CC BY
50
УДК 616.379-008.64-053.89/.9-06:616.89-008.45/.46 DOI: 10.22141/2224-0721.14.1.2018.127097
Пашковська Н.В.
Вищий державний навчальний заклад Укра'ни «Буковинський державний медичний ун1верситет», м. Черн1вц1, Укра!на
Когштивш порушення при цукровому AioöeTi типу 2: роль ппоглiкeмiзуючоT терапп
For cite: Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2018;14(1):76-85. doi: 10.22141/2224-0721.14.1.2018.127097
Резюме. У статт наведенi дан щодо еп'щем'юлогп, чиннишв ризику, механ1зм'1в розвитку, кл'1н'1чних особ-ливостей пюрушень когнтивних функцй у хворих на цукровий дабет типу 2. Проанал'зоваш дан лтерату-ри щодо залежност частоти й тяжкост'1 когнтивних порушень вщ типу ппогл'1кем'1зуючо'1 терап'й. Наведенi результати клiнiчних та експериментальних досл'1джень особливостей когнтивних функцй на mi застосу-вання рiзних анти^абетичних засоб'в — бiгуанщiв, тiазюлщиндЮнiв, меттиндт, агонюлв рецептор'в глю-кагонопо^бного пептиду 1,1нпб'1тор'1в дипептидилпептидази-4,1нпб'1тор'1в натр'1йзалежного котранспортера глюкози 2-го типу та препаратв '¡нсул'1ну.
Ключовi слова: цукровий дабет типу 2; когнтивнi порушення; ппогл'кем'зуюча терапя
0 '0 ® Практикуючому ендокринологу
/To Practicing Endocrinologists/
International journal of endocrinology
Подовження тривалост життя й постаршня населення нашо! планети призвело до зростання числа оаб з когнггивними порушеннями, зокрема з деменщею, що становить надзвичайно важливу медико-сощальну проблему через необхщнють по-стшного фiзичного, психологiчного догляду за хво-рими та значних економiчних витрат. За даними Всесвггньо! органiзацГi охорони здоров'я, у свт на-лiчуeться майже 50 мiльйонiв хворих на деменщю, при цьому щорiчно рееструеться близько 10 мшь-йонiв нових випадюв захворювання. Прогнози на майбутне досить невтшш: до 2030 року оч^еться зростання кiлькостi хворих до 82 мшьйошв, а до 2050 року — до 152 мшьйошв [1].
Останшм часом з'явилися переконливi докази того, що цукровий дiабет (ЦД), насамперед типу 2, е незалежним чинником розвитку когштивних порушень та асоцгоеться iз пiдвищеним ризиком розвитку слабоумства, основними причинами якого е хвороба Альцгеймера та судинна деменц1я [2].
Результати ешдемюлопчних, вiзуалiзацiйних та автопсичних дослiджень показали наявшсть як цереброваскулярних, так i нейродегенеративних механiзмiв ураження головного мозку при ЦД. За даними низки масштабних проспективних досль джень, ризик розвитку деменци в пацiентiв iз ЦД
типу 2 пщвищуеться майже удвiчi, при цьому ризик судинно! деменци зростае в 2—2,5 раза, а хвороби Альцгеймера — приблизно в 1,5 раза [3, 4]. Останшм часом наголошуеться на тому, що ЦД типу 2 прита-манний розвиток деменци змшаного типу — судинно! та альцгеймерiвськоl.
Крiм того, встановлено, що ЦД типу 2 також може впливати на поширенiсть помiрних когнiтивних порушень [5], яю вважаються доклтчною стадаею демен-цГ1. При цьому прогнозуеться, що зростання юлькосп хворих на ЦД типу 2 та постаршня населення сприя-тимуть подальшому збшьшенню цих показнийв [6].
У свою чергу, порушення когттивно! сфери при ЦД перешкоджають адаптаци хворого, негативно впливають на комплаенс, попршують виконан-ня лiкувальних рекомендацiй, зокрема щодо дiети, прийому пероральних гiпоглiкемiзуючих препара-тiв, шсулшотерапи, самоконтролю тощо, що уне-можливлюе задовшьну компенсащю захворювання та становить серйозну загрозу щодо виникнення епiзодiв гшоглжеми та фатальних наслiдкiв.
Незважаючи на прогрес сучасно! медично! науки, на сьогоднi практично не юнуе ефективних методiв лжування когнiтивних розладiв, тому особливого значення набувае розробка запоб1жних заходiв. З огляду на це необхщне встановлення чинникiв ри-
© «Ммнародний ендокринологiчний журнал» / «Международный эндокринологический журнал» / «International Journal of Endocrinology» («Miznarodnij endokrinologicnij zurnal»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для кореспонденци: Пашковська Наталiя Вiкторiвна, доктор медичних наук, професор, Вищий державний навчальний заклад УкраТни «Буковинський державний медичний ушверситет», пл. Театральна, 2, м. Чершвц, 58002, УкраТна; е-mail: [email protected]
For correspondence: N.V. Pashkovska, Md, PhD, Professor, State Higher Education Institution of Ukraine "Bukovinian State Medical University', Theatralna sq., 2, Chernivtsi, 58002, Ukraine; е-mail: [email protected]
зику та механ1зм1в розвитку когштивних порушень з метою гх модифжаци та розробки ефективно! терапи.
Мехаш1зми, що лежать в осшов1 когапивно! дис-функци при ЦД типу 2, на сьогодш1 повш1стю не розкрип, водночас висунуто переконлив1 гшотези щодо формування як судинних, так i метабол1чних порушень.
До чишшикiв розвитку когаггавно! дисфункци при ЦД 2 вгдносять гГпер- та гГпоглГкемГю, гшершсулше-мГю, iшсулiшорезистештшiсть головного мозку, формування кшцевих продуктГв глжаци, конкуренщю iшсулiшдеградуючого ферменту з пригшiчешшям де-градацп р-амГлохдних пептидiв, мГкро- та макровас-кулярнГ деребральшi порушення, запалення, гострг порушення мозкового кровоо6Ггу (ГПМК) тощо [6, 9, 11—14, 18—21]. Зрештою, цшком ГмовГрно, що причина багатофакторна, однак провiдша роль належить хронГчнГй гшерглжеми та шсулшорезистентносп [6].
Упродовж тривалого часу вважалося, що шсу-лГновГ сигшальшi мехашiзми реалiзуються переваж-но на периферГ!, водночас на сьогоднГ остаточно з'ясовано, що цей гормон чинить нейромодулюючу дГю в мозку. Сигшалiзадiя шсулшу бере участь у ре-алГзаци численних церебральних функцш, вклю-чаючи тзнанщя та пам'ять. Доведено, що шсулш безпосередньо забезпечуе метаболiзм глюкози в структурах центрально! нервово! системи (ЦНС) [7].
У головному мозку шсулш та шсулшоподГбний фактор росту (IGF) швидко зв'язуються з тирозиню-назними рецепторами, IGF-рецепторами й рецепторами шсулшу за рахунок високого ступеня Гдентич-ностГ. 1нсулГновГ рецептори локалiзуються в певних вщдшах головного мозку, а саме в нюховш цибули-нГ, корГ головного мозку, гшоталамусГ, мигдалику й смугастому тш, але найвища гх концентрадги — у гшокамш, що вщповщае за мнестичнГ функцГГ. Зв'язування ГнсулГну Гз субстратом рецепторГв при-зводить до його автофосфорилювання, що ГнГцГюе активацго фосфатидилшозитол-3-кшази, яка стиму-люе вироблення протешкшази B й шибування кшази глГкогенсинтази-3. Усе це забезпечуе мембраностабь лГзуючу дГю за рахунок пржточенщя продукдГ! вГльних радикалГв. Доведено, що стимульований ГнсулГном транспорт глюкози в нейрони збгльшуе активнГсть холГнергГчних синапав у ЦНС, що створюють субстрат для реалГзацГ! вищих мозкових функцГй. У свою чергу, експериментальний ЦД у тварин сприяе зни-женню нейропластичностГ в нейронах гшокампа на тлГ порушення глутаматно! нейротрансмГсГ! внаслГдок зменшення щшьност! NMDA-рецепторГв [7—9].
Провщним чинником розвитку когнГтивних порушень при ЦД е хронГчна гiперглiкемiя, зГ ступенем прояву яко! асоцГюеться когнГтивний дефГцит. Результатами багатьох дослщжень у хворих на ЦД обох титв продемонстрований тюний зв'язок рГвня глже-мГ! та глжованого гемоглобГну (НЬА1с) з порушен-нями вищих мозкових функцш. Також встановлено, що бгльш високий рГвень середньодобово! глжемГ! пов'язаний Гз пщвищеним ризиком деменцГ! [9]. Не-гативну кореляцГю з когнГтивними функцгями вияв-ляе й показник постпрандГально! глжемп. Тому, на
думку науковц1в, кращий контроль р1вня глюкози в кров1 е необхщним для профшактики розвитку когштивних порушень у пащенпв з ЦД типу 2 [10].
У хворих на ЦД типу 2 також встановлена негативна кореляц1я мж показниками когнггавних функцш та р1внями 1нсул1ну, С-пептиду та шдексом HOMA, що вказуе на роль шсулшорезистентносп й гшершсулшемп в розвитку церебральних порушень при цьому захворюванш [11].
Отже, гшерглжем1я, активуючи процеси в1ль-норадикального окиснення та неферментативного гл1козилювання б1лк1в, полюловий шлях метабол1з-му глюкози, утворення к1нцевих продукт1в глжаци, веде до ендотел1ально! дисфункци, гемореолог1чних порушень 1з розвитком м1кроваскулярних уражень головного мозку, а наявшсть шсулшорезистентнос-т1 та гшершсулшемп додатково сприяють розвитку дислшщеми, артер1ально! гшертензп та церебрального атеросклерозу, що загалом спричиняе розви-ток церебральних уражень.
На сьогодш юнують переконлив1 докази того, що надзвичайно важливим чинником розвитку та прогресування когн1тивних дисфункц1й е гтоглже-míh, оскшьки нормальне функц1онування головного мозку безпосередньо залежить в1д р1вня глюкози як основного джерела енергп для забезпечення церебрального метабол1зму. Гостра гшоглжем1я, окр1м нейрогл1копен1чних реакцш, провокуе сер-цево-судинн1 кризи й гемореолопчш порушення на тл1 активащ! симпатоадреналово! системи й гормонально! дизрегуляцй. При цьому гемодинам1чн1 й гемореолопчш порушення, що розвиваються на тл1 ендотел1ально! дисфункци, оксидативний стрес, порушення з боку цитокшово! ланки 1мунно! регу-ляцп, активац1я чинниюв апоптозу тощо п1двищу-ють ризик формування локальних вогнищ тканин-но! шемп й ман1фестних судинних под1й [12].
Водночас результати дослщжень щодо встанов-лення зв'язку ризику розвитку когнггавних порушень з частотою й тяжюстю ппоглжем1чних ешзод1в е су-перечливими. За одними даними, у пащенпв з пооди-нокими або множинними еп1зодами г1погл1кем1й вщ-значалося пропорцшне збшьшення ризику розвитку деменц!! [13]. 1нше перспективне дослщження (The Edinburgh Type 2 Diabetes Study) показало, що як анамнез гшоглжемй, так й шцидент гшоглжемй пов'язаш 1з вираженою когн1тивною дисфункц1ею [14].
У свою чергу, порушення когштивних функцш тдвищуе ризик виникнення гшоглжемй у зв'язку 1з поганою комплаентшстю пац1ент1в, що супрово-джуеться д1етичними порушеннями, передозуван-ням г1погл1кем1зуючих засоб1в тощо. Так, у досль дженш ADVANCE тяжка когн1тивна дисфункц1я, що встановлювалася за результатами проведення тесту MMSE, сприяла значному (б1льше нж удв1ч1) п1двищенню ризику г1погл1кем1й [15].
При цьому зазначаеться, що наявшсть когнггав-них порушень перешкоджае своечасному розтзна-ванню хворим г1погл1кем1й, наданню своечасно! й адекватно! медично! допомоги, становить небезпеку щодо виникнення тяжких гшоглжем1чних еп1зод1в
i рiзноманiтних ускладнень (падания, розвитку го-стрих серцево-судинних подiй тощо), що загрожують фатальними наслщками. Так, у когорт GERODIAB рiвень смертносп був у два рази вище в пацieнтiв з < 24 балами за MMSE порiвняно з особами з > 24 балами за MMSE тсля 2 роюв спостереження [16].
Дослщжения останшх рокiв показують, що ког-штивна дисфункц1я при ЦД типу 2 на ™ хвороби Альцгеймера може бути пов'язана з шсулшорезис-тенттстю головного мозку, яка призводить до ней-родегенерацп, що дозволило науковцям умовно вважати деменщю своeрiдним едабетом мозку» або едабетом типу 3» [17].
Дана гшотеза пщтверджуеться тим, що рiвень ш-сулiну та кшьюсть iнсулiнових рецепторiв у пащенпв з хворобою Альцгеймера, особливо в дшянках мозку, що пов'язанi з навчанням i пам'яттю, е значно бшь-шими, н1ж у здорових осiб. Як вже зазначалося, ш-сулiн та його сигнальнi шляхи не тшьки регулюють метаболiзм глюкози та енергл, але й модулюють на-вчання та пам'ять. Оскшьки структури, пов'язанi з пiзнанням, таю як гшокамп та енторинальна кора, мають високу щiльнiсть рецепторiв шсулшу й можуть мiсцево виробляти шсулш, перешкода на будь-якому шляху сигналiзацu iнсулiну може призвести до ког-нгтивно! дисфуикцп, бшьша частина яко! пов'язана з пам'яттю, увагою та виконавчими фуикц1ями [18].
Експериментальнi дослщжения показали, що зумовлена iнсулiнорезистентнiстю надмiрна акти-вацiя бiлкiв сигнального шляху шсулшу в головному мозку викликае утворення амшощних бляшок, яю негативно впливають як на короткочасну, так i на довгострокову пам'ять, а також на тзнаваль-ну функцго. При цьому вщбуваеться порушення передачi сигналiв каскаду реакцiй, включаючи ш-гiбування фосфатидилiнозитид-3-кiнази, протеш-кшази В i активацп 3-кiнази глжогенсинтази, яка iндукуе гiперфосфорилювання тау-бiлка, накопи-чення олiгомерiв i окиснювальний стрес, що призводить до мiтохондрiальноi дисфункцП, апоптозу, секрецп прозапальних цитокшв та нейродегенера-цГ1. Пщтвердженням цього е той факт, що на роз-тин в померлих вщ хвороби Альцгеймера спостерь гаеться зниження експреси генiв, якi кодують бшки сигналiзацГl циклу iнсулiну i бшьш низький рiвень декшькох бiлкiв цього шляху. Крiм того, у бляшках, що виникають при хворобi Альцгеймера, та нейро-фiбрилярних клубках, мютиться глiкований бiлок, утворення якого може бути спровоковане неможли-вiстю реалiзацll дл iнсулiну [18—20].
Унаслiдок зумовлених ЦД судинних та обмшних порушень вiдбуваеться поступове зменшення сро! речовини головного мозку, змши ц мжроструктури й атрофiя бшо! речовини.
Як показали результати численних дослщжень, у хворих на ЦД типу 2 стутнь когштивних порушень асоцiюеться не тшьки з показниками вуглеводно-го обмшу, а й з наявнютю артерiальноi гтертензи, дислiпiдемieю та гострими порушеннями мозкового кровообщ в анамнезь При цьому ризик розвитку когштивних розладiв зберлаеться навiть за умов ко-
рекцГ! ряду його чинниюв, таких як артерГальна ri-пертензгя та дислшщемГя, що може бути свщченням визначально! ролГ порушень вуглеводного обмГну (хронГчно! гшерглжеми, ГнсулГнорезистентностГ, ri-першсулшемп, гшоглжемп) у формуваннГ дГабетич-них церебральних порушень [21].
ОскГльки хронГчна гшерглжемгя вГдГграе провщ-ну роль у розвитку церебральних дГабетичних порушень, запорукою запобГгання розвитку та прогресу-ванню когнГтивних розладГв при ЦД е задовГльний глжемГчний контроль. Водночас питання переваг максимально! компенсадГ! ЦД типу 2 е супереч-ливим. Так, у низцГ дослщжень задовгльний глже-мГчний контроль асоцговався з менш вираженими когниивними порушеннями [22, 23]. На вщмшу вГд цього у дослГдженнГ ACCORD MIND, яке проводи-лося у 52 клшГчних центрах ШвнГчно! Америки Гз залученням близько 3000 хворих на ЦД типу 2, про-демонстровано, що активний контроль глжемп не пов'язаний з покращанням когнГтивних результатГв у хворих на ЦД типу 2 [24]. КрГм того, такий пщхщ може бути небезпечний в аспектГ ризику гшоглже-мГчних реакцГй, що негативно позначаються на когнГтивних функцгях [13—17].
Зважаючи на все вищевикладене, стратега лжу-вання й профглактики когнГтивних порушень при ЦД повинна бути шдивщуалГзована таким чином, щоб звести до мшмуму виникнення як гшерглжеми, так i гшоглжемп, а також мае бути ефективною щодо запобГгання судинним ускладненням.
ОстаннГм часом широко вивчаеться питання впливу виду гшоглжемГзуючо! терапГ! на когнГтивнг функцп пацГентГв з рГзними варГантами когнГтивних порушень i демендГ! (судинного або нейродегенера-тивного генезу).
На сьогоднГ використовують понад 10 груп цу-крознижувальних препаратГв, серед яких як тра-дицГйнГ, що застосовуються впродовж багатьох десятилиъ (ГнсулГни, бГгуанщи, похГднГ сульфо-нглсечовини, тГазолГдиндГони), так i новГ (агонГсти глюкагоноподобного пептиду 1 (ГПП-1), ГнгГбГтори дипептидилпептидази-4 (ДПП-4), ГнгГбГтори на-трГйзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (НЗКТ-2)), механГзми дГ! яких i вщдаленГ наслГдки застосування до кшця не вивченГ.
Сенситайзери iHoyAiHy
Метформш (Глюкофаж)
ОскГльки результати багатьох дослщжень нада-ли переконливГ докази ролГ шсулГнорезистентностг в розвитку когнГтивних порушень при ЦД типу 2, найбГльш перспективними цукрознижувальними засобами для запобГгання !х розвитку визнанГ пре-парати з групи сенситайзерГв ГнсулГну.
На сьогоднГ, згщно з рекомендацгями авторитет-них лГкарських органГзацГй, зокрема Американсько! дГабетично! асоцГацГ! та бвропейсько! асоцГацГ! з ви-вчення дГабету (ADA/EASD), засобом першого ви-бору для терапГ! ЦД 2-го типу визнаний метформш (Глюкофаж). Введений у клшГчну практику близько 60 рокГв тому, метформш (Глюкофаж) на сьогоднГ е
найбшьш дослщженим протид1абетичним препаратом i призначаеться найбшьш часто.
У бшьшосп кл1н1чних рекомендац1й пщкреслю-еться важливють стартово! терат! цим препаратом. Застосування цього препарату дозволяе знизити кон-центрац1ю глюкози в кров1 на 20 %, а вмют НЬА1с — у середньому на 1,5 % вщ початкового в пащентш з надм1рною масою тша, включених з метою штен-сивного контролю глжеми в досл1дження UKPDS (UK Prospective Diabetes Study). Завдяки терат! мет-форм1ном (Глюкофаж) було досягнуто значне зни-ження ризику розвитку макросудинних д1абетичних ускладнень, включаючи смерть з причини д1абету, смерть вщ будь-яко! причини, будь-яких пов'язаних з д1абетом к1нцевих точок. Це единий препарат, що знижуе ризик смертност вщ 1нфаркту м1окарда на 39 %, а шсульту — на 41 % [25]. Завдяки цьому метформш (Глюкофаж) включено до перелжу життево важливих лжарських препарат1в, затверджених Все-св1тньою оргашзащею охорони здоров'я.
Ориг1нальний метформ1н (Глюкофаж) е першим пероральним цукрознижувальним препаратом серед уск схвалених в бврош засоб1в, що призначаеться також для запобпання ускладненням д1абету.
Основним у механ1зм1 дп метформ1ну (Глюкофаж) е зменшення продукцИ глюкози печ1нкою, що корелюе з1 зниженням р1вня глжеми. Пд впливом метформ1ну (Глюкофаж) спостер1гаеться тдвищен-ня числа й аф1нност1 рецептор1в 1нсул1ну, вщбува-еться стимуляция тирозинкшазно! активност1 шсу-л1нового рецептора, а також експресп й активност транспортер1в глюкози, !х транслокац1я з внутрш-ньокл1тинного пулу на кл1тинну мембрану. Пере-рахован1 вище процеси призводять до зб1льшення поглинання глюкози органами-мшенями шсуль ну — печ1нкою, м'язовою та жировою тканинами, активащ! синтезу печшкового гл1когену. Препарат впливае на всмоктування вуглевод1в у шлунково-кишковому тракт1, спов1льнюючи його швидк1сть, що дозволяе знизити постправддальну гл1кем1ю. Також вважають, що один 1з мехашзм1в анорексиген-но! дп метформшу (Глюкофаж) пов'язаний з впливом препарату на метабол1зм ГПП-1, що регулюе харчову повед1нку [26].
Встановлений активуючий вплив метформ1ну (Глюкофаж) на клгтинний фермент АМФ-к1назу, яка вщграе ключову роль у перенесенн1 глюкози через мембрану за допомогою GLUT4 i окиснення вшьних жирних кислот, що вщповщае ефекту обмеження ка-лор1йност1 харчування та уиовшьнюе бюлопчне ста-р1ння. Препарат також мае гшолшщем1чний ефект, зменшуе р1вень вшьних жирних кислот i !х окиснення в тканинах, р1вень загального холестерину, три-гл1церид1в i лшопроте!шв низько! та дуже низько! щшьносп, а також знижуе проникнення лшщв у кл1тинн1 й позакл1тинн1 компоненти атероматозних бляшок. Пщтверджено позитивний вплив метформь ну (Глюкофаж) на функщю ендотел1ю та д1астол1чну дисфункц1ю. Також метформш (Глюкофаж) знижуе гл1кац1ю, реактивний окиснювальний стрес i агрега-цго тромбоцит1в, уиовшьнюе диференц1ац1ю моно-
ципв у макрофаги в судиннiй стшщ, що дозволяе по-кращити релаксацго судин i спричиняе гiпотензивну дш. Численними дослщженнями також доведена протионкогенна, кардюпротективна, нейропротек-тивна дiя препарату та ефективнють його застосування при синдромi полiкiстозних яечникiв [26, 27].
Оскшьки метформiн (Глюкофаж) може вплива-ти на обмiн речовин та клгтинт процеси, пов'язанi з розвитком вжових захворювань, його вважають найбшьш перспективним геропротектором. З огля-ду на це на сьогодт розпочатi клiнiчнi випробуван-ня (Metformin in Longevity Study (MILES) i Targeting Aging with Metformin (TAME)), метою яких е вивчен-ня впливу метформiну (Глюкофаж) на старшня.
Отже, метформiн (Глюкофаж) мае унжальт пле-йотропнi ефекти, що впливають на основнi патоге-нетичнi ланки розвитку церебральних даабетичних уражень: хрончну гiперглiкемiю, шсулшорезистент-нiсть, гiперiнсулiнемiю, шкретиновий дефiцит, гшер-лiпiдемiю, запалення судинно! стiнки й ендотелiальну дисфункцiю, оксидативний стрес, порушення реоло-гiчних властивостей кровi, запобiгае розвитку ГПМК i вiдзначаеться високим спектром безпеки щодо виник-нення гiпоглiкемiчних реакцiй. Тому останшм часом зусилля науковцiв спрямоваш на встановлення ролi метформiну (Глюкофаж) в лжувант захворювань, що супроводжуються зниженням когнiтивних функцiй.
Результати дослщжень остантх рокiв довели, що, о^м перерахованих механiзмiв, метформiн (Глюкофаж) мае щлий спектр нейроспецифiчних властивостей, яю загалом запобiгають прогресуванню дiабетичних церебральних порушень та забезпечують ноотропний ефект.
Слiд зазначити, що метформш (Глюкофаж) про-никае через гематоенцефалiчний бар'ер i може без-посередньо дiяти на ЦНС.
Насамперед вщзначаеться нейропротективна активтсть метформшу (Глюкофаж), яка забезпечу-еться за рахунок активацп AMPK-залежних шляхiв у нервових стовбурових клiтинах людини, що спричиняе посилення ангюгенезу, нейрогенезу та тдукщ автофаги [28]. Доведено, що на rai застосування препарату вiдмiчаеться збшьшення нейротрофiчних факторiв у головному мозку, а iнтенсивнiсть нейрогенезу в гшокамш зростае вдвiчi [29].
Як показали результати експериментальних дослщжень, метформiн (Глюкофаж) зменшуе апоптоз нейроципв [30]. Також iснують дат, що застосування метформiну (Глюкофаж) запобиае дисфункцп мiтохондрiй головного мозку [31].
Дослщження останнк рокiв показали, що цей препарат ефективно пригшчуе утворення ß-амiло!ду й запобiгае розвитку й прогресуванню хвороби Альцгеймера. Показано, що на rai застосування метформшу (Глюкофаж) виявлено значне попр-шення експресп й активностi ß-секретази (Betasite APP-cleaving enzyme 1, BACE1) — аспартатно! протеази, найбшьш вщомо! своею участю в утво-ренш ß-амiло!ду, що веде до зменшення утворення продукпв розщеплення BACE1 та продукування ß-амiло!ду [32].
На особливу увагу заслуговуе той факт, що мет-формiн (Глюкофаж) знижуе активнiсть ацетилхо-лiнестерази, що вщповщае за деградацiю ацетил-холшу — нейромедiатора, який бере безпосередню участь у процес навчання та пам'ят [33].
Також показано, що препарат здатний покра-щувати вщновлення нервових клiтин мозку пiсля шсульту за рахунок гальмування утворення перок-синiтриту [34].
Встановленi експериментальними дослщження-ми церебропротективнi та ноотропнi ефекти мет-формiну (Глюкофаж) пiдтверджуються результатами клтчних дослiджень.
Численними роботами показано, що застосуван-ня метформшу (Глюкофаж) асоцiюeться iз знижен-
ням частоти деменцГ! й покращенням тзнаваль функцiй у лiтнiх людей, хворих на ЦД [35].
Зокрема, у популяцшному дослщженш, проведе-ному в Сшгапур^ було встановлено, що лжування мет-формiном (Глюкофаж) пацieнтiв з ЦД типу 2 термшом понад 6 рокiв пов'язане iз суттевим (б1льше Щж утричi) зниженням ризику когнiтивних порушень [36].
Найчастiше зазначають ефективнють препарату при нейродегенеративних захворюваннях. У масштабному дослiдженнi, проведеному у США, при за-стосуванш метформiну (Глюкофаж) в осiб похилого вiку, якi страждають вщ ЦД (до аналiзу включено данi понад 6 тисяч пащенпв), ризик розвитку нейродегенеративних захворювань, у тому числГ хвороби Альцгеймера, Хантiнггона, Паркшсона та слабоум-ства, через 1 рж вщ початку прийому не зазнавав ста-тистично значущих вщмшностей, через 2 роки зни-зився на 29 %, у перюд вщ 2 до 4 роюв — на 41 % та при застосуванш понад 4 роки — на 84 % порiвняно з особами, яю не отримували препарат [37]. Аналогiчнi результати отримаш в iнших дослщженнях [35, 38].
ОкрГм протективно! дГ! вiдзначаеться прямий вплив препарату на когн^тивн функцГ!. Зокрема, призначення вперше метформiну (Глюкофаж) пащ-ентам Гз помГрними когштивними порушеннями на тлГ надлишково! маси тГла та ожиршня призвело до значного покращання когнгтивних функцш тсля 12 мгсящв лГкування [39].
Заслуговуе на увагу той факт, що встановлена ефектившсть застосування метформшу (Глюкофаж) при хворобГ Альцгеймера в оаб без ЦД, яке виявилось безпечним, асощювалася з покращанням виконавчих функцш, показниюв навчання, пам'ят та уваги [40].
БГльшютю дослщниюв вщмГчаеться перевага метформшу (Глюкофаж) щодо збереження когнгтивних функцш порГвняно з шшими гшоглжемГзуючими препаратами, яка, на думку бшьшосп науковщв, пов'язана з меншою частотою гшоглжемГчних реак-щй. До того ж, як вже зазначалося, гшершсулшемГя, зумовлена резистентшстю до шсулшу, з одного боку, спричиняе судинне запалення, утворення атероскле-ротичних бляшок, з шшого — провокуе продукщю р-амГлощу, тим самим спричиняючи розвиток як цереброваскулярних, так i нейродегенеративних по-рушень [35, 41].
Проте в деяких дослщженнях на тлi застосування метформшу (Глюкофаж) спостертали збшьшення захворюваносп на хворобу Альцгеймера та зниження когнiтивних функцiй [42, 43]. При цьому когштивш порушення були бшьш вираженi в пацiентiв з рiвнем вiтамiну В12 у плазмi кровi < 250 пмоль/л, а асоща-ц1я м1ж застосуванням метформiну (Глюкофаж) й попршенням когнiтивних здiбностей слабшала тс-ля корекци рiвня вггамшу В12. Як вважають, це на-слщки взаемоди м1ж метформiном (Глюкофаж) та рецептором у дистальному вщдш клубово! кишки, що призводить до гальмування поглинання вггамь ну внаслщок дефiциту й прогресування дiабетичноi нейропати, у тому числi центрально!, з подальшим зниженням когнiтивних здiбностей пащента [44].
Мiнiмiзувати ризик розвитку дефщиту вггамь ну В12 та його негативних невролопчних наслiдкiв можна шляхом призначення пролонговано! форми метформiну (Глюкофаж) з уповшьненим вившьнен-ням активноi речовини, що забезпечуе всмоктуван-ня по всш довжинi кишечника, не блокуючи рецеп-тори до вггамшу В12 у клубовiй кишцi [45].
Також в аспекп когнiтивних порушень, особливо в оаб старшого вжу, особливого значення набувае пщвищення комплаенсу, зокрема шляхом зниження кратностi призначення лжувальних засобiв, оскгльки пацiенти ще! категорп нерщко просто забувають про необхщнють чергового прийому препарату.
З урахуванням всього вищезазначеного опти-мальним гiпоглiкемiзуючим препаратом для запобь гання когнiтивним порушенням i !х лжування у хворих на ЦД типу 2 е препарат метформшу (Глюкофаж) в пролонгованш формi з модифжованим уповгльне-ним вивгльненням — Глюкофаж XR, який призна-чаеться тгльки один раз на добу. О^м забезпечення прихильностi пацiентiв до лжування, кращо! пере-носимостi Глюкофажу XR, зокрема низько! частоти шлунково-кишкових розладiв, за даними низки
^¡АР^окци!
ЛУйка оригiнальних npenapaTiB метформЫу Глюкофаж та Глюкофаж XR виробництва компанп Merck, Нiмеччина, з 1 ач-ня 2018 р. представлена в Укра'У фармацевтичною компань ею ACINO, Швейцарiя. ACINO — мiжнародна група компанiй 3i штаб-квартирою в м. Цюрiх — понад 170 роюв спецiалiзу-еться на розробц i виробництвi високоякiсних генеричних лкарських засобiв та провадить свою дiяльнiсть у бiльше нiж 80 кра1нах свiту
З 01 сiчня 2018 року просування кардюендокриноло-гiчного портфелю компанм Merck в УкраIнi та кра1нах СНД буде здiйснювати компаыя ACINO вiдповiдно до умов дистриб'юторсько! угоди, укладено! мiж компанiями на початку липня 2017 року
Глюкофаж та Глюкофаж XR ефективно знижують рiвень глю-кози кровi та НЬА1с. Пацiентам з ризиком диспепсiй показана форма з пролонгованим вивльненням Глюкофаж XR, на яку за-реестровано патент до 2019 р. При застосуванн Глюкофажу XR юльюсть диспепсiй знижуеться в 2 рази. Глюкофаж XR може застосовуватись 1 раз на добу. Глюкофаж i Глюкофаж XR дозволен до застосування у пацiентiв з цукровим дiабетом 2-го типу, стабльною хронiчною серцевою недостатнiстю i хроыч-ною хворобою нирок (I, II, IIIA). Лiнiйка препаратiв Глюкофаж та Глюкофаж XR дозволяе Ыдивдуально п^брати необхiдну форму i дозу препарату патенту (lнструкцiя для медичного застосування препара^в Глюкофаж та Глюкофаж XR.)
дослщжень, препарат вщзначаеться бгльш високою ефективнГстю порГвняно зГ звичайною формою мет-формГну (Глюкофаж) [46].
Лазолдиндюни
ТГазолщиндюни е агонГстами ядерних PPAR-y рецепторГв, активацгя яких модулюе транскрипцГю низки генГв, пов'язаних з передачею ефектГв шсу-лГну для проникнення глюкози й лшщдв у клГтини. КрГм зниження р1вня гакемп, покращання чутли-востГ тканин до ГнсулГну, вони сприятливо вплива-ють на лшщний профгль. Тому ця група препаратГв тривалий час вважалася однГею з найперспектив-нГших щодо запобГгання когнГтивним порушенням при ЦД типу 2 та л1кування.
В експериментальних дослГдженнях встановле-ний нейропротективний ефект тiазолiдиндiонiв за рахунок гальмування апоптозу, захисту нейротв eid окиснювального стресу, зменшення утворення бляшок та запалення в мишей [47].
Водночас сподiвання щодо перспективностi вико-ристання цих препаратiв для лкування когнтивних розладiв та запобкання 1м не знайшли переконливих клнчних тдтверджень.
Так, в одному з дослщжень призначення розигль тазону пацГентам Гз помГрними когниивними пору-шеннями та раннГми стадГями хвороби Альцгеймера супроводжувалося збереженням деяких когнитсв-них функцГй (про що свщчили показники тесту на вщстрочене вГдтворення слГв, а також покращання вибГрково! уваги) порГвняно з пацГентами групи плацебо [48]. Проте в подальших випробуваннях Гз залученням бГльшо! к1лькост1 пацГентГв з деменцГею альцгеймерГвського типу не виявлено жодних дока-зГв статистично! або клш1чно значущо! ефективнос-тГ розиглГтазону щодо когнГтивних функцГй як при монотерапГ!, так i при використаннГ його додатково до антихолГнестеразних препаратГв [49].
Схож1 результати були отриманГ при застосуван-нГ пГоглГтазону: при легк1й формГ хвороби Альцгеймера призначення препарату впродовж шести м1ся-цГв спричинило покращання когнГтивних функцГй, зокрема словесно! пам'ятГ, а також покращання церебрального кровотоку в тГм'янГй частцГ, на той час як при бГльш виражених ступенях тяжкостГ за-хворювання не встановлено когнГтивного покра-щання [50, 51]. При цьому порГвняльнГ дослГдження ефективностГ розиглГтазону та пГоглГтазону встано-вили кращГ показники когнГтивних функцГй на тлг застосування останнього.
У низцГ дослщжень було зареестровано навиъ попршення когнГтивних функцГй на тлГ застосуван-ня пазолщиндюнГв. Зокрема, в когорт ACCORD-MIND вплив розиглГтазону асоцшвався з бГльшим зниженням когнГтивних показниюв порГвняно з ш-сулшотерашею [52].
1нше масштабне дослГдження, проведене в Тай-ванГ, показало, що ризик виникнення деменцп значно зростае (бгльше нГж у 5 разГв) у пацГентГв на тлГ прийому тГазолГдиндГонГв порГвняно з тими, хто отримував метформш (Глюкофаж) [35].
На думку дослщниыв, подГбнГ результати, можли-во, пов'язанГ з тим, що пазолщиндюни мають серйознг серцево-судиннГ побГчнГ ефекти, що загалом можуть негативно позначитися на церебральних функдгях.
Секретагоги iHoyAiHy
Препарати сульфонлсечовини
Результати б1льшост1 дослГджень вказують на негативний вплив препаратГв сульфонГлсечовини на когнГтивнГ функцГ!, який пов'язують Гз бгльшою частотою гшогл1кемГчних реакцГй на тлГ прийому цих препаратГв.
Встановлено, що ризик тяжко! гшоглжеми в пацГентГв похилого вГку, як1 отримують препарати цГе! групи, зокрема гл1бенклам1д, е значно вищим, нГж у молодих дорослих, оскГльки чутливГсть до них може збГльшуватися, особливо в осГб вГком понад 80 ро-к1в, що поглиблюе когн1тивн1 порушення [53].
П1д час проведення в Сполучених Штатах Америки нещодавнього когортного досл1дження Гз залученням близько 30 тисяч ос1б в1ком понад 65 рок1в Гз ЦД 2-го типу без деменцГ!, яким вперше призначалися препарати метформГну (Глюкофаж) та сульфонГлсе-човини, упродовж наступного 5-р1чного пер1оду спо-стереження виявлено близько п'яти тисяч випадк1в деменцГ!, частота яко! була бгльшою в груш хворих, як1 отримували препарати сульфонглсечовини [54].
Велике досл1дження, проведене в 1талГ!, показало, що у хворих на ЦД типу 2 застосування препаратГв сульфонГлсечовини асоц1юеться з вищим ризиком слабоумства й г1поглГкемГчних реакц1й порГвняно Гз використанням аналог1в ГнсулГну коротко! та тривало! дГ! [55].
Пщ час ще одного ретроспективного когортного дослГдження було виявлено, що в жорстко контро-льованих (HbA1с < 7 %) пацГентГв Гз ЦД типу 2 та деменцГею в1ком > 65 рок1в, переважна б1льш1сть яких отримували препарати сульфонГлсечовини Г/або Гн-сулш, був набагато вищий ризик гшоглжемш, що, на думку дослГдникГв, спричинило прогресування деменцГ!. З огляду на це досл1дники в1дзначають необх1дн1сть перегляду терапп з переведенням пацГентГв на шш1 г1погл1кемГзуючГ препарати [56].
1снують також поодинок1 роботи, у яких вста-новлена перевага меmuглiнiдiв щодо збережен-ня когнГтивних функцш пор1вняно з препаратами сульфонГлсечовини. Зокрема, в дослГдженнг A.M. Abbatecola та сп1вавт. застосування гл1бенкла-м1ду впродовж 12 м1сяц1в асоц1ювалося з1 знижен-ням когаггавно! функцГ!, чого не вщзначалося на тлг прийому репагл1н1ду [55].
1нкретиномодулятори
Агонсти рецепторов глюкагоноподiбного пептиду 1
Нещодавно з'явилися роботи, присвяченн1 ви-вченню ефективностГ ГнкретиномодуляторГв у збе-реженн1 когнГтивних функц1й.
ОскГльки агон1сти рецепторГв ГПП-1 у численних дослГдженнях продемонстрували не тГльки покращан-ня всГх основних параметрГв глГкемГчного контролю
при низькому ризику гiпоглiкемГl, а також значне ста-бшьне зниження маси тГла й систолГчного артерГаль-ного тиску, вони можуть розглядатися як препарати, що мають потенцГйний патогенетичний вплив на ме-ханГзми розвитку церебральних порушень при ЦД.
КрГм того, за даними експериментальних досль джень, ГПП-1 та його тривалодГючГ протеазостши аналоги, проникаючи крГзь гематоенцефалГчний бар'ер, виявляють здатнкть опосередковувати багато нейро-нальних функцш шляхом покращання нейрогенезу, змен-шення апоптозу, захищення нейротв вгд окиснювального стресу й зменшення утворення амiлоiдних бляшок, що позитивно позначаеться на когнтивних функциях [57—60].
У багатьох дослгдженнях було показано, що аготс-ти ГПП-1 знижують рГвень а-амглощних олГгомерГв Г токсичшсть у культивованих первинних нейронах та нейрональних клГтинних лшшх [58, 59]. Проте Гншими роботами не зареестровано впливу довготривалого за-стосування аналогГв ГПП-1 на амглощш бляшки [60].
¡нпбтори дипептилпептидази 4
Ефекти, подГбш до аналогГв глюкагоноподГбно-го пептиду-1, були виявленГ й для iнгiбimорiв ДПП-4, яю ефективно тдвищують рГвень ГПП-1.
У експериментальних дослГдженнях на тваринах препарати ще! групи виявили нейропротективнГ властивостГ як при хворобГ Альцгеймера, так й при судиннш деменцГ! завдяки зменшенню утворення амiлоiднuх бляшок, активаци нейрогенезу, антиапоп-тичним та антиоксидантним властивостям [61, 62].
ВстановленГ в експериментальних дослГдженнях ефекти як агошстГв ГПП-1, так Г шпбГгорГв ДПП-4 потребують подальших клшчних тдтверджень. У да-ний час проводяться декГлька клГнГчних випробу-вань з апробащею агошспв ГПП-1 у хворих на ней-родегенеративнГ захворювання.
1нпбгюри натрмзалежного котранспортера глюкози 2-го типу
Найновшим класом пероральних цукрознижу-вальних препаратГв е ГнгГбГтори НЗКТ-2, якг запобь гають реабсорбцГ! глюкози, вщфшьтровано! в нирках, що призводить до зниження рГвня глжемп. Вщомо, що ГнгГбГтори НЗКТ-2 вГдзначаються ГнсулГнонеза-лежною гГпоглГкемГзуючою дГею та зменшують масу тГла у хворих на ЦД типу 2, знижують артерГальний тиск, мають високий профшь безпеки щодо гшогль кемГчних реакцГй, тому, ймовГрно, можуть позитивно впливати на патогенетичнГ механГзми розвитку когнГтивних порушень при цьому захворюваннГ.
На даний час розпочато вивчення можливого впливу ГнгГбГтору НЗКТ-2 на когнггивш функци, науковГ дослГдження в цьому напрямку нечисленнГ.
Так, показано, що застосування ГнгГбГтору НЗКТ-2 емпаглГфлозину при експериментальному ЦД типу 2 у мишей призвело до зменшення проявГв когнггивно! дисфункцГ!, спричинено! додатковим опромшенням мозку, що, на думку авторГв, пов'язано з позитивними кардГоваскулярними ефектами препарату [63].
Також встановлено, що ГнгГбГтори НЗКТ-2, зо-крема дапаглГфлозин та канаглГфлозин, демон-
струють антихолiнестеразну активтсть в експе-риментах на тваринах Г тому потенцГйно можуть покращувати когштивш функци [64, 65].
При дослГдженнГ порГвняння ефективностГ ГнгГ-бГтору НЗКТ-2 дапаглГфлозину й ГнгГбГтору ДПП-4 вГлдаглГптину при експериментальному ЦД типу 2 було показано, що монотерапГя кожним Гз цих пре-паратГв призводить до однакового покращання мггохондрГально! функци, процесГв сигналГзацГ! ГнсулГну, пригшчення клГтинного апоптозу та за-побГгання когнГтивним порушенням, проте лише дапаглГфлозин покращуе синаптичну пластичтсть гтокампа. При цьому поеднання препаратГв мае бГльшу ефективнГсть щодо покращання чутливостГ до ГнсулГну головного мозку та зниження оксида-тивного стресу, нГж монотерашя [66].
Отже, ця група препаратГв може стати перспективною в аспектГ можливого використання при ког-нГтивних порушеннях на тлГ ЦД типу 2. Водночас зазначене питання потребуе подальшого вивчення в експериментальних та клшчних дослiдженнях.
1нсулшотерашя
Ще понад 40 рокГв назад було показано, що в щу-рГв з пошкодженим гГпокампом попередня обробка ГнсулГном запобГгала виникненню дефщиту пам'ят за оцГнкою активностГ «уникнення» в навчальному тестГ. ПодальшГ експериментальнГ дослГдження показали, що мжрош'екцп ГнсулГну в СА1 дшянку п-покампа покращують процеси консолщащ! пам'ят в щурГв. ДанГ про полшшення когнГтивних функцГй при активаци шсулшово! системи мозку узгоджу-ються зГ здатнГстю ГнсулГну здГйснювати виражену нейротрофiчну, нейропротективну й нейромодуля-торну дт, про мехашзми яко! йшлося вище [19, 20].
Водночас результати клшчних долджень щодо впливу нсулну на когштивш функци е суперечливими, а шодГ й зовам протилежними.
У деяких роботах вщзначаеться позитивний вплив на когштивш функци при хворобГ Альцгеймера як при монотерапГ! препаратами ГнсулГну, так Г при поеднанш 1х з пероральними цукрознижуваль-ними засобами, що, на думку авторГв, пов'язано з оптимГзащею глжемГчного контролю [67, 68].
Окремими роботами було показано покращання показниюв пам'ятГ та шших когнГтивних функцГй на тлГ застосування Гнтраназального ГнсулГну при хворобГ Альцгеймера [69].
Водночас у низщ шших дослщжень встановлено, що застосування препаратГв ГнсулГну, особливо в осГб похилого вГку, частГше асоцГюеться з погГршенням когнГтивних функцГй, яке пов'язують Гз пщвищеним ризиком гГпоглГкемГй та низькою комплаентнГстю пацГентГв. Зокрема, у Роттердамському дослщженш найбГльший ризик слабоумства мали пацГенти, якГ отримували саме препарати ГнсулГну [4].
НайбГльш загрозливими щодо когнГтивних функцГй е тяжи етзоди гшогакемп. Показано, що гГпоглГкемГчна кома, Гндукована ГнсулГном, спричи-няе втрату нейрошв бГло! та сро! речовини теленце-фалону та глобальну атрофГю мозку [70]. Особливо
IEI
небезпечним е застосування препарапв шсулшу i його оральних секретагопв лишм пащентам з до-датковим ризиком гшоглжемш, зокрема хрошчною хворобою нирок, що вкрай негативно позначаеться на когнггивних функцГях [71].
Тому при лГкуванш оаб лггаього вжу з когш-тивними порушеннями слад за можливосп уни-кати призначення препарапв шсулшу коротко! та ультракоротко! дГ!, складних схем введення, а для базисно! терапГ! надавати перевагу препаратам ш-сулшу з низьким профГлем гГпоглГкемГчних реакцш, зокрема шсулшовим аналогам.
Отже, результати численних експериментальних та клтчних дослщжень свщчать про залежнють час-тоти й тяжкосп когнггивних порушень у хворих на ЦД типу 2 вщ riпоглiкемiзуючо! терапи. Для збереження когнггивних функцш перевагу слщ надавати препаратам, що, з одного боку, чинять ефективну цукро-знижувальную дда, а з шшого — мають низький ризик гiпоглiкемiй, а також позитивно впливають на шшГ па-тогенетичш ланки розвитку дiабетичних церебральних змш — iнсулiнорезистентнiсть, гiперiнсулiнемiю, дис-лшщемда, запалення, мжро- та макроваскулярнi пору-шення тощо. Найкращi нейропротективнi властивосп мае метформш (Глюкофаж), насамперед ¡з модифжо-ваним уповшьненим вившьненням, перспективними засобами е шкретиномодулятори та шпбггори натрш-залежного котранспортера глюкози 2-го типу.
Конфлжт 1нтерес1в. Не заявлений.
References
1. Corriveau RA, Bosetti F, Emr M, et al. The Science of Vascular Contributions to Cognitive Impairment and Dementia (VCID): A Framework for Advancing Research Priorities in the Cerebrovascular Biology of Cognitive Decline. Cell Mol Neuro-biol. 2016Mar;36(2):281-8. doi: 10.1007/s10571-016-0334-7.
2. RiedererP, KorczynAD, Ali SS, etal. The diabetic brain and cognition. J Neural Transm (Vienna). 2017 Nov;124(11):1431-1454. doi: 10.1007/s00702-017-1763-2.
3. Biessels GJ, Staekenborg S, Brunner E, Brayne C, Scheltens P. Risk of dementia in diabetes mellitus: a systematic review. Lancet Neurol. 2006;5(1):64-74. doi: 10.1016/S1474-4422(05)70284-2.
4. Ott A, Stolk RP, Van harskamp F, Pols HA, Hofman A, Breteler MM. Diabetes mellitus and the risk of dementia: The Rotterdam Study. Neurology. 1999;53(9):1937-42. PMID: 10599761.
5. Cheng G, Huang C, Deng H, Wang H. Diabetes as a risk factor for dementia and mild cognitive impairment: a meta-analy-sis of longitudinal studies. Intern Med J. 2012 May;42(5):484-91. doi: 10.1111/j.1445-5994.2012.02758.x.
6. Samaras K, Sachdev PS. Diabetes and the elderly brain: sweet memories? Ther Adv Endocrinol Metab. 2012 Dec;3(6):189-96. doi: 10.1177/2042018812469645.
7. Dodd GT, Tiganis T. Insulin action in the brain: Roles in energy and glucose homeostasis. J Neuroendocrinol. 2017;29(10):e12513. doi: 10.1111/jne.12513.
8. Costello DA, Claret M, Al-Qassab H, et al. Brain deletion of insulin receptor substrate 2 disrupts hippocampal synaptic plasticity and metaplasticity. PLoS One. 2012;7(2):e31124. doi:10.1371/journal.pone.0031124.
9. Crane PK, Walker R, Hubbard RA, et al. Glucose levels and risk of dementia. N Engl J Med. 2013 Aug 8;369(6):540-8. doi: 10.1056/NEJMoa1215740.
10. Abbatecola AM, Rizzo MR, Barbieri M, et al. Postprandial plasma glucose excursions and cognitive functioning in aged type 2 diabetics. Neurology. 2006 Jul 25;67(2):235-40. doi: 10.1212/01.wnl.0000224760.22802.e8.
11. Laws SM, Gaskin S, Woodfield A, et al. Insulin resistance is associated with reductions in specific cognitive domains and increases in CSF tau in cognitively normal adults. Sci Rep. 2017 Aug29;7(1):9766. doi: 10.1038/s41598-017-09577-4.
12. Shukla V, Shakya AK, Perez-Pinzon MA, Dave KR. Cerebral ischemic damage in diabetes: an inflammatory perspective. J Neuroinflammation. 2017 Jan 23;14(1):21. doi: 10.1186/ s12974-016-0774-5.
13. Yun JS, Ko SH. Risk Factors and Adverse Outcomes of Severe Hypoglycemia in Type 2Diabetes Mellitus. Diabetes Metab J. 2016Dec;40(6):423-432. doi: 10.4093/dmj.2016.40.6.423.
14. Whitmer RA, Karter AJ, Yaffe K, Quesenberry CP Jr, Selby JV. Hypoglycemic episodes and risk of dementia in older patients with type 2 diabetes mellitus. JAMA. 2009 Apr 15;301(15):1565-72. doi: 10.1001/jama.2009.460.
15. Feinkohl I, Aung PP, Keller M, et al. Severe hypoglycemia and cognitive decline in older people with type 2 diabetes: the Edinburgh type 2 diabetes study. Diabetes Care. 2014 Feb;37(2):507-15. doi: 10.2337/dc13-1384.
16. De galan BE, Zoungas S, Chalmers J, et al. Cognitive function and risks of cardiovascular disease and hypoglycae-mia in patients with type 2 diabetes: the Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) trial. Diabetologia. 2009 Nov;52(11):2328-2336. doi: 10.1007/s00125-009-1484-7.
17. Bauduceau B, Doucet J, Le floch JP, Verny C. Cardiovascular events and geriatric scale scores in elderly (70 years old and above) type 2 diabetic patients at inclusion in the GERODIAB cohort. Diabetes Care. 2014;37(1):304-11. doi: 10.2337/dc13-1540.
18. Derakhshan F, Toth C. Insulin and the brain. Curr Diabetes Rev. 2013;9(2):102-16. PMID: 23231032.
19. Shpakov A, Chistyakova O, Derkach K, Bondareva V. Hormonal signaling systems of the brain in diabetes mellitus. Chapter 15 in: Chang RCC, ed. Neurodegenerative Diseases -Processes, Prevention, Protection and Monitoring. Rijeka, Croatia: In Tech; 2011. 349-386pp. doi: 10.5772/28930.
20. Kleinridders A, Ferris HA, Cai W, Kahn CR. Insulin Action in Brain Regulates Systemic Metabolism and Brain Function. Diabetes. 2014;63(7):2232-2243. doi:10.2337/db14-0568.
21. Williamson JD, Launer LJ, Bryan RN, et al. Cognitive Function and Brain Structure in Persons With Type 2 Diabetes Mellitus After Intensive Lowering of Blood Pressure and Lipid Levels: A Randomized Clinical Trial. JAMA intern med. 2014;174(3):324-333. doi:10.1001/jamainternmed.2013.13656.
22. Wu JH, Haan MN, Liang J, Ghosh D, Gonzalez HM, Herman WH. Impact of antidiabetic medications on physical and cognitive functioning of older Mexican Americans with diabetes mellitus: a population-based cohort study. Ann Epidemiol. 2003;13(5):369-76. PMID: 12821276.
23. Weinstock RS, Teresi JA, Goland R, et al. Glycemic Control and Health Disparities in Older Ethnically Diverse Underserved Adults With Diabetes: Five-year results from the Informatics for Diabetes Education and Telemedicine (IDEATel) study. Diabetes Care. 2011;34(2):274-279. doi:10.2337/dc10-1346.
24. Launer LJ, Miller ME, Williamson ID, et al. Effects of randomization to intensive glucose lowering on brain structure and function in type 2 diabetes ACCORD Memory in Diabetes Study. Lancet Neurology. 2011;10(11):969-977. doi:10.1016/ S1474-4422(11)70188-0.
25. Griffin SI, Leaver IK, Irving GI. Impact of metformin on cardiovascular disease: a meta-analysis of randomised trials amongpeople with type 2diabetes. Diabetologia. 2017;60(9):1620-1629. doi:10.1007/s00125-017-4337-9.
26. Grzybowska M, Bober I, Olszewska M. Metformin — mechanisms of action and use for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Postepy Hig Med Dosw (Online) 2011;65:277-285. PMID: 21677353. (in Polish).
27. Wang Y-W, He S-I, Feng X, et al. Metformin: a review of its potential indications. Drug Des Devel Ther. 2017 Aug 22;11:2421-2429. doi: 10.2147/DDDT.S141675.
28. Markowicz-piasecka M, Sikora I, Szyd owska A, Skupie A, Mikiciuk-olasik E, Huttunen KM. Metformin - a Future Therapy for Neurodegenerative Diseases : Theme: Drug Discovery, Development and Delivery in Alzheimer's Disease Guest Editor: Davide Bramb. Pharm Res. 2017 Dec;34(12):2614-2627. doi: 10.1007/s11095-017-2199-y.
29. Fatt M, Hsu K, He L, et al. Metformin Acts on Two Different Molecular Pathways to Enhance Adult Neural Precursor Proliferation/Self-Renewal and Differentiation. Stem Cell Reports. 2015;5(6):988-995. doi:10.1016/j.stemcr.2015.10.014.
30. Ge XH, Zhu GI, Geng DQ, et al. Metformin protects the brain against ischemia/reperfusion injury through PI3K/Akt1/ INK3 signaling pathways in rats. Physiol Behav. 2017;170:115-123. doi: 10.1016/j.physbeh.2016.12.021.
31. Pintana H, Apaijai N, Pratchayasakul W, Chattipakorn N, Chattipakorn SC. Effects of metformin on learning and memory behaviors and brain mitochondrial functions in high fat diet induced insulin resistant rats. Life Sci. 2012;91(11-12):409-14. doi: 10.1016/j.lfs.2012.08.017.
32. Hettich MM, Matthes F, Ryan DP, et al. The Anti-Diabetic Drug Metformin Reduces BACE1 Protein Level by Interfering with the MID1 Complex. PLoS One. 2014 Jul 15;9(7):e102420. doi: 10.1371/journal.pone.0102420.
33. Markowicz-Piasecka M, Sikora I, Mateusiak L, Mi-kiciuk-Olasik E, Huttunen KM. Metformin and Its Sulfenamide Prodrugs Inhibit Human Cholinesterase Activity. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:7303096. doi: 10.1155/2017/7303096.
34. Bibi F, Ullah I, Kim MO, Naseer MI. Metformin attenuate PTZ-induced apoptotic neurodegeneration in human cortical neuronal cells. Pak I Med Sci. 2017 May-Iun;33(3):581-585. doi: 10.12669/pjms.333.11996.
35. Cheng C, Lin CH, Tsai YW, Tsai CI, Chou PH, Lan TH. Type 2 diabetes and antidiabetic medications in relation to dementia diagnosis. I Gerontol A Biol Sci Med Sci 2014;69(10):1299-1305. doi: 10.1093/gerona/glu073.
36. Ng TP, Feng L, Yap KB, Lee TS, Tan CH, Winblad B. Long-term metformin usage and cognitive function among older adults with diabetes. I Alzheimers Dis. 2014;41(1):61-8. doi: 10.3233/IAD-131901.
37. Kuan YC, Huang KW, Lin CL, Hu CI, Kao CH. Effects of metformin exposure on neurodegenerative diseases in elderly patients with type 2 diabetes mellitus. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2017;79(PtB):77-83. doi: 10.1016/j.pnpbp.2017.06.002.
38. Herväs D, Fornes-Ferrer V, Gömez-Escribano AP, et al. Metformin intake associates with better cognitivefunction inpatients with Huntington's disease. PLoS ONE. 2017;12(6):e0179283. doi:10.1371/journal.pone.0179283.
39. Luchsinger IA, Perez T, Chang H, et al. Metformin in Amnestic Mild Cognitive Impairment: results of a pilot randomized placebo controlled clinical trial. I Alzheimers Dis. 2016;51(2):501-14. doi:10.3233/IAD-150493.
40. Koenig AM, Mechanic-hamilton D, Xie SX, et al. Effects of the Insulin Sensitizer Metformin in Alzheimer Disease: Pilot Data From a Randomized Placebo-controlled Crossover Study. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2017;31(2):107-113. doi: 10.1097/ WAD.0000000000000202.
41. Herath PM, Cherbuin N, Eramudugolla R, Anstey KI. The Effect of Diabetes Medication on Cognitive Function: Evidence from the PATH Through Life Study. BioMed Research International. 2016;2016:7208429. doi:10.1155/2016/7208429.
42. Imfeld P, Bodmer M, Iick SS, Meier CR. Metformin, other antidiabetic drugs, and risk of Alzheimer's disease: a population-based case-control study. I Am Geriatr Soc. 2012;60(5):916-921. doi: 10.1111/j.1532-5415.2012.03916.x.
43. Moore EM, Mander AG, Ames D, et al. Increased Risk of Cognitive Impairment in Patients With Diabetes Is Associated With Metformin. Diabetes Care. 2013;36(10):2981-2987. doi:10.2337/dc13-0229.
44. Tasci I. Metformin: good or badfor the brain? Ann Transl Med. 2014;2(6):53. doi: 10.3978/j.issn.2305-5839.2014.06.06.
45. Zherdeva N. New page in metformin prescription. Prak-tykujuchyj likar. 2015;(13):65-67. (in Ukrainian).
46. Glukophazh® XR: new possibilities of compliance increase in metformin therapy. Miznarodnij endokrinologicnij urnal. 2009;(22):71-74. (in Russian)
47. Kravitz E, Schmeidler I, Schnaider Beeri M. Type 2 Diabetes and Cognitive Compromise: Potential Roles of Diabetes-Related Therapies. Endocrinol Metab Clin North Am. 2013 Sep;42(3):489-501. doi: 10.1016/j.ecl.2013.05.009.
48. Watson GS, Cholerton BA, Reger MA, et al. Preserved cognition in patients with early Alzheimer disease and amnestic mild cognitive impairment during treatment with rosiglitazone: a preliminary study. Am I Geriatr Psychiatry. 2005;13(11):950-8. doi: 10.1176/appi.ajgp.13.11.950.
49. Harrington C, Sawchak S, Chiang C, et al. Rosiglitazone does not improve cognition or globalfunction when used as adjunctive therapy to AChE inhibitors in mild-to-moderate Alzheimer's disease: two phase 3 studies. Curr Alzheimer Res. 2011;8(5):592-606. PMID: 21592048.
50. Sato T, Hanyu H, Hirao K, Kanetaka H, Sakurai H, Iwamoto T. Efficacy of PPAR-y agonist pioglitazone in mild Alzheimer disease. Neurobiol Aging. 2011;32(9):1626-33. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2009.10.009.
51. Geldmacher DS, Fritsch T, McClendon MI, Landreth G. A randomized pilot clinical trial of the safety of pioglitazone in treatment of patients with Alzheimer disease. Arch Neurol. 2011;68(1):45—50. doi: 10.1001/archneurol.2010.229.
52. Seaquist ER, Miller ME, Fonseca V, et al. Effect of thia-zolidinediones and insulin on cognitive outcomes in ACCORD-MIND. I Diabetes Complications. 2013 Sep-Oct;27(5):485-91. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2013.03.005.
53. Fu H, Xie W, Curtis B, Schuster D. Identifying factors associated with hypoglycemia-relatedhospitalizations among elderly patients with T2DM in the US: a novel approach using influential variable analysis. Curr Med Res Opin. 2014 Sep;30(9):1787-93. doi: 10.1185/03007995.2014.922944.
54. Orkaby AR, Cho K, Cormack I, Gagnon DR, Driver IA. Metformin vs sulfonylurea use and risk of dementia in US veterans aged >65 years with diabetes. Neurology. 2017 Oct 31;89(18):1877-1885. doi: 10.1212/WNL.0000000000004586.
55. Abbatecola AM, Bo M, Barbagallo M, et al. Severe hypo-glycemia is associated with antidiabetic oral treatment compared with insulin analogs in nursing home patients with type 2 diabetes and dementia: results from the DIMORA study. J Am Med Dir Assoc. 2015;16(4):349.e7-12. doi: 10.1016/j.jamda.2014.12.014.
56. Thorpe CT, Gellad WF, Good CB, et al. Tight Glycemic Control and Use of Hypoglycemic Medications in Older Veterans With Type 2 Diabetes and Comorbid Dementia. Diabetes Care. 2015;38(4):588-595. doi:10.2337/dc14-0599.
57. Cai XS, Tan ZG, Li JJ, et al. Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Treatment Ameliorates Cognitive Impairment by Attenuating Arc Expression in Type 2 Diabetic Rats. Med Sci Monit. 2017Sep 8;23:4334-4342. doi:10.12659/MSM.903252.
58. Li Y, Duffy KB, Ottinger MA, et al. GLP-1 Receptor Stimulation Reduces Amyloid-ß Peptide Accumulation and Cytotoxicity in Cellular and Animal Models of Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis. 2010;19(4):1205-19. doi: 10.3233/JAD-2010-1314.
59. Velmurugan K, Bouchard R, Mahaffey G, Pugazhen-thi S. Neuroprotective actions of glucagon-like peptide-1 in differentiated human neuroprogenitor cells. J Neurochem. 2012 Dec;123(6):919-31. doi: 10.1111/jnc.12036.
60. HansenHH,FabriciusK,Barkholt P, etal. Long-Term Treatment with Liraglutide, a Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Receptor Agonist, Has No Effect on ß-Amyloid Plaque Load in Two Transgenic APP/PS1 Mouse Models of Alzheimer's Disease. PLoS One. 2016 Jul 15;11(7):e0158205. doi: 10.1371/journal.pone.0158205.
61. Kosaraju J, Holsinger RM, Guo L, Tam KY. Linagliptin, a Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor, Mitigates Cognitive Deficits and Pathology in the 3xTg-AD Mouse Model of Alzheimer's Disease. Mol Neurobiol. 2017 Oct;54(8):6074-6084. doi: 10.1007/ s12035-016-0125-7.
62. Jain S, Sharma B. Neuroprotective effect of selective DPP-4 inhibitor in experimental vascular dementia. Physiol Behav. 2015 Dec 1;152(Pt A):182-93. doi: 10.1016/j.phys-beh.2015.09.007.
63. Lin B, Koibuchi N, Hasegawa Y, et al. Glycemic control
with empagliflozin, a novel selective SGLT2 inhibitor, ameliorates cardiovascular injury and cognitive dysfunction in obese and type 2 diabetic mice. Cardiovasc Diabetol. 2014 Oct 26;13:148. doi: 10.1186/s12933-014-0148-1.
64. Rizvi SM, Shakil S, Biswas D, et al. Invokana (Cana-gliflozin) as a dual inhibitor of acetylcholinesterase and sodium glucose co-transporter 2: advancement in Alzheimer's disease-diabetes type 2 linkage via an enzoinformatics study. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2014;13(3):447-51. PMID: 24059302.
65. Sa-Nguanmoo P, Tanajak P, Kerdphoo S, et al. SGLT2-inhibitor and DPP-4 inhibitor improve brainfunction via attenuating mitochondrial dysfunction, insulin resistance, inflammation, and apoptosis in HFD-induced obese rats. Toxicol Appl Pharmacol. 2017;333:43-50. doi: 10.1016/j.taap.2017.08.005.
66. Plastino M, Fava A, Pirritano D, et al. Effects of insulinic therapy on cognitive impairment in patients with Alzheimer disease and diabetes mellitus type-2. J Neurol Sci. 2010;288(1-2):112-6. doi: 10.1016/j.jns.2009.09.022.
67. Beeri MS, Schmeidler J, Silverman JM, et al. Insulin in combination with other diabetes medication is associated with less Alzheimer neuropathology. Neurology. 2008;71(10):750-757. doi:10.1212/01.wnl.0000324925.95210.6d.
68. Craft S, Baker LD, Montine TJ, et al. Intranasal Insulin Therapy for Alzheimer Disease and Amnestic Mild Cognitive Impairment. Arch Neurol. 2012 Jan;69(1):29-38. doi: 10.1001/ archneurol.2011.233.
69. Akyol A, Kiylioglu N, Bolukbasi O, Guney E, Yurekli Y. Repeated hypoglycemia and cognitive decline. A case report. Neuro Endocrinol Lett. 2003;24(1-2):54-6. PMID: 12743533.
70. Hambling CE, Seidu SI, Davies MJ, Khunti K. Older people with Type 2 diabetes, including those with chronic kidney disease or dementia, are commonly overtreated with sulfonylurea or insulin therapies. Diabet Med. 2017;34(9):1219-1227. doi: 10.1111/dme.13380.
GLUC-PUB-022018-006 OTpuMaHO 21.11.2017 ■
Пашковская Н.В.
Высшее государственное учебное заведение Украины «Буковинский государственный медицинский университет», Черновцы, Украина
Когнитивные нарушения при сахарном диабете типа 2: роль гипогликемической терапии
Резюме. В статье представлены данные относительно эпидемиологии, факторов риска, механизмов развития, клинических особенностей нарушений когнитивных функций у больных сахарным диабетом типа 2. Проанализированы данные литературы о зависимости частоты и тяжести когнитивных нарушений от типа гипогликемизи-рующей терапии. Представлены результаты клинических и экспериментальных исследований особенностей когни-
тивных функций на фоне применения различных проти-водиабетических средств — бигуанидов, тиазолидиндио-нов, меглитинидов, агонистов рецепторов глюкагонопо-добного пептида 1, ингибиторов дипептидилпептидазы-4, ингибиторов натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го типа и препаратов инсулина.
Ключевые слова: сахарный диабет типа 2; когнитивные нарушения; гипогликемическая терапия
N.V. Pashkovska
State Higher Education Institution of Ukraine "Bukovinian State Medical University", Chernivtsi, Ukraine
Cognitive impairment in patients with type 2 diabetes mellitus: the role of hypoglycemic therapy
Abstract. The article presents data on epidemiology, risk factors, mechanisms of development, clinical features of cognitive impairment in patients with type 2 diabetes mellitus. The literature data about the dependence of the incidence and severity of cognitive impairment on the type of hypoglycemic therapy are analyzed. As well as the results of clinical and experimental studies concerning the peculiarities of cognitive
functions against the background of using various antidiabetic agents — meglitinides, biguanides, thiazolidinediones, gluca-gon-like peptide-1 receptor agonists, dipeptidyl peptidase-4 inhibitors, sodium-dependent glucose cotransporter 2 inhibitors and insulin.
Keywords: type 2 diabetes mellitus; cognitive impairment; hypoglycemic therapy
