падках е неповною. 1нщаторами клiтинно опо-сepeдкованоï iмунноï вiдповiдi е антигенпрезен-туючi ^тини. Це означае, що саме антигенпре-зeнтуючi клiтини, а не Ыол клiтини трансплантата, вiдiгpають ключову роль у peалiзацiï посттранс-плантацiйних реакцм. Обфунтування концeпцiï пpeзeнтацiï донорського антигену хазя'шу "па-сажирними лейкоцитами" [113] i розвиток ïï у працях K.J. Lafferty [114] дозволили сконцен-трувати зусилля на зменшены iмуногeнностi трансплантата за рахунок виснаження антиген-презентуючих клiтин.
Розвиток концепци пpeзeнтацiï донорського антигену iмуннiй систeмi peципieнта пpивiв до розробки нових пiдходiв до зменшення iмуно-генност тканин, що пересаджуються, за рахунок зменшення кшькост антигенпрезентуючих ^тин. Слiд зазначити у свiтлi спостережень можливостi пpямоï пpeзeнтацiï ксеноантигену ^тинам-респондентам, що даний метод моди-фкацп iмуногeнностi е адекватним i для ксенотрансплантацп.
Серед вщомих способiв передтранспланта-цiйноï обробки (культивування) видтяють такi: знижена температура, 95% О2, змiнювання рН середовища, обробка антитшами до дендрит-них клiтин, ультрафюлетове опpомiнювання, кpiоконсepвування [115].
Так, передтрансплантацмне культивування остpiвцiв пiдшлунковоï залози е вже стандартною процедурою [116]. У прац L. Rutzky [117] за допомогою iмуногiстохiмiчних мeтодiв продемонстровано зникнення позитивно!' флуорес-ценцп в остpiвцях на 7-му добу культивування, що свщчить про eлiмiнацiю дендритних ^тин, а також кл™н, що експресують антигени головного комплексу пстосумюност II класу.
Зменшення iмуногeнностi шляхом перед-тpансплантацiйного культивування продемонстровано не лише у Утиный, але й в органоти-повм культуpi ендокринних залоз [114]. Слщ зазначити, що органотипова культура, яка яв-ляе собою фрагменти тканини pозмipом 0,51 мм3, е досить проблемним трансплантатом для прийняття ïï оргаызмом. Це пов'язано з тим, що у таких фрагментах бшьшою мipою зберка-еться кiлькiсть i пасажирних лeйкоцитiв, i ^тин
судинного ендотелю. Цей факт наглядно дово-дять експерименти з трансплантац1ею суспензп адренокортикоци^в i фрагмен^в надниркових залоз [118]. У системi донор-рецитент, що е несумiсною за головним комплексом пстосумю-ностi I класу, адренокортикоцити виживали до-сить тривало (понад 100 днiв), у той час як фраг-менти зазнавали гострого вщторгнення.
Встановлено, що на тривалють функцюну-вання трансплантата суттевий вплив справляе мiсце пересадки. 1деальним варiантом зали-шаеться ортототчна пересадка, яку у випадку трансплантацп НЗ важко виконати. Тому еди-ний прийнятний для виконання варiант пересадки органотиповоТ культури надниркових залоз -це гетерототчна транспланта^я, що виконуеться пiд капсулу нирки, селезнки, у брижу кишечника, сальник, м'язи, пщшюрну жирову кл^кови-ну. Було вiдзначено, що найбшьш придатними для трансплантацií мiсцями е сальник i пщшюр-на жирова кл^ковина, тобто тканини, якi у при-родних умовах оточують надниркову залозу [74, 119]. ^м того, низкою експериментальних до-слiджень i клiнiчних спостережень встановлено, що найкраще виживають та довше функцiонують фрагменти тканини НЗ розмiром приблизно 1012 х 5-7 мм, ретельно вичищен вiд мозковоТ речовини, за умов iмплантацiТ Тх у пщшюрну жирову клiтковину бiчноТ поверхнi грудноТ кл^-ки або передньоТ черевноТ стiнки [120].
Oстаннiми роками продемонстровано висо-ку ефективнiсть застосування комбнованоТ ксе-нотрансплантацiТ деяких клiтинних i тканинних культур як iмунопротекторiв для досягнення пролонгацп функцiонування трансплантата в органiзмi хворого у клiнiчнiй практик [121].
Проведенi експериментальнi дослiдження органноТ культури пiдшлунковоТ залози новона-роджених поросят показали, що в умовах су-мюного культивування з клiтинами печiнки про-тягом 2 дiб у ваговому стввщношены 1,00:0,25 i 1,00:0,50 збер^аеться дещо вища, нiж у контроле чiткiсть гiстоструктури, характерноТ для нативноТ пiдшлунковоТ залози. Деструктивы змни через 5 дiб культивування в органый куль-турi пщшлунковоТ залози були менш виражени-ми, ыж у вiдповiдному контролi [121-123]. Доведено вiрогiдне пiдвищення функцюнальноТ активностi iнсулiнпродукуючих клiтин пщшлун-ковоТ залози, про що свiдчила нтенсивна про-дукцiя iнсулiну, рiвень якого у культуральному середовищi пiдвищувався у деюлька разiв.
Вiдомо, що печнка мае високу здатнiсть до вщновлення. Процеси ТТ регенерацiТ частково вщбуваються за рахунок подiлу (мiтотичного та амтотичного) клiтин. Встановлено, що пролiфе-ративнi процеси вiдбуваються також i в умовах культивування. Kрiм того, гепатоцити синтезують певну кшьюсть глюкози, яка регулюе продукцiю iнсулiну Р-кл™нами острiвцiв Лангерганса. Су-мiсне культивування сприяе продовженню жит-тeздатностi ЫсулЫпродукуючих клiтин, що е важ-ливою перевагою для застосування органноТ культури у кл^чнм практицк Цi даы дозволяють зробити припущення, що за сумюного культивування тканин або ^тин деяких ендокринних органiв i печiнки новонароджених поросят ство-рюються оптимальы умови, у яких гепатоцити справляють свм позитивний вплив на гормон-продукуючi клiтини майбутнього ксенотранс-плантата.
Вищенаведене дозволяе стверджувати, що комбнована трансплантацiя з додаванням ге-патоци^в до органноТ культури клiтин/тканин пщ час культивування мае багато переваг порiвня-но з монотрансплантацieю. Надто актуальним стае застосування цього методу для лкування множинних порушень нейрогуморальноТ регуля-цiТ, у тому чи^ рiзних форм гiпокортицизму.
Л1ТЕРАТУРА
1. Oelkers W., Diederich S., Bahr V. Therapeutic strategies in adrenal insufficiency // Ann. Endocrinol. (Paris). - 2001. - Vol. 62(2). - P. 212-216.
2. Arlt W., Allolio B. Adrenal insufficiency // Lancet. -2003. - Vol. 361(9372). - P. 1881-1893.
3. Oelkers W. Adrenal insufficiency // N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 335(16). - P. 1206-1212.
4. Байсугуров M.LU. Диагностика первичного и вторичного гипокортицизма: Автореф. дис...-канд. мед. наук: 14.00.03. - М., 1987. - 19 с.
5. Лейкок Дж., Вайс П. Основы эндокринологии. - М., 2000. - 502 с.
6. Мельниченко Г.А., Фадеев В.В., Бузиашвили И.И. Этиологические аспекты первичной хронической надпочечниковой недостаточности / / Пробл. эндокринологии. - 1998. - №4. -С. 46-55.
7. Шульцев Г.П. Недостаточность надпочечников: Лекция. - М.,1989. - 21 с.
8. Sanjuan F., Herrero A., Perez A., Rubio A. Limfo-ma primario bilateral de presentation atipica como crisis Addisonian // Med. Clin. - 1995. - Vol. 20. -P. 798.
9. Розина Н.И. К вопросу о семейной недостаточности функции коры надпочечников у детей // Материалы Ярослав. обл. метод. научн.-
практ. конференции по клин. генетике. - Ярославль, 1972. - С. 45-46.
10. Уланова Л.Н., Сычева Е.К., Строковский С.Г. Случай семейной формы хронической надпо-чечниковой недостаточности // Педиатрия. -1983. - №8. - С. 83-84.
11. Фадеев В.В., Бузиашвили И.И., Дедов И.И. Этиологическая и клиническая структура первичной хронической надпочечниковой недостаточности: ретроспективный анализ 426 случаев // Пробл. эндокринологии. - 1988. - №6. -С. 22-26.
12. Эндокринология / Под ред. Н. Лавина. - М.: Практика, 1999. - 1128 с.
13. Di Biase A., Avellino C., Salvati S. Adrenoleuco-distrofia: Genetics, fenotipi, patogenesi e tratta-mento // Ann. 1st. Super. Sanita. - 1999. - №2. -P.185-192.
14. Andreeva M., Tomova A., Vergilova J. Longitudinal study of microsurgically treated patients with Cushing's disease // Endocrinologia. - 1988. -№1. - P. 13-19.
15. Clark O., Dug Q. Textbook of Endocrine Surgery. -New York, 1997. - 521 p.
16. Utiger R.D. Treatment and retreatment of Cushing's disease // N. Engle. J. Med. - 1997. -Vol. 336, №3. - P. 215-217.
17. Коптюх О.П., ИИдловський В.О., Декайло I.M., Жовтюк О.М. Лкування хворих на бронх1альну астму трансплантац1ею культур кгмтин надни-ркових залоз // Сучасн проблеми клш. та ек-сперимент. трансплантологи. - К., 1995. -С. 203-204.
18. Поворознюк В.В., Нейко С.М., Головач 1.Ю. ГлюкокортикоТ'д-шдукований остеопороз. - К., 2000.- С. 21-27.
19. Пыцкий В.И. Новая концепция развития глю-кокортикоидной зависимости при аутоиммунных заболеваниях // Клин. медицина. - 1991. -№10. - С. 3-10.
20. Федосеев Г.Б., Хлопотова Г.П. Бронхиальная астма. - М.: Медицина, 1988. - 268 с.
21. Chen H., Loman C., Pitt H., Saudec Ch., Udels-man R. Implanted programmable insulin pumps: 153 patients years of surgical experience // 18th annual meet. American association of Endocr. Surgeous. - Baltimor, 1997. - P. 23-24.
22. Ауслендер Е.М. Непосредственные и отдаленные результаты лечения 14 случаев Аддисоно-вой болезни пересадкой коры надпочечников // Новый хирургический архив. - 1938. - Т. 42,
4. - С. 375-380.
23. Гальперин С.С., Аркушенко В.С. К клинике ад-дисонизма // Русская клиника. - 1927. - Т. 8, № 42. - С. 522-529.
24. Goldzieher M.A. The adrenal glands in health and disease. - Philadelphia, 1946. - 739 p.
25. Osler W. Six cases of Addison disease // Int. Med. Magazine. - 1986. - №5. - P. 3-11.
26. Емельянов А.В., Трофимов В.И. Влияние глю-
кокортикоидной терапии на показатели минерального обмена у больных бронхиальной астмой // Клин. медицина. - 1995. , № . -С.23-26.
27. Синдром Иценко-Кушинга // Под ред. В.Г. Баранова, А.И. Нечая. - Л.: Медицина, 1988. -219 с.
28. Хирургия надпочечников / Под. ред..А.П. Калинина, Н.А. Майстренко. - М.: Медицина, 2000. - 216 с.
29. Ross E., Linch D. The clinical response to treatment in adult Cushing's syndrome following remission of hypercortisdemia // Postgrad. Med. J. -1985. - Vol. 61, №7. - P. 205-211.
30. Trewor H. An assessment of optimal hydrocortisone replacement therapy // Clin. Endocrinol. -1997. - №3. - P. 263-268.
31. Коган А.С., Гончар A.M., Куликов Л.К. Гиперфункция надпочечников: принципы и методы коррекции. - Новосибирск: Наука, 1988. - 203 с.
32. Сокол А.Е. Клиническая оценка и прогнозирование осложнений кортикостероидной терапии больных Аддисоновой болезнью // Пробл. эндокринологии. - 1989. - №4. - С. 40-43.
33. Brazzini B., Pimpinelli N. New and established topical corticosteroids in dermatology: clinical pharmacology and therapeutic use // Am. J. Clin. -2002. - Vol. 3, 1. - P. 4758.
34. Chtrif A., Marrakchi Z., Chaonachi S., Boukef S. Bronchopulmonary dysplasia and corticosteroid therapy // Arch. Pediatr. - 2002. - Vol. 9, 2. -P 159-168.
35. Grabner P., Hauer-Jensen M., Flatmark A. Long-term results of treatment of Cushing's disease by adrenalectomy // Eur. J. Surg. - 1991. - Vol. 157. -P. 461-464.
36. Singer R., Wood-Baker R. Review of the effect of the dosing interval for inhaled corticosteroids in asthma control // Int. Med. J. - 2002. - Vol. 33,
3. - P. 72-78.
37. Вавилов А.Г. Коррекция хронической надпочеч-никовой недостаточности в отдаленные сроки после оперативного устранения эндогенного гиперкортизолизма // Совр. аспекты хирургической эндокринологии: Материалы 7 Рос. симпозиума по хирургической эндокринологии. -Липецк. - 1998. - С. 43-45.
38. Старосельцева Л.К., Гончарова В.Н., Базарова Э.Н. Анализ некоторых биохимических показателей для оценки полноты заместительной терапии при адреналэктомии у больных болезнью Иценко-Кушинга // Совр. вопр. эндокринологии. - М., 1975. - Вып. 5. - С. 187-194.
39. Sarna S., Hoppu K., Neuvonen P., Laine J. Met-hylprednisolone exposure, rather than dose, predicts adrenal suppression and grow inhibition in children with liver transplantation // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1997. - №1. - P. 75-77.
40. Анаста&й Л.В., Малижев В.О. Проблеми та шляхи Тх подолання при ксенотрансплантаци
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
ОГЛЯДИ
ендокринних оргашв i тканин // Трансплантолога. - 2000. - №1. - С. 138-140. Вавилов А.Г., Галибин О.В., Махновский А.И. 54. Трансплантация эмбриональной надпочечнико-вой ткани после хирургического лечения синдрома Иценко-Кушинга // Совр. аспекты хирургической эндокринологии. - Материалы 8 Рос. симпозиума по хирургической эндокринологии. - М., 1999. - С. 63-67. 55. Верхулецький I.G., Медведенко А.Ф., Апеш-енко О.О. та ¡н. Транспланта^я культур ембри ональних тканин у комплексному л^ванж ен-докринопатм // Трансплантолопя. - 2000. - 56. №1. - С. 145-146.
Егоров Ю.И., Маршалко В.И., Орлов В.И., Сухих Г.Т., Молнар Е.М. Опыт лечения надпочеч- 57. никового генеза трансплантацией культуры ткани надпочечников новорожденых поросят // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1994. -№4. - С. 389-391. 58.
Gaunt A., Veseley C., King S., Stanhope R. Mortality and morbidity in children with hypopituitarism and cortisol insufficiency // Abstr. 189th Meet. 59. Soc. Endocrinol. - London, 1998. - P.30. Jeffcoat W. Assessment of corticosteroid replacement therapy in adults with adrenal insufficiency // Ann. Clin. Biochem. - 1999. - №2. - 60. P. 151-157.
Feullian P. Glucocorticoid therapy // Cushing's syndrome and other hypercortisdemic states: Progress in endocrine research and therapy. - 61. New York: Raven Press, 1990. - Vol. 5. - P. 165. Oelkers W. Adrenal insufficiency // New Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 335, №16. - P. 1206-1212. Van Staa T., Leykens H., Abenhaim., Zhang B. 62. Oral corticosteroids and fracture risk: relationship to daily and cumulative doses // Rheumatology. - 2000. - Vol. 39, №12. - P. 1383-1389. 63. Поташов Л.В., Галибин О.В., Суслов Д.Н. Коррекция хронического гипокортицизма у детей методом трансплантации культуры клеток коры надпочечников // Хирургия надпочечников: Материлы 1 Всерос. симпозиума. - СПб, 1992. - 64. С. 53-54.
Conn H., Poynard T. Corticosteroids and peptic ulcer: meta-analysis of adverse events during steroid therapy // J. Int. Med. - 1994. - Vol. 236, №6. - P. 599-601.
Kemink L., Hermus A., Pieters G. Morbidity and 65. mortality in patients bilaterally adrenalectomized for Cushing's disease // Cushing's syndrome and other hypercortisdemic states: Progress in endocrine research and therapy. - New York: Raven 66. Press, 1990. - Vol. 5. - P. 305. Assie G., Bahurel H., Bertherat J., Kujas M., et al. The Nelson's syndrome revisited // Pituitary. -2004. - Vol.7. - P. 209-215. Assie G., Bahurel H., Coste J., Silvera S., et al. Corticotroph tumor progression after adrenalec- 67. tomy in Cushing's Disease: A reappraisal of Nel-
son's Syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2007. - Vol. 92. - P. 172-179. Jenkins P.J., Trainer P.J., Plowman P.N., Shand W.S. et al. The long-term outcome after adrenalectomy and prophylactic pituitary radiotherapy in adrenocorticotropin-dependent Cushing's syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1995. - Vol. 80. - P. 165-171.
Ludecke D.K., Breustedt H.J., Bramswig J., Kob-berling J., Saeger W. Evaluation of surgically treated Nelson's syndrome // Acta Neurochir. (Wien). -1982. - Vol. 65. - P. 3-13. Artega E. Adrenalectomy and autotransplantation in Cushing's disease // Medicine. - 1982. -Vol. 42, №1. - P. 56-58.
Harsch I.A., Schuller A., Hahn E.G., Hensen J. Cortisone replacement therapy in endocrine disorders - quality of self-care // J. Eval. Clin. Pract. -2010. - Vol. 16, №3. - P. 492-498. Lukert B.P. Editorial: glucocorticoid replacement -how much is enough? // J. Clin .Endocrinol. Metab. - 2006 . - Mar. - Vol. 91, №3. - P. 793-794. Турчин I.C. Проблема трансплантаци культур кл1тин i тканин залоз внутршньо!' секреци хво-рим з рiзними формами ендокринопати // Ен-докринолопя, 1996. - Т. 1, №2. - С. 6-13. Ekser В., Ezzelarab M., Hara H. et al. Clinical xenotransplantation: the next medical revolution? // Lancet. - 2011. - Vol. 379, №9816. - P. 672683.
Milner A., Villee D. Steroidogenic and morphologic effects of ACTH on human fetal adrenal cells grown in tissue culture // Endocrinology. - 1970. -Vol. 87, №3. - P. 596-601. Beer E., Oppenheimer B. Transplantation of the adrenal cortex for Addison's disease // Ann. -1934. - Vol. 100, №4. - P. 689-703. Zhang S., Hennessy D., Cranwell P. In vitro study of the function of adrenocortical cells from pigs of differing in vivo response to adrenocorticotro-pin // Am. J. Vet. Res. - 1990. - Vol. 51, N 7. -P. 1016-1020.
Thomas M., Nortrup S., Hornsby P. Adrenocortical tissue formed by transplantation of normal clones of bovine adrenocortical cells in scid mice replaces the essential function of the animals adrenal glands // Nat. Med. - 1997. - Vol. 3, №9. -P. 978-983.
Thomas M., Hornsby P. Transplantation of primary bovine adrenocortical cells into scid mice // Mol. Cell. Endocrinol. - 1999. - Vol. 153, №1/2. -P. 125-136.
Teebken O., Scheumann G. Differentiated corti-costeroid production and regeneration after selective transplantation of cultured and noncultu-red adrenocortical cells in the adrenalectomized rat // Transplantation. - 2000. - Vol. 70, 5. -P. 836-843.
Lin D., Gi S., Xu D., Zhu S., Chen H. A new vascu-laraized adrenal transplantation model in the rat /
/ Microsurgery. - 2001. - Vol. 21, №4. - P. 124126.
68. Musholt T., Klebs S., Musholt P., Ellerkamp V. Transplantation of adrenal tissue fragments in a Murine model: Functional capacities of syngenic and allogenic grafts // World. J. Surg. - 2002. -Vol. 26, №8. - P. 950-957.
69. Тронько Н.Д., Богданова Т.И., Турчин И.С. Ультраструктурная характеристика органных культур надпочечников новорожденных поросят // Эндокринология. - 1988. - Т. 34, №5. - С. 65-69.
70. Prinz P.A., Brooks M.N., Lewrence A.M. et al. Cushing disease - Role of adrenalectomy and autotransplantation // Surg. Clin. N. Amer. - 1979. -V. 59, №1. - P. 159-166.
71. Зеленевский Г. Аутотрансплантат коры надпочечников. В кн.: Современные вопросы эндокринологии. - М., 1969. - С. 128-131.
72. Hardy J.D. Surgical management of Cushing's syndrome with emphasis on adrenal autotransplantation. // Ann Surg. - 1978. - Vol. 188(3). -P. 290-307.
73. Комиссаренко И.В. Трансплантация надпочечников // Физиология, биохимия и патология эндокринной системы. - К., 1973. - С. 173-176.
74. Hardy J. Autotransplantation of adrenal remnant to thigh in Cushing's disease: preserving residual cortical activity while avoiding laparotomy // J. Am. Med. Ass. - 1963. - Vol. 185, №1. - P. 134-136.
75. Hardy J. Surgical management of Cushing's syndrome with emphasis on adrenal transplantation // Ann. Surg. - 1978. - Vol. 188, №3. - P. 290-307.
76. Сичинава P.M., Рыбаков С.И., Комисаренко И.В. и др. Трансплантация органной культуры коркового вещества надпочечников в лечении постадреналэктомического гипокортицизма // Клин. хирургия. - 1977. - №1. - С. 51-53.
77. Aoki T., Yamato Y., Tsuchida M., Souma T., Yos-hiya K., Watanabe T., Hayashi J. Successful tracheal transplantation using cryopreserved allografts in a rat model // Eur. J. Cardiothorac. Surg. -1999. - Vol.16. - P. 169-173.
78. Ar'Rajab A., Dawidson I.J., Harris R.B., Sente-mentes J.T. Immune privilege of the testis for islet xenotransplantation (rat to mouse) // Cell Transplant. - 1994. - Vol. 3. - P. 493-498.
79. Carmellini M., Giannarelli R., Del Guerra S., Cop-pelli A., Solari R., Marchetti P. Transplantation of bovine pancreatic islet into thymus of nonimmu-nosuppressed pigs // Transplant. Proc. - 1997. -Vol. 29. - P. 903-904.
80. Chevalier M., Dufaure J.P. Development of Sertoli cell populations in organ culture of immature pig testis // Reprod. Nutr. Dev. - 1980. - Vol. 20. -P. 251-259.
81. Kobayashi T., Aomatsu Y., Iwata H. et al. Indefinite islet protection from autoimmune destruction in nonobese diabetic mice by agarose microen-capsulation without immunosuppression // Transplantation. - 2003. - Vol. 75. - P. 619-625.
82. Ciancio S., King S., Suwa T., Thomas M. Transplantation of normal and genetically modified adrenocortical cells // Endocr. Res. - 2000. -Vol.26, №4. - P. 931-939.
83. Hornsby P., Thomas M., Northrup S., Popnikolov N. Cell transplantation: a tool to study adrenocortical cell biology // Endocr. Res. - 1998. -Vol. 24, №3/4. - P. 909-918.
84. Fang V., Ho L. A primary cell-culture system for physiological studies of adrenocortical function // Clin. J. Physiol. - 1993. - Vol. 36, №2. - P.125-131.
85. Till H., Kellnar S., Strassburger C., Schwarz H. Fetal adrenal transplants respond to ACTH and prevent addisonian crisis in adrenalectomized rats // Pediatr. Surg. Int. - 1998. - Vol. 13, №4. -P. 271-273.
86. Тронько Н.Д., Богданова Т.И., Турчин И.С. Ультраструктурная характеристика органных культур надпочечников новорожденных поросят // Пробл. эндокринологии. - 1988. - №5. -С. 65-69.
87. Турчин И.С. Изучение структуры и функции эндокринных желез методом культур тканей: Авто-реф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.16 / Киев. Мед. ин-т им. А.А. Богомольца. - К., 1975. - 45 с.
88. Галузевий стандарт УкраТни ГСТУ 42.4-06-2003 "Органна культура наднирковоТ залози новонароджених поросят. Критерп визначення якост та методика одержання".
89. Турчин И.С., Тронько Н.Д., Минченко А.Г., Они-щенко Д.С. Трансплантация культивируемых и некультивируемых клеток коры надпочечников крысам после двухсторонней адреналэктомии // Трансплантация органов: Тез. докладов - К., 1985. - С. 222-223.
90. Турчин И.С., Дроздович И.И., Потиха О.П., Сидоренко Л.Н. Морфофункциональная характеристика культивируемых клеток и тканей эндокринных желез // Цитология. - 1999. - №3/ 4. - С. 220.
91. Турчин И.С., Онищенко Д.С. Цитологические и функциональные изменения в клеточной культуре надпочечников собак под влиянием АКТГ // Механизм действия гормонов. - К. - 1975. -С. 105-106.
92. Меллина К.В., Турчин И.С. Морфофункциональ-ные изменения в клеточной культуре надпочечников плодов человека под действием не-рабиола // Цитология и генетика. - 1980. - №1. -С. 70-72.
93. Рыбаков С.И. Клиника, диагностика и лечение гормонально-активных опухолей коркового вещества надпочечных желез: Автореферат ди-с....д-ра мед. наук: 14.00.03/ Киев. НИИ эндокринологии и обмена веществ. - К., 1990. - 45 с.
94. Легач Е.И. Опыт клинического использования криоконсервированной адренокортикальной ткани // Пробл. криобиологии. - 2000. - №3. -С. 85-90.
95. Yu X., Yu T., Zhang S., Liu D. / Homotransplanta-
tion of adrenal gland // Chin. Med. J. (Engl.). -1991. - Vol. 104, №6. - P. 487-490.
96. Cook D., Kendall J., Jordan R. Cushing Syndrome Current Concepts of Diagnosis and Treatment // West. J. Med. - 1980. - Vol. 132, №2. -P. 111-112.
97. Glenn J. Adrenal autotransplantation with attached blood vessels for treatment of Cushing's disease // J. Urol. - 1990. - Vol. 143, №1. -P. 135.
98. Murakami M., Satou H., Kimura T. et al. Effects of micro-encapsulation on morphology and endocrine function of cryopreserved neonatal porcine islet-like cell clustered // Transplantation. -
2000. - Vol. 70. - P. 1143-1148.
99. Zawada W.M., Zastrow D.J., Clarkson E.D. et al. Growth factors improve immediate survival of embryonic dopamine neurons after transplantation into rats // Brain. Res. - 1998. - Vol. 786. -P. 96-103.
100. Бредихин Т.Ф. Эффективность пересадки щитовидной железы в переднюю камеру глаза // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1962. -Т. 53, №3. - С. 92-96.
101. Blondeau B., Lesage J., Czernichow P. et al. Glucocorticoids impair fetal ?-cell development in rats // Am. J. Physiol. Endocrin. Metab. - 2001. -Vol. 281. - P. E592-E599.
102. Ricordi C., Lacy P.E., Santiago J.V. et al. Transplantation of parathyroid, adrenal cortex and adrenal medulla using procedures which successfully prolonged islet allograft survival // Horm. Metab. Res. Suppl. - 1990. - Vol. 25. - P. 132-135.
103. Thomas M., Wang X., Hornsby P.J. Human adrenocortical cell xenotransplantation: model of cot-ransplantation of human adrenocortical cells and 3T3 cells in scid mice to form vascularized functional tissue and prevent adrenal insufficiency // Xenotransplantation. - 1999. - Vol. 68. - P. 1-8.
104. Yoo-Ott K.A., Schiller H., Fandrich F. et al. Co-transplantation of donor-derived hepatocytes induces long-term tolerance to cardiac allografts in a rat model // Transplantation. - 2000. - Vol. 69. -P. 2538-2546.
105. Papalois A., Arkadopoulos N., Pataryas T.H. et al. Combined hepatocyte-islet transplantation: an allograft model // Transpl. Int. - 1994. - Vol. 7. -P. S432-S435.
106. Gregory P.G., Connolly C.K., Gillis B. T. et al. The effect of coculture with nonparenchymal cells on porcine hepatocyte function // Cell Transplant. -
2001. - Vol. 10. - P. 731-738.
107. Genin B., Andereggen E., Rubbia-Brandt L. et al. Improvement of the effect of hepatocyte ispgraft in the Gunn rat by cotransplantation of islets of Langerhans // J. Pediatr. Surg. - 1999. - Vol. 34. -P. 321-324.
108. Wang X.D., Ar'Rajab A., Ahren B. et al. Improvement of the effect of intrasplenic transplantation of hepatocytes after 90% hepatectomy in the rat
by cotransplantation with pancreatic islets // Transplant. - 1991. - Vol. 52. - P. 462-466.
109. Bradley R.L., Cheatham B. Regulation of ob gene expression and leptin secretion by insulin and dexamethasone in rat adipocytes // Diabetes. -1999. - Vol. 48, №2. - P. 272-278.
110. Rossini A.A., Greiner D.L., Mordes J.P. Induction of immunologic tolerance for transplantation // Physiol. Rev. - 1999. - Vol. 79, №1. - P. 99-141.
111. Coleman T.S., Pittman H.K., Purser S.M. et al. Human T-cell-porcine endothelial cell interactions induce human Th1 cytokines and porcine activation markers // J. Surg. Res. - 2001. - Vol. 97, №2. - P. 184-191.
112. Ohta Y., Goton M., Ohzato H. et al. Direct antigen presentation through binding of donor intercellular adhesion molecule-1 to recipient lymphocyte functionassociated antigen-1 molecul in xenog-raft tejection // Transplantation. - 1998. -Vol. 65, №8. - P. 1094-1100.
113. Snell G.D. The homograft reaction // Annu. Rev. Microbiol. - 1957. - Vol. 11. - P. 439-458.
114. Lafferty K.J., Prowse S.J., Simeonovic C.J. Im-munobiology of tissue transplantation: a return to the passenger leukocyte concept // Ann. Rev. Immunol. - 1983. - Vol. 1. - P.143-173.
115. Lacy P., Davie J., Finke E. Prolongation of the islet allograft survival following in vitro culture (240) and a single injection of ALS // Science. - 1979. -Vol. 204. - P. 312-313.
116. Benhamou P. Y., Moriscot C., Badet L. et al. Strategies for graft immunomodulation in islet transplantation // Diab. Metab. - 1998. - Vol. 24. -P. 215-224.
117. Rutzky L.P., Bilinski S., Kloc M. et al. Microgravi-ty culture conditions reduces immunogenicity and improves function of pancreatic islets // Transplantation. - 2002. - Vol. 74, №1. - P. 13-21.
118. Scopsi L., Andreola S., Socci C. et al. Immunocy-tochemical detection and characterization of intrahepatic human pancreatic islets after combined liver-islet allotransplantation // Cell Transplant. -1994. - Vol. 3, №6. - P. 499-508.
119. Klempa J., Menzel J., Baca J. Subtotal adrena-lectomy versus autotransplantation of the adrenal cortex - an alternative procedure in bilateral ad-renalectomy in MEN II // Chirurg. - 1989. -Vol. 60, №4. - P. 266-271.
120. Barzilai D., Dickstein G., Kanter Y., Plavnick Y., Schramec A. Complete remission of Cushing's disease by total bilateral adrenalectomy and adrenal autotransplantation // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1980. - Vol. 50, №5. - P. 853-856.
121. Турчин I. С., ËapiH О. С., Дроздович I. I., Сидоренко Л. M., Ci4iHaâa P. M. та iH. Застосування комбшованих органних культур ендокринних залоз для л1кування ендокринопатй досягнення та перспективи // Трансплантолопя. - 2007. -Т. 9. - №1. - С. 293-295.
122. UA №81884, патент на винахщ "Комплексний
бютрансплантат, cnociö одержання бютран-сплантата для лiкyвання цукрового дiабетy та cnoci6 лiкyвання цукрового дiабетy", автори Турчин I.C., Ларiн О.С., Дроздович 1.1. та iн., публ.11.02.2008, Бюл. №3. 123. Турчин I. С., Лар1н О. С., Дроздович I. I., Сидоренко Л. М., С1ч1нава Р. М. та ¡н. Застосування комбшованих органних культур ендокринних залоз для л^вання ендокринопатй досягнення та перспективи // Трансплантолога. - 2007. -Т. 9. - №1. - С. 293-295.
РЕЗЮМЕ
Комбинированная ксенотрансплантация как метод пролонгации жизнеспособности и функционирования трансплантата в процессе лечения разных форм гипокортицизма A.C. Ларин, Л.В. Анастасий, Е.Я. Гирявенко, P.M. Сичинава
Обзор посвящен вопросам применения ксено-трансплантации комбинированной культуры адрено-кортикоцитов и гепатоцитов в комплексной терапии разных форм гипокортицизма, а также как способа предупреждения образования аденомы гипофиза. Анализируя библиографические источники, авторы пришли к выводу, что при условии совместного культивирования ткани надпочечников и печени новорожденных поросят происходит усиление функциональной активности адренокортикоцитов, а после их совместной ксенотрансплантации у больных с раз-
ными формами гипокортицизма продлевается период компенсации заболевания и снижается доза кортикостероидов, используемых в качестве заместительной терапии.
Ключевые слова: гипокортицизм, комбинированная ксенотрансплантация, тканевая культура, надпочечные железы, гепатоциты.
SUMMARY
Combined xenotransplantation as a method of prolonging the viability and function of the graft in the treatment of various forms of hypocorticism
O. Larin, L. Anastasiy, O. Giryavenko, R. Sichinava
The revue is dedicated to the possibility of application combined xenotransplantation of adrenal gland organ cell culture with hepatocytes in complex therapy of various forms hypocorticism, and also as a way to prevent the formation of the pituitary gland adenoma. Taking into account the substantial part of the bibliographical sources we arrived at the output, that joint cultivation of tissues of adrenal glands and liver newborn piglets promotes to the increase of adrenocorticocytes functional activity and after their joint xenotransplantation to patients with different forms of hypocorticism prolonged the period of disease compensation and decreasing corti-costeroid doses, used as replacement therapy.
Key words: hypocorticism, combined xenotransplantation, tissue culture, adrenal gland, hepatocytes.
Дата надходження до редакцп 20.12.2012 p.
