CC BY
114
CD FJ Щ ® Лекщя
L- /Lecture/
International Journal of Endocrinology
УДК 616.12-008.331.1+616.13-004.6]-02 DOI: 10.22141/2224-0721.15.1.2019.158691
Паньюв В.1.
Укра/нський науково-практичний центр ендокринно! х1рург11 трансплантацн ендокринних орган/в I тканин МОЗ Укра1ни, м. Кив, Украина
Взаемозв'язок mïk прийомом метформшу й дефiцитом BiTaMiHy В12 у хворих на цукровий дiaбет 2-го типу
For cite: Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2019;15(1):38-43. doi: 10.22141/2224-0721.15.1.2019.158691
Резюме. Метформ1н — один з найпоширен'ших. антиппергл1кем1зуючих препаратв. До небажаних по-б'чних. ефектв його використання належить порушення обм1ну втамну В12, що асоц':юеться з': зниженням р'вн'в В12 у сироватц кров'1. Пповтамноз B12 у бтьшост випадкв супроводжуеться периферичною полней-ропат1ею й при тривалому прийом1 метформ1ну може призводити до анеми, пщвищення ризику депресп, цереброваскулярних iнейродегенеративнихзахворювань. Кл1н1чн1 досл1дження й метаанал'зи п'щтверджу-ють взаемозв'язок прийому метформ1ну i пповтамнозу В12. Встановлено, що пщвищення р1вня B12 на кожн1 25 пмоль/л асоцюеться з': зниженням ризику нейропат'п на 6 %. Додаткове призначення препарат1в в1там1ну В12 сприяе компенсацп спричинених метформном порушень обм1ну цього в1там1ну. Ключовi слова: цукровий д1абет; метформ':н; ппов1там1ноз В1
Вступ
Метформш — зааб першо! лшп л^вання цу-крового дiабету (ЦД) 2-го типу. Як позитивний додатковий ефект препарату слщ вщзначити зни-ження ризику судинно! патологи й смертности ге-ропротекторний ефект. Препарат штегрований у комплексну тератю полЫстозу яечниюв, лжуван-ня безплщносп в жшок, пов'язано! з шсулшорезис-тентнiстю й порушенням толерантностi до глюкози.
Лiкарям добре вiдомi побiчнi ефекти цього препарату з боку шлунково-кишкового тракту, однак не вам вщомо про таку потенцiйну проблему, як метформш-шдукований дефiцит вiтамiну В12. Вiн може призводити до розвитку анемп й нейропатп, яка iнодi неправильно дiагностуeться як дiабетична нейропат1я i, вщповщно, неправильно лiкуeться. Це призводить до прогресування ураження нервових волокон, аж до настання необоротних змiн. У той же час наявне порушення можна було б легко ско-ригувати на раннiх стадiях.
Тому хотшося б звернути увагу читашв на акту-альнiсть проблеми метформш-шдукованого дефь
циту вiтамiну В12 i шляхи 11 розв'язання.
Ще 45 роюв тому G.H. Tomkin повщомив про 30% поширенiсть дефiциту вггамшу В12 у пацieнтiв, якi отримували метформiн. Однак лише за остан-не десятилiття встановлено, що тривалий прийом метформiну сприяе зниженню рiвнiв вiтамiну В12 у кровi. Ешдемюлопчш дослщження показали, що тривале лiкування метформiном iстотно пiдвищуе ризик зниження вмiсту вiтамiну В12 у кров^ сприя-ючи прогресуванню дiабетичноl периферично! по-лшейропатп. У великому рандомiзованому контро-льованому дослiдженнi ЦД 2-го типу, присвяченому вивченню ефективностi метформшу, було виявле-но, що через 29 тижшв лiкування метформiн змен-шуе сироватковий рiвень вiтамiну В12 на 22 i 29 % порiвняно з плацебо i прийомом глiбенкламiду вщ-повiдно (DeFronzo R. et а1., 2006).
Опублiкований у 2012 р. аналiз бази даних На-цiонального дослщження здоров'я й харчування (NHANES, 1999-2006 рр., США) показав наявшсть дефiциту В12 у 5,8 % пащенпв з ЦД, яю отримували метформiн, порiвняно з 2,4 % у груш хворих на ЦД,
© «Ммнародний ендокринолопчний журнал» / «Международный эндокринологический журнал» / «International Journal of Endocrinology» («Miznarodnij endokrinologicnij zurnal»), 2019 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2019
Для кореспонденци: Паньш Володимир 1ванович, доктор медичних наук, професор, Украшський науково-практичний центр ендокринно!' хiрургíí, трансплантаци ендокринних органiв i тканин МОЗ Украши, Кловський узвiз, 13а, м. КиТв, 01021, УкраТна; е-mail: [email protected]
For correspondence: Volodymyr Pankiv, MD, PhD, Professor, Ukrainian Research and Practical Centre of Endocrine Surgery, Transplantation of Endocrine Organs and Tissues of the Ministry of Health of Ukraine, Klovsky Descent, 13а, Kyiv, 01021, Ukraine; e-mail: [email protected]
яким препарат не був призначений, i 3,3 % oci6 без ЦД. Вiдносний ризик розвитку недостатностi вггамшу В12 при прийомi метформiну становив 2,92 (95% довiрчий iнтервaл (Д1) 1,26—6,78) (Reinstatler L. et al., 2012).
У дослщженш M. Braza i сшвавт. (2009) дефiцит В12 або його рiвень на нижнiй меж норми вщзна-чався в 40 % хворих на ЦД 2-го типу, яю отримува-ли метформш понад один рiк. Загалом тдвищення частоти дефiцитy вiтaмiнy В12 на xni прийому мет-формiнy було виявлено в численних дослiдженнях, що залежало вщ тривaлостi лiкyвaння й шших чин-никiв [1, 2].
Клшчна практика показуе, що в 10—30 % пащ-eнтiв, яю отримували метформiн, часто вщзнача-ються рiвнi B12 у кровi нижче вiд 200 пмоль/л [3].
Мехашзми впливу метформшу на o6míh BiTaMiHy В12 i чинники ризику розвитку його дефщиту
Вiдомо, що порушення всмоктування вiтамiнy B12 при мальабсорбцй рееструються як aномaльнi ре-зультати тесту Шиллшга (кiлькiснa оцiнкa всмоктування вггамшу В12 з iзотопною мiткою в присyгностi внyгрiшнього чинника i без нього) й належать до ти-пових побiчних ефекпв терапй метформiном [4].
В експериментальних i клiнiчних дослiдженнях встановлено, що метформш не змшюе об'ем ви-порожнення або екскрецiю жиру через шлунко-во-кишковий тракт (ШКТ), але помiтно знижуе вмiст жовчних кислот у кишковому трaнзитi [5]. Це вщбуваеться за рахунок нaдмiрного збгльшення декон'югацп глжохолево! кислоти — кон'югату хо-лево! кислоти й глщину. При декон'югацп глжохо-лево! кислоти вщбуваеться вiд'еднaння глiцинy, а 90—95 % холево! кислоти всмоктуеться в кишечнику в кров i воргтною веною потрапляе назад у печшку [6]. У резyльтaтi вмiст жирних кислот у кишковому трaнзитi знижуеться, що iстотно погiршyе всмоктування всгх жиророзчинних мiкронyтрiентiв (вгтамь шв А, D, K тощо). Зокрема, нестача жовчних кислот дещо знижуе всмоктування вггамшу В12 у тонкому кишечнику, що цглком вiдповiдaе особливостям хь мГчно! структури цього вггамшу.
В експеримент також встановлено, що паренте-ральний i пероральний прийом метформшу спри-чиняе порушення всмоктування жовчних кислот i вгтамшу B12 [5]. Припинення лГкування або введен-ня антибютиюв нормалГзуе декон'югащю жовчних кислот. Експериментальне дослщження показало, що метформш порушуе перерозподгл вггамшу В12 в оргашзмГ, збгльшуючи, зокрема, накопичення B12 у печшщ. Ысля щоденних шдшюрних ш'екцш метформшу або плацебо (фГзюлопчний розчин) рГвш вггамшу В12 зменшилися на 22 %. Поим тварини перорально отримували вгтамш B12 з Гзотопною мгткою. Шсля ш'екцш метформшу кгльюсть B12 у печшщ була вища на 36 % (р = 0,007), а в нирках — нижча на 34 % (р = 0,013) порГвняно з плацебо. При цьому ютотно! рГзнищ м1ж групами в загаль-
нш кiлькостi вггамшу B12, що всмоктався, не було встановлено.
Як бачимо, метформш може й не попршувати всмоктування вггамшу B12, однак вгн може призводи-ти до порушення його фгзюлоггчног компартменталь заци. Зокрема, тд впливом метформшу вщбуваеть-ся зниження ргвнгв вггамшу В12 у нирках i сироватщ кровг. У результат до периферичних нерв1в не надхо-дить достатня шльккть метилкобаламшу й кобаламшу. Також слщ вщзначити, що накопичення пГд впливом метформшу В12 у печГнцГ й еритроцитах може спри-яти геропротекторним ефектам цього препарату [7].
Порушення гомеостазу вггамшу В12 притаманнГ лише препаратам i3 групи бГгуанщв на вщмшу вщ шших aнтигiперглiкемiзyючих препaрaтiв, що за-стосовуються для лiкyвaння ЦД 2-го типу. Терап1я пaцieнтiв i3 ЦД 2-го типу (n = 165) метформшом або розиглiтaзоном упродовж шести тижшв показала, що обидва препарати значно знижували рГв-m триглiцеридiв, лшопротегшв низьког щгльносп, загального холестерину, глжованого гемоглобшу (HbA1c). Застосування метформшу асощювалося зГ збгльшенням рГвня гомоцистегну (+2,4 мкмоль/л), зниженням рГвшв фолапв (—1,04 нг/мл) i вггамь ну B12 (—20 пг/мл). При використант розиглгта-зону рГвень гомоцистегну, навпаки, знижувався (—0,92 мкмоль/л), тодГ як рГвт фолапв i вггамшу B12 залишалися без змш [8].
Важливо вщзначити, що всмоктування комплексу вггамшу B12 Гз бглком-транспортером кобаламшу в кишечнику залежить вщ концентрацп юшв Са2+. У той же час знижене забезпечення кальщем поши-рене серед пащенпв Гз ЦД, особливо вжом понад 65 роюв.
Зниження засвоення вггамшу В12 зазвичай почи-наеться приблизно через 4 мюящ терапй метформь ном. Оскгльки в оргашзмГ людини мютиться великий запас вггамшу В12 (у середньому 2000—5000 мкг, половина — у печшщ), першГ клшчш прояви мо-жуть виникнути тгльки через 5—10 роюв шсля початку прийому метформшу.
Оскгльки дефщит вггамшу В12 розвиваеться не в уах пащенпв, яю отримують метформш, важливо з'ясувати чинники ризику розвитку цього патоло-пчного стану. Дослщження «випадок — контроль», проведене R.Z. Ting i сшвавт. (2006), показало чгтку корелящю дози метформшу й тривалосп його застосування з частотою дефщиту В12. Отже, чим вища доза й чим тривалше лжування, тим вищий ризик розвитку дефщиту вггамшу В12.
КлЫчШ прояви rin0BiT0MiH03y В12 на тлi прийому метформшу
Зазвичай дефщит вггамшу B12 супроводжуеться вщповщними клшчними проявами невролопчного характеру. До найчастших причин гшовггамшозу В12 належать розлади шлунка, недостатшсть пщ-шлунковог залози, хрошчне медикаментозне лжу-вання не лише метформшом, але й препаратами з групи шпбгторГв протонног помпи (1ПП) та Гншими
препаратами, що знижують кислотн1сть шлунково-го соку [9].
Поеднання метформ1ну з антагон1стами Н2-рецептор1в г1стам1ну або з 1ПП особливо небез-печне при полшейропати, що розвиваеться вна-слщок порушення всмоктування в1там1ну В12 1/або при тяжкш форм1 г1пов1там1нозу В12 [10]. Лжуван-ня метформ1ном 1 1ПП пащенпв 1з ЦД 2-го типу (п = 231) поеднувалося з пщвищенням втрич1 ризи-ку розвитку гшовггамшозу В12 (менше в1д 180 пг/мл, 22,5 % пащенпв) пор1вняно з контрольною групою (п = 231, 7,4 %) [11]. Навиъ вщносно короткочасне л1кування метформ1ном (6 мюящв) призводить до зниження р1вня кобаламшу й збгльшення р1вня го-моцистегну в сироватц1 кров1. Упродовж двох роюв л1кування метформ1ном у пащенпв 1з ЦД 2-го типу (п = 90) в1рог1дно п1двищувався ризик розвитку пе-риферичног нейропати [12].
У групах пац1ент1в з1 встановленою мальаб-сорбц1ею кобалам1ну з гш (п = 80) 1 пащенпв 1з де-ф1цитом кобалам1ну (п = 127) р1вн1 в1там1ну В12 у сироватц1 кров1 становили 153 ± 74 пг/мл (95% Д1 35—200 пг/мл), а р1вн1 гомоцистегну досягали дуже високих значень — 20,6 ± 15,7 мкмоль/л (95% Д1 8—97 мкмоль/л). До основних кл1н1чних прояв1в де-ф1циту вггамшу В12 належали периферична полшей-ропатя (46 %), астен1я (19 %), шсульт (12 %), демен-щя (10 %), набряк н1г (11 %) 1 захворювання ШКТ (8 %). Найбгльш типовими коморб1дними станами, асоцшованими з недостатн1стю В12, були атроф1чний гастрит (39 %) 1 зловживання алкоголем (14 %) [13].
В шшому досл1джен1 встановлено, що в пащен-т1в 1з ЦД 1 полшейропапею р1вн1 в1там1ну В12 у сиро-ватц1 кров1 були в1рогщно нижчими на тл1 прийому метформшу. При цьому п1двищення р1вшв вггамь ну В12 у кров1 на кожн1 25 пмоль/л супроводжува-лося зниженням на 6 % ризику розвитку нейропатИ (в1дношення ризиюв (ВР) 0,94, 95% Д1 0,88-1,00, р = 0,034) [14].
Анал1з 43 дослщжень взаемозв'язк1в м1ж р1вня-ми в1там1ну В12 у сироватщ кров1 й когн1тивними порушеннями засвщчив, що вм1ст В12 менше вщ 250 пмоль/л в1рог1дно асоц1йований 1з хворобою Альцгеймера, судинною деменц1ею й хворобою Паркшсона. Застосування метформ1ну сприяе зни-женню р1вн1в в1там1ну В12 у сироватц1 кров1 1, вщпо-вщно, пщвищуе ризик когн1тивних порушень. До-датковий пероральний прийом препарапв в1там1ну В12 ефективно призводить до корекцп його деф1циту й запоб1гае розвитку когн1тивних порушень у пащ-ент1в 1з ран1ше 1снуючим дефщитом в1там1ну В12 [15].
У пащенпв 1з ЦД 2-го типу на тл1 л1кування метформ1ном нормал1зац1я вмюту В12 асощювала-ся з1 зменшенням ризику депресп (ВР 0,42, 95% Д1 0,23-0,78) 1 кращим збереженням когн1тивних функц1й [16].
Якщо В12-дефщитна анем1я е оборотним станом, то В12-дефщитна нейропат1я пост1йно прогресуе й може призвести до патолопчних змш 1з боку нер-вовог тканини. Дефщит в1там1ну В12 сприяе виник-
ненню демгелгнгзацп аксонгв гз подальшою 1х деге-неращею й загибеллю нейрошв, причому не тгльки в периферичних нервах, але й у задшх i бГчних стов-пах спинного мозку. Тому рання дГагностика й ко-рекц1я В12-дефщиту мають важливе значення для за-побГгання необоротним невролопчним ураженням.
Клiнiчнi досл^дження взаемозв'язку прийому метформшу й rin0BiTaMiH03y B12
Встановлено, що частота дефщиту вггамшу B12 (умют в сироватщ кровГ нижче вщ 150 мкмоль/л) у пащенпв Гз ЦД 2-го типу досягала 28 %, причому саме прийом метформшу був вГрогщним чинником ризику гшовггамшозу B12 (ВР 1,96, 95% Д1 0,99-3,88, p = 0,053) [17]. В шшому дослщженш в пащенпв Гз ЦД 2-го типу на тлГ прийому метформшу (n = 231) дефщит вггамшу B12 (умют у сироватщ нижче вщ 180 пг/мл) також траплявся часпше (22,5 %), тж у здорових учасниюв (n = 231; 7,4 %, p < 0,05) [11].
Навиъ короткочасний прийом метформшу патентами з ЦД 2-го типу (вщ одного до трьох мь сящв) призводить до зниження рГвня вггамшу B12 у кровь Наприклад, у груш пащенпв Гз ЦД 2-го типу на тлГ шсулшотерапп (n = 745) було призна-чено метформш упродовж 16 тижшв. ПорГвняно з групою плацебо використання метформшу асо-щювалося з вГрогщним зниженням рГвшв фолапв (-7 %, 95% Д1 вщ 1,4 до -13, p = 0,024) i впамшу B12 (n = 745) (-14 %, 95% Д1 вщ 4,2 до -24, р < 0,0001) на тлГ збгльшення рГвшв гомоцистегну (+4 %, 95% Д1 0,2-8, p = 0,039) [18].
АналГз багатоцентровог когорти вжом понад 50 роюв (n = 2510) показав, що застосування метформь ну в пащенпв Гз ЦД пов'язане зГ зниженими концен-трац1ями впамшу B12 у сироватщ кровГ (у середньо-му 409 пмоль/л) порГвняно з групою пащенпв Гз ЦД 2-го типу, яю не приймали метформш (у середньому 485 пмоль/л, р < 0,01). Додаткове призначення препарапв вггамшу B12 призводило до вГрогщного тд-вищення вмюту B12 у сироватщ кровГ (509 пмоль/л) порГвняно з пщгрупою пащенпв, яю додатково не отримували B12 (376 пмоль/л, р < 0,01). Прийом вь тамшу B12 асощювався зГ зниженням ризику гшовь тамшозу B12 (рГвн нижче вщ 220 пмоль/л) бгльше н1ж у 6 разГв (В!3 = 0,14, 95% Д1 0,04-0,54) [19].
МетааналГз 17 дослщжень пщтвердив взаемо-зв'язок м1ж прийомом метформшу й дефщитом вггамшу B12 у пащенпв Гз ЦД 2-го типу. Зокрема, доведено статистично значущий ефект зниження рГвшв впамшу B12 у сироватщ кровГ на 57 пмоль/л (95% Д1 вщ -35 до -79 пмоль/л), що пов'язано з ви-користанням метформшу впродовж усього 2-3 мь сящв [20].
АналГз даних 3210 учасниюв Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS; Дослщжен-ня результапв програми профглактики дГабету) пщтвердив, що тривале застосування метформь ну (1700 мг/добу, 5 роюв) асоцшоване з дефГци-том вГтамГну B12. Так, умГст вГтамГну B12 нижче вщ 150 пмоль/л спостерГгався набагато часпше (4,3 %)
у пацieнтiв на тлi прийому метформiну, н1ж у rpyni плацебо (2,3 %, p < 0,05) [21].
Рандомiзоване дослщження, проведене в рамках проекту DPPOS, пщтвердило зазначенi вище результати. Когорта була рандомiзована на прийом метформшу (n = 1073) або плацебо (n = 1082) упро-довж трьох рокiв. Застосування метформшу було bí-рогiдно пов'язане з пщвищеним ризиком дефiцитy вiтамiнy B12 [22].
Метааналiз iнших рандомiзованих контрольо-ваних дослiджень демонструе, що в пащенпв Í3 ЦД 2-го типу на raí прийому нижчих доз метформшу (до 2000 мг/добу) i бгльш високих його доз (2000 мг/добу i бгльше) спостерГгався виражений дозозалежний ефект. Так, при дозах метформшу менше вщ 2000 мг/добу вмют вiтамiнy B12 знижу-вався в середньому на —37,99 пмоль/л (95% Д1 вiд —57 до —18 пмоль/л, р = 0,0001), а в дозах понад 2000 мг/добу - на -78,62 пмоль/л (95% Д1 106— 51 пмоль/л, p < 0,00001) [23]. Отже, метформш, особливо в дозах понад 2000 мг/добу, призводить до недостатносп вггамшу B12, яку слщ компенсувати прийомом препарапв B12.
Метааналiз 29 дослiджень за участю 8089 осiб також показав збгльшення числа випадкiв дефь циту вггамшу B12 у грyпi хворих, яю отримували метформiн (ВР 2,45, 95% Д1 1,74—3,44, р < 0,0001). У цш грущ рГвш B12 у сироватцi кровГ в середньому були нижчими на 65 пмоль/л (95% Д1 вщ —78 до —54 пмоль/л, p < 0,00001) [24]. Рандомiзоване дослщження показало, що додатковий прийом препарата вiтамiнy B12 пацiентами з ЦД 2-го типу (яю отримували метформш) призводив до вГрогщного пщвищення рГвшв вiтамiнy B12 у сироватщ кровГ (372 ± 103 пмоль/л) [25]. Ще в одному дослщженш пацiентiв ¡з ЦД, яю приймали метформш (n = 550, середня доза 1306 мг/добу, середня тривалють курсу 64 мюящ), встановлено, що збгльшення до-бово! дози метформшу на 1 мкг/добу асощюеться (р < 0,001) ¡з середшм зниженням рГвшв B12 у сиро-ватщ кровГ на 0,042 пмоль/л (95% Д1 вщ —0,060 до —0,023 пмоль/л) [26].
M. Braza i ствавт. (2009) показали, що в 77 % па-щенпв, яю отримували метформш i мали дефщит вггамшу B12, спостерГгалася периферична нейропа-
тiя. У переважн1й бiльшостi таких пащенпв у реальнш клЫчнш практиц л1кар1 встановлюють дiагноз <^а-бетична нейропатия», забуваючи про те, що це дiагноз виключення, тобто вш може бути встановлений лише шсля виключення iнших можливих причин уражен-ня. Такою причиною в багатьох хворих може бути В12-дефщит, у тому числГ метформiн-iндукований. Вщсутшсть настороженосп щодо цього стану призводить до помилково! дiагностики й неадекватного л^вання. Наприклад, пацieнту призначають анти-оксиданти або iншi патогенетичнi засоби, а нейро-патiя продовжуе прогресувати, оскшьки збертаеть-ся дефiцит вггамшу B12.
Частiше трапляеться ситуацiя, коли у хворого вже наявна дiабетична нейропат1я, яку посилюе дефiцит вггамшу B12. Нещодавно були наведенi результати дослщження HOME, якi переконливо показали негативний вплив метформш-шдукованого В12-дефщиту на перебiг дiабетичноI нейропатп.
Висновки
Метформiн — базовий препарат для л^вання ЦД 2-го типу що мае багато незаперечних переваг перед шшими антигiперглiкемiзуючими препаратами. Пов'язаш з його використанням небажаш ефек-ти не повиннi бути перепоною для його призначен-ня, однак вони потребують проведення спещальних профiлактичних заходiв.
При цьому терапiя метформiном тривае впро-довж багатьох мюящв i рокiв, а значна частина пащ-ентiв отримуе препарат у дозах понад 1000 мг/добу, що призводить до порушення обмшу вггамшу B12 в органiзмi, зокрема до зниження ргвнгв B12 у сироват-цг кровГ.
ПодГбне ускладнення тривало! терапГ! метформь ном посилюеться дефГцитом кальцГю або прийомом препаратГв, що знижують кислотнГсть шлункового соку i, отже, всмоктування вГтамГну B12 у шлунко-во-кишковому трактi (блокатори протонно! помпи, блокатори Н2-гiстамiнових рецепторiв, антациди тощо).
Гiповiтамiноз B12 стимулюе розвиток перифе-рично! полiнейропатГl й астенп, що Гстотно усклад-нюе перебiг ЦД 2-го типу. Тому пащенти з ЦД 2-го типу на xni прийому метформiну потребують додат-
ЦД 2-го типу
1 1
Отримують метформш Не отримують метфоpмiн
i i 1 i
PiBeHb В12 у HopMi або невщомий Дефщит вггамшу В12 Дiабетична полшейропа™ вщсутня Наявна дiабетична полiнейpопатiя
----------------------у.--------------------- ---------------------jk------------------------ ---------------------у_--------------------- ---------------------у----------------------
Метилкобаламш 500 мкг/добу, курс 1 мю., тричi на piK Метилкобаламiн 500-1000 мкг/добу, курс 1 мю., тpичi на рк Метилкобаламiн 500 мкг/добу, курс 1 мiс., тpичi на рк Метилкобаламiн 500-1500 мкг/добу, курс 1 мю., тpичi на рк
Пpофiлактика дефiциту вiтамiну В12 Вщновлення нормального вмiсту вггамшу В12 Пpофiлактика дiабетичноï полiнейpопатiï Теpапiя дiабетичноï полiнейpопатiï
Рисунок 1. Алгоритм призначення метилкобалам'шу (Д'1акобал) хворим на ЦД залежно
вд прийому метформну
кового вживання вггамшу B12 курсами 2—3 рази на piK (рис. 1).
Ваpiантом розв'язання проблеми е щоpiчний скpинiнг на В12-дефщит у хворих на ЦД 2-го типу з подальшим терапевтичним втручанням. 1нший ва-piант полягае в профшактичному пpизначеннi препарата вiтамiну B12 усiм пацiентам, яю отримують метфоpмiн у дозах понад 1000 мг упродовж трива-лого часу без проведения скриншгу. Полiвiтамiннi комплекси з профшактичних дозами виамшш групи В для ще^ мети не пщходять, оск1льки вони не в змозi компенсувати дефiцит у пащенпв 1з ЦД 2-го типу.
На фармацевтичному ринку Украши нещодавно зареестрований Дiакобал — единий таблетований препарат вггамшу B12 (метилкобаламiн) виробни-цтва ТОВ «Кусум Фарм» (Украша). Метилкобала-м1н — одна з активних форм виамшу B12. Пор!вняно з 1ншими формами вiтамiну B12 метилкобаламiн на су6кл1тинному р1вн1 краще транспортуеться в орга-нели нейрошв. Рекомендована добова доза для про-фiлактики й корекцй метфоpмiн-iндукованого де-ф1циту вiтамiну B12 становить 500—1000 мкг на добу (1—2 таблетки), для л!кування дiабетичноi нейропа-тй — 1000—1500 мкг на добу (2—3 таблетки). Трива-л1сть курсу лжування становить в1д одного до трьох м1сяц1в на р1к i визначаеться iндивiдуально.
Конфлiкт 1нтерес1в. Не заявлений.
References
1. Yang W, Cai XL, Wu H, Ji L. Associations between metformin use and vitamin B12 level, anemia and neuropathy in patients with diabetes: a meta-analysis. JDiabetes.2019. doi: 10.1111/17530407.12900.
2. Wong CW, Leung CS, Leung CP, Cheng JN. Association of metformin use with vitamin B12 deficiency in the institutionalized elderly. Arch Gerontol Geriatr. 2018 Nov - Dec;79:57-62. doi: 10.1016/j.archger. 2018.07.019.
3. Xu L, Huang Z, He X, Wan X, Fang D, Li Y. Adverse effect of metformin therapy on serum vitamin B12 and folate: short-term treatment causes disadvantages? Med Hypotheses. 2013 Aug;81(2):149-51. doi: 10.1016/j.mehy.2013.05.025.
4. Oh R, Brown DL. Vitamin B12 deficiency. Am Fam Physician. 2003 Mar 1;67(5):979-86.
5. Greibe E, Miller JW, Foutouhi SH, Green R, Nexo E. Metformin increases liver accumulation of vitamin B12 - an experimental study in rats. Biochimie. 2013 May;95(5):1062-5. doi: 10.1016/j. biochi.2013.02.002.
6. ObeidR, Jung J, Falk J, et al. Serum vitamin B12 not reflecting vitamin B12 status in patients with type 2 diabetes. Biochimie. 2013 May;95(5):1056-61. doi: 10.1016/j.biochi.2012.10.028.
7. Novelle M, Ali A, Dieguez C, Bernier M, de Cabo R. Metfor-min: A Hopeful Promise in Aging Research. Cold Spring Harb Per-spect Med. 2016 Mar 1;6(3):a025932. doi: 10.1101/cshperspect. a025932.
8. Sahin M, Tutuncu NB, Ertugrul D, Tanaci N, Guvener ND. Effects of metformin or rosiglitazone on serum concentrations of homocysteine, folate, and vitamin B12 in patients with type 2 diabetes mellitus. J Diabetes Complications. 2007 Mar-Apr;21(2):118-23. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2005.10.005.
9. Rufenacht P, Mach-Pascual S, Iten A. Vitamin B12 deficiency: a challenging diagnosis and treatment. Rev Med Suisse. 2008 Oct 15;4(175):2212-4, 2216-7.
10. Zdilla MJ. Metformin With Either Histamine H2-Receptor
Antagonists or Proton Pump Inhibitors: A Polypharmacy Recipe for Neuropathy via Vitamin B12 Depletion. Clin Diabetes. 2015 Apr;33(2):90-5. doi: 10.2337/diaclin.33.2.90.
11. Damiao CP, Rodrigues AO, Pinheiro MF, et al. Prevalence of vitamin B12 deficiency in type 2 diabetic patients using metformin: a cross-sectional study. Sao Paulo Med J. 2016 Nov-Dec;134(6):473-479. doi: 10.1590/1516-3180.2015.01382111.
12. Roy RP, Ghosh K, Ghosh M, et al. Study of Vitamin B12 deficiency and peripheral neuropathy in metformin-treated early Type 2 diabetes mellitus. Indian J Endocrinol Metab. 2016 Sep-0ct;20(5):631-637. doi: 10.4103/2230-8210.190542.
13. Andres E, Perrin AE, Demangeat C et al. The syndrome of food-cobalamin malabsorption revisited in a department of internal medicine. A monocentric cohort study of 80 patients. Eur J Intern Med. 2003 Jul;14(4):221-226.
14. Hansen CS, Jensen JS, Ridderstrale M, Vistisen D, J0rgens-en ME, Fleischer J. Vitamin B12 deficiency is associated with cardiovascular autonomic neuropathy in patients with type 2 diabetes. JDiabetes Complications. 2017 Jan;31(1):202-208. doi: 10.1016/j. jdiacomp.2016.08.025.
15. Moore E, Mander A, Ames D, Carne R, Sanders K, Watters D. Cognitive impairment and vitamin B12: a review. Int Psycho-geriatr. 2012Apr;24(4):541-56. doi: 10.1017/S1041610211002511.
16. Biemans E, Hart HE, Rutten GE, Cuellar Renteria VG, Kooijman-Buiting AM, Beulens JW. Cobalamin status and its relation with depression, cognition and neuropathy in patients with type 2 diabetes mellitus using metformin. Acta Diabetol. 2015 Apr;52(2):383-93. doi: 10.1007/s00592-014-0661-4.
17. Ahmed MA, Muntingh G, Rheeder P. Vitamin B12 deficiency in metformin-treated type-2 diabetes patients, prevalence and association with peripheral neuropathy. BMC Pharmacol Toxicol. 2016 Oct 7;17(1):44. doi: 10.1186/s40360-016-0088-3.
18. Wulffele MG, Kooy A, Lehert P, et al. Effects of short-term treatment with metformin on serum concentrations of homocysteine, folate and vitamin B12 in type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled trial. J Intern Med. 2003 Nov;254(5):455-63.
19. Kancherla V, Garn JV, Zakai NA, et al. Multivitamin Use and Serum Vitamin B12 Concentrations in Older-Adult Metformin Users in REGARDS, 2003-2007. PLoS One. 2016 Aug 11;11(8):e0160802. doi: 10.1371/journal.pone.0160802.
20. Chapman LE, Darling AL, Brown JE. Association between metformin and vitamin B12 deficiency in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Metab. 2016 Nov;42(5):316-327. doi: 10.1016/j.diabet.2016.03.008.
21. Holmes D. Diabetes: Metformin linked to vitamin B12 deficiency. Nat Rev Endocrinol. 2016 Jun;12(6):312. doi: 10.1038/ nrendo.2016.39.
22. Aroda VR, Edelstein SL, Goldberg RB, et al. Long-term Metformin Use and Vitamin B12 Deficiency in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Apr;101(4):1754-61. doi: 10.1210/jc.2015-3754.
23. Liu Q, Li S, Quan H, Li J. Vitamin B12 status in metformin treated patients: systematic review. PLoS One. 2014 Jun 24;9(6):e100379. doi: 10.1371/journal.pone.0100379.
24. Niafar M, Hai F, Porhomayon J, Nader ND. The role of metformin on vitamin B12 deficiency: a meta-analysis review. Intern Emerg Med. 2015 Feb;10(1):93-102. doi: 10.1007/s11739-014-1157-5.
25. Parry-Strong A, Langdana F, Haeusler S, Weatherall M, Krebs J. Sublingual vitamin B12 compared to intramuscular injection in patients with type 2 diabetes treated with metformin: a randomised trial. N Z Med J. 2016 Jun 10;129(1436):67-75.
26. Beulens JW, Hart HE, Kuijs R, Kooijman-Buiting AM, Rut-ten GE. Influence of duration and dose of metformin on cobalamin deficiency in type 2 diabetes patients using metformin. Acta Diabe-tol. 2015 Feb;52(1):47-53. doi: 10.1007/s00592-014-0597-8.
OTpuMaHO 15.02.2019 ■
Панькив В.И.
Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, г. Киев, Украина
Взаимосвязь между приемом метформина и дефицитом витамина В12 у больных сахарным диабетом 2-го типа
Резюме. Метформин является одним из наиболее распространенных антигипергликемизирующих препаратов. К нежелательным побочным эффектам лечения метфор-мином относится нарушение обмена витамина В12, ассоциированное со снижением уровней В12 в сыворотке крови. Гиповитаминоз В12 в большинстве случаев сопровождается периферической полинейропатией и при длительном приеме метформина может приводить к анемии, повышению риска депрессии, цереброваскулярных и нейродегенера-
тивных заболеваний. Клинические исследования и мета-анализы подтверждают взаимосвязь приема метформина и гиповитаминоза В12. Установлено, что повышение уровня витамина В12 на каждые 25 пмоль/л ассоциируется со снижением риска нейропатии на 6 %. Дополнительный прием витамина В12 способствуют компенсации вызываемых мет-формином нарушений обмена этого витамина. Ключевые слова: сахарный диабет; метформин; гиповитаминоз В .
V.I. Pankiv
Ukrainian Research and Practical Center of Endocrine Surgery, Transplantation of Endocrine Organs and Tissues of the Ministry of Health of Ukraine, Kyiv, Ukraine
Association between metformin use and vitamin B12 deficiency in patients with type 2 diabetes
Abstract. Metformin is one of the most widely used oral anti-hyperglycemic agents. Adverse effect of metformin is disturbance in vitamin B12 metabolism associated with low serum vitamin B12 level. Vitamin B12 hypovitaminosis is accompanied by peripheral neuropathy. The long-term use can cause anemia and increase the risk of depression, cerebrovascular and neurodegenerative diseases. Clinical studies and meta-analyses have constantly
confirmed the association between metformin use and vitamin B12 hypovitaminosis. It was shown that every 25 pmol/l increase in B12 level was associated with a 6% reduction in the risk of neuropathy. The application of B12 would help compensate the disturbances in vitamin B12 metabolism caused by metformin. Keywords: diabetes mellitus; metformin; vitamin B12 hypovi-taminosis
