CC BY
1
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Коагуляиионные факторы риска развития и прогрессии внутрижелудочковых кровоизлияний у недоношенных детей в раннем неонатальном периоде
киртбая АРЛ 2, ионов о.ВЛ 2, Балашова Е.н.1, шарафутдинова д.р.1' 2, Голубцова Ю.М.1' 2, Суворова д.Ю.1, Суворов и.А.1, ушакова л.В.1, Быкова Ю.к.1' 3, филиппова Е.А.1' 3_
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), 119991, г. Москва, Российская Федерация
3 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 125993, г. Москва, Российская Федерация
Резюме
Система гемостаза у недоношенных детей имеет ряд особенностей, связанных со склонностью к гипо-коагуляции, что может являться фактором риска развития геморрагического синдрома, в частности кровоизлияний в головной мозг, у недоношенных детей.
Цель исследования - сравнить показатели коагулограммы у недоношенных новорожденных с вну-трижелудочковыми кровоизлияниями (ВЖК) различной степени и оценить эффективность трансфузии свежезамороженной плазмы (СЗП) по предотвращению прогрессии ВЖК в раннем неонатальном периоде.
Материал и методы. В ретроспективное когортное исследование включены 100 недоношенных детей, получавших лечение в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН) им. проф. А.Г. Антонова ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России с 2017 по 2020 г. В зависимости от степени тяжести ВЖК новорожденные были разделены на 3 группы: 1-я группа - недоношенные новорожденные с ВЖК 1-й степени (n=66); 2-я группа - недоношенные новорожденные с ВЖК 2-й степени (n=26); 3-я группа - недоношенные новорожденные с ВЖК 3-й степени (n=8). Проведен анализ тяжести геморрагического синдрома в зависимости от показателей коагулограммы в каждой группе; выполнена ретроспективная оценка эффективности использования СЗП.
Результаты. У детей с ВЖК выявлены статистически значимые отклонения от нормы таких показателей коагулограммы, как снижение фибриногена (<1,19 г/л) и протромбина по Квику (<68,4%), повышение международного нормализованного отношения (МНО) (>1,23) (p=0,005, p=0,001 и p<0,001 соответственно). При сравнении других показателей коагулограммы статистически значимые различия не установлены. Не выявлено влияния трансфузии СЗП на степень прогрессирования ВЖК.
Заключение. Изменениями коагулограммы, ассоциированными с развитием и прогрессией ВЖК у недоношенных детей в раннем неонатальном периоде, являлись снижение уровней фибриногена, протромбина по Квику и повышение МНО. Более массивные ВЖК в раннем неонатальном периоде отмечались у недоношенных детей, у которых выявлялось параллельное развитие легочного и/или желудочно-кишечного кровотечения. Трансфузия СЗП, проводимая при снижении уровней фибриногена, протромбина по Квику и повышения МНО, не предотвращала прогрессирование ВЖК.
Ключевые слова:
недоношенные дети; внутрижелу-дочковое кровоизлияние; коагуло-грамма; гемостаз; свежезамороженная плазма
Финансирование. В рамках государственного задания НИОКТР № 121031900157-6 «Предикторы и динамика неврологических нарушений у глубоконедоношенных детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении». Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Киртбая А.Р., Ионов О.В., Балашова Е.Н., Шарафутдинова Д.Р., Голубцова Ю.М., Суворова Д.Ю., Суворов И.А., Ушакова Л.В., Быкова Ю.К., Филиппова Е.А. Коагуляционные факторы риска развития и прогрессии внутрижелудочковых кровоизлияний у недоношенных детей в раннем неонатальном периоде // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 12, № 3. С. 31-39. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-2402-2024-12-3-31-39 Статья поступила в редакцию 18.04.2024. Принята в печать 01.08.2024.
Coagulation risk factors for the development and progression of intraventricular hemorrhages in premature infants in the early neonatal period
Kirtbaya A.R.12, Ionov O.V.12, Balashova E.N.1, Sharafutdinova D.R.12, Golubtsova Yu.M.12, Suvorova D.Yu. SuvorovI.A.1, Ushakova L.V.1, Bykova Yu.K.13, Filippova E.A.1 3
1 National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov, Ministry of Health of Russian Federation, 117997, Moscow, Russian Federation
2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russian Federation (Sechenovskiy University), 119991, Moscow, Russian Federation
3 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Ministry of Health of the Russian Federation, 125993, Moscow, Russian Federation
Abstract
The hemostatic system is strikingly different in premature infants and has several features associated with a tendency to hypocoagulation. This fact is a reason for the high risk of bleeding, in particular, cerebral hemorrhage - intraventricular hemorrhages (IVH).
The aim of the study was to compare changes in the coagulation tests in premature newborns with IVH and evaluate the effectiveness of transfusion of fresh frozen plasma (FFP) in preventing the progression of IVH in the early neonatal period.
Material and methods. The retrospective cohort study was conducted from 2017 to 2020 at the National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov, Ministry of Health of Russian Federation. The infants included in the study (100 premature infants with various degrees of IVH) were divided into three groups depending on the severity of IVH: group 1 - premature newborns with IVH grade 1 (n=66); group 2 - premature newborns with IVH grade 2 (n=26); 3 group - premature newborns with IVH grade 3 (n=8). The frequency of hemorrhagic syndrome was carried out, and the coagulation tests in each group were evaluated. Hemorrhagic syndrome, in addition to IVH, manifested itself in the form of Pulmonary hemorrhage and Gastrointestinal Hemorrhage.
Results. It was found that the risk of developing IVH increased in the presence of hemorrhagic syndrome. Thus, in group 3, hemorrhagic syndrome was registered in 100% of cases. Statistically significant differences in the coagulation tests such as fibrinogen (<1.19 g/l), Quick Prothrombin Time Test (<68.4%), the international normalized ratio (INR) (>1.23) (p=0.005, p=0.001, p<0.001, respectively) were established. When comparing other parameters, statistically significant differences were not established. It was not found a statistically significant relationship between the transfusion of FFP and the progression of IVH in newborns.
Conclusion. Risk factors for the development and progression of IVH in premature infants in the early neonatal period were the presence of hemorrhagic syndrome, changes in the coagulation tests - low levels of fibrinogen, Quick Prothrombin Time Test, and high INR. Correction of coagulation factors by transfusion of FFP does not prevent the progression of IVH.
Funding. It was provided within the framework of the state R&D assignment No. 121031900157-6 "Predictors and dynamics of neurological disorders in extremely premature infants with extremely low and very low birth weight". Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Kirtbaya A.R., Ionov O.V., Balashova E.N., Sharafutdinova D.R., Golubtsova Yu.M., Suvorova D.Yu., Suvorov I.A., Ushakova L.V., Bykova Yu.K., Filippova E.A. Coagulation risk factors for the development and progression of intraventricular hemorrhages in premature infants in the early neonatal period. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2024; 12 (3): 31-9. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-2402-2024-12-3-31-39 (in Russian) Received 18.04.2024. Accepted 01.08.2024.
Keywords:
premature infants; intraventricular hemorrhage; coagulation tests; hemostasis; fresh frozen plasma
Внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК) головного мозга являются одним из наиболее частых перинатальных поражений центральной нервной системы (ЦНС) у недоношенных детей. Риск и тяжесть ВЖК обратно пропорциональны гестационному возрасту (ГВ) и массе тела при рождении [1-8]. Среди глубоконедоношенных детей, родившихся с очень низкой и экстремально низкой массой тела (ЭНМТ), частота ВЖК варьирует в диапазоне от 5 до 25% [4-10]. Известно, что ВЖК 3-й степени коррелируют с летальностью, развитием отдаленных когнитивных и моторных нарушений функции ЦНС [7-14].
Отягощенный соматический анамнез матерей, малый срок гестации, низкие антропометрические показатели при рождении, тяжелое состояние детей, потребность лечения в условиях ОРИТН, проведения инвазивной респираторной терапии, нестабильность гемодинамических показателей и потребность в проведении кардиотонической терапии являются наиболее значимыми факторами риска ВЖК [1-8, 15]. Немаловажную роль играет дисбаланс в системе гемостаза у недоношенных детей. Известно, что склонность недоношенных детей к гипокоагуляции может являться независимым фактором риска развития ВЖК [16, 17]. В то же время вопрос о профилактическом и терапевтическом использовании гемостатических препаратов и трансфузии свежезамороженной плазмы (СЗП) у новорожденных вызывает многочисленные дискуссии и требует уточнения.
Цель исследования - сравнить показатели коагулограммы у недоношенных новорожденных с ВЖК различной степени и оценить эффективность трансфузии СЗП по предотвращению прогрессии ВЖК в раннем неонатальном периоде.
Материал и методы
В ретроспективное исследование типа «случай-контроль» включены 100 недоношенных детей, поступивших после рождения в ОРИТН ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, у которых путем повторной экспертной нейросонографии (НСГ) в течение раннего неонатального периода было диагностировано ВЖК. Формулировку диагноза и определение степени тяжести ВЖК осуществляли согласно критериям, разработанным Российской ассоциацией специалистов перинатальной медицины (РАСПМ) на основании Международной классификацией болезней 10-го пересмотра (МКБ-10). В исследование не включали детей с врожденными пороками развития, антенатальными геморрагическими поражениями головного мозга, наследственными болезнями обмена.
Дети, включенные в исследование, были разделены на 3 группы в зависимости от диагностированной степени тяжести ВЖК:
■ 1-я группа - недоношенные новорожденные с ВЖК
1-й степени (п=66);
■ 2-я группа - недоношенные новорожденные с ВЖК
2-й степени (п=26);
■ 3-я группа - недоношенные новорожденные с ВЖК
3-й степени (п=8).
ГВ и масса тела при рождении новорожденных в исследуемых группах представлены в табл. 1.
У всех детей, включенных в исследование, оценивали клини-ко-анамнестические и антропометрические данные, особенности течения неонатального периода, включающие динамическое
общеклиническое наблюдение за новорожденными и данные мониторинга жизненно важных функций (частота сердечных сокращений, частота дыхания, артериальное давление, SpO2, температура (°C) тела, кислотно-основное состояние образцов артериальной крови), а также потребность в проведении респираторной, кардиотонической и вазопрессорной терапии. Результаты анализа взаимосвязи возникновения ВЖК с динамикой клинического состояния недоношенных детей и объемом интенсивной терапии в раннем неонатальном периоде были представлены в предыдущей публикации [15].
В стандартное клинико-лабораторное обследование всех пациентов с ВЖК входила оценка таких показателей гемостаза, как концентрация фибриногена, определение активности протромбинового комплекса в плазме крови (протромбин по Квику), растворимых фибрин-мономерных комплексов (РКМФ), международного нормализованного отношения (МНО), активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), D-димера, антитромбина III, а также абсолютного количества тромбоцитов в мазке периферической крови.
Диагностику ВЖК проводили с помощью НСГ, ее результаты оценивал врач-эксперт. В течение раннего неонатального периода каждому ребенку проводили НСГ как минимум дважды: на 2-3-и и на 5-7-е сутки (с интервалом 3-4 дня после предыдущего исследования), что позволяло выявлять случаи прогрессирования степени ВЖК в динамике. Учитывали только те наблюдения, где контрольное измерение осуществлял один и тот же врач-эксперт (во избежание субъективной ошибки). Ультразвуковое исследование (УЗИ) головного мозга, а также внутренних органов проводили на приборе «Vivid-q General Electric» (США).
Трансфузию СЗП проводили при наличии геморрагического синдрома (ВЖК и/или легочное, и/или желудочно-кишечное кровотечение) и признаков гипокоагуляции по данным коагулограммы [18].
Статистическая обработка данных
Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью программ SPSS Statistic v26.0, StatTech v. 1.2.0, Microsoft Excel. Количественные показатели оценивали на предмет соответствия нормальному распределению. Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывали с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95% доверительного интервала (ДИ), а имеющие ненормальное распределение - с помощью медианы (Me), нижнего и верхнего квартилей (Q1-Q3). Сравнение 2 групп по количественному показателю, имеющему нормальное распределение, проводили методами параметрической статистики: t-тест для сравнения данных в 2 значениях; имеющему ненормальное распределение - с помощью У-критерия Манна-Уитни. Сравнение 3 групп и более по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполняли с помощью критерия Кра-скела-Уоллиса. Последующее попарное сравнение проводили с помощью теста Манна-Уитни с поправкой на множественность Бонферрони. Сравнение процентных долей при анализе четырехпольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью критерия х2 Пирсона (при значениях ожидаемого явления >10), точного критерия Фишера (при значениях ожидаемого явления
Примечание. * - различия показателей статистически значимы (р<0,05). При попарных сравнениях р представлена с учетом поправки на множественность сравнений.
Таблица 2. Наличие и вид сопутствующего геморрагического синдрома у исследуемых групп новорожденных
Таблица 1. Гестационный возраст и масса тела при рождении детей в исследуемых группах
Показатель 1-я группа (n=66) 2-я группа (n=26) 3-я группа (n=8) Р
M±SD 31±3 29±3 27±2 <0,001* p1-2=0,026* p1-3<0,001*
Гестационный возраст, нед 95% доверительный интервал 30-32 28-30 25-28
Me 1400 1100 699 <0,001*
Масса тела, г Q1-Q3 982-1922 745-1340 628-845 p2-1=0,022* p3-1<0,001*
Диагноз 1-я группа (n=66) 2-я группа (n=26) 3-я группа (n=8) Р
Легочное кровотечение, абс. (%) 6 (9,1) 9 (34,6) 4 (50) p 1-3 =0,005*
Желудочно-кишечное кровотечение, абс. (%) 9 (13,6) 6 (23,1) 4 (50) p 1-3 <0,001*
*Различия показателей статистически значимы (p<0,05).
<10). В качестве количественной меры эффекта при сравнении относительных показателей нами использовался показатель отношения рисков (ОР) с 95% ДИ. Для выявления зависимости оцениваемых факторов по отдельности или в совокупности на прогрессию ВЖК проведен анализ методом бинарной логистической регрессии с определением чувствительности (Se) и специфичности (Sp) модели. Отбор переменных проводился методом исключения Вальда.
Этика
Исследование одобрено комиссией по этике биомедицинских исследований при ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (протокол заседания № 9 от 17 октября 2014 г.).
Результаты
У 38 (38%) из 100 детей, помимо ВЖК, отмечалось наличие сопутствующего геморрагического синдрома, данные представлены в табл. 2.
При анализе сопутствующих диагнозов геморрагического генеза получены существенные различия. В 3-й группе в 100% случаев регистрировался сопутствующий геморрагический синдром (см. табл. 2), легочное кровотечение отмечалось в 50% случаев, что в 4 раза чаще, чем в 1-й группе (ОР 4,1; 95% ДИ 1,6-10,7), и в 1,4 раза чаще, чем во 2-й группе (ОР 1,4; 95% ДИ 0,6-3,4). Наличие желудочно-кишечного кровотечения в 3-й группе встречалось чаще, чем в 1-й (ОР 3,7; 95% ДИ 1,5-9,2) и во 2-й группе (ОР 2,2; 95% ДИ 0,8-5,8).
Всем новорожденным проводилось исследование коагу-лограммы (табл. 3).
Согласно данным, представленным в табл. 3, в исследуемых группах установлены статистически значимые различия таких показателей коагулограммы, как фибриноген, протромбин по Квику, МНО (p=0,005, p=0,001, p<0,001 соответственно). При сравнении РКМФ, D-димера, АЧТВ, антитромбина III статистически
значимые различия не установлены, однако следует отметить, что уровень D-димера в 3-й группе был почти в 5 раз выше, чем в 1-й и 2-й группах.
Прогрессия ВЖК отмечалась у 26/100 пациентов (26%). Проведено сопоставление таких факторов риска ВЖК, как ГВ, масса тела при рождении, наличие сопутствующего геморрагического синдрома, а также показателей коагулограммы, исследованной в первые 3 сут жизни, у детей с прогрессией и без прогрессии ВЖК (табл. 4).
Как видно из представленных данных, к статистически значимым факторам риска, влияющим на прогрессию ВЖК, относились малый ГВ, сниженные показатели протромбина по Квику, повышение МНО по данным коагулограммы, а также более низкий уровень тромбоцитов. Определены пороговые значения указанных показателей, статистически значимо влияющие на прогрессию ВЖК, и определены Se и Sp. Данные представлены в табл. 5.
Диагностическая значимость прогностической модели, построенной методом бинарной логистической регрессии, описывающей изменения вероятности прогрессии ВЖК в зависимости от ГВ, показателя протромбина по Квику, МНО, количества тромбоцитов, являлась статистически значимой. Для каждого показателя выявлены точки отсечки, при которых высока вероятность прогрессии ВЖК, а именно: ГВ <28,5 нед, протромбин по Квику <68,4%, МНО >1,23, тромбоциты <181х109/л (табл. 6). Полученные регрессионные модели были статистически значимы. Исходя из значения коэффициента детерминации (R2 Нэйджел-керка) все модели учитывали 53% факторов, определяющих прогрессию ВЖК.
Анализ наличия или отсутствия прогрессирования степени ВЖК на фоне применения СЗП в день диагностики ВЖК у недоношенных детей представлен в табл. 6.
Исходя из данных, представленных в табл. 6, не получено статистически значимой взаимосвязи проведения трансфузии СЗП с прогрессией/отсутствием прогрессии ВЖК у недоношенных детей в раннем неонатальном периоде.
Таблица 3. Показатели коагулограммы у исследуемых групп новорожденных
Показатель 1-я группа (n=66) 2-я группа (n=26) 3-я группа (n=8) Р
Фибриноген, 2,64 2,13 1,93 0,005*
Me [Q1-Q3], г/л [2,35-4,0] [1,1-4,7] [1,0-2,8] р21=0,014*
РКМФ Отр., абс. (%) 9 (18,75) 3 (13,04) 1 (25) 0,693
Полож., абс. (%) 39 (81,25) 20 (86,96) 3 (75)
МНО, Me [Q1-Q3] 1,10 [1,03-1,24] 1,46 [1,09-1,63] 1,58 [1,3-2,04] <0,001* р2-1=0,01* р3 1=0,009*
АЧТВ,
48±13 56±17 78±34
M±SD 0,075
(45-52) (49-63) (48-108)
(95% ЛИ), с
D-димер, 1718 1901 9309
0,05
Me [Q1-Q3], нг/мл [1200-2872] [800-3717] [4422-9981]
Антитромбин III, Me [Q1-Q3], %
45 [33-68]
36 [26-44]
36 [19-47]
0,154
Примечание. * - различия показателей статистически значимы (р<0,05). Здесь и в табл. 4-6: расшифровка аббревиатур дана в тексте.
Обсуждение
К наиболее распространенным проявлениям геморрагического синдрома у новорожденных, поступающих в ОРИТ, относятся ВЖК, легочное, желудочно-кишечные кровотечения. При этом ВЖК является одним из наиболее серьезных осложнений у недоношенных новорожденных, увеличивающих риск смертности, а также отдаленных нарушений развития нервной системы. По данным нашего исследования, у детей с ВЖК 3-й степени во всех случаях регистрировался сопутствующий геморрагический синдром (легочное и/или желудочно-кишечное кровотечение). Патогенез ВЖК является многофакторным и включает особенности строения сосудов герминативного матрикса, отсутствие ауторегуляции и флюктуацию мозгового кровотока, колебания венозного давления, нарушения свертывающей системы крови и повышенную фибринолити-ческую активность [7, 10, 16-30]. Кровоизлияние развивается вследствие комбинированного воздействия сосудистых, интра- и экстраваскулярных факторов [22, 31]. Между тем сохраняются определенные разногласия относительно норм показателей системы гемостаза, а также целесообразности гемостатической терапии и трансфузии СЗП для предотвращения серьезных геморрагических поражений головного мозга у недоношенных новорожденных различного ГВ.
Нарушения свертывания крови у недоношенных новорожденных, как правило, выражаются снижением уровней МНО, антитромбина III и фибриногена, что обусловливает гипокоагуляцию и риски развития геморрагического синдрома у данной категории пациентов [16, 17, 22, 31, 32]. Вместе с тем наличие воспаления играет важную роль в нарушении равновесия хрупкой системы гемостаза у недоношенных детей [27].
Известно, что хориоамнионит, системный воспалительный процесс может приводить к нарушениям в незрелой системе гемостаза у новорожденных и увеличивает риски развития геморрагического синдрома, в частности ВЖК [23, 24].
Согласно полученным результатам, наличие геморрагического синдрома 2 локусов статистически значимо чаще отмечалось в 3-й группе детей по сравнению с 1-й и 2-й группами. В исследовании A. Piotrowski и соавт. у новорожденных с ВЖК 3-й степени в 1-е сутки жизни был значительно ниже уровень фактора VII в плазме крови. Также наблюдалось значительное снижение количества тромбоцитов. Авторы пришли к выводам, что ВЖК тяжелой степени совпадает с выраженным нарушением свертываемости крови у новорожденных с ЭНМТ, причем уровень фактора VII является наиболее чувствительным показателем [16]. В ряде исследований продемонстрировано, что превентивная трансфузия СЗП, а также применение этамзилата, витамина К, рекомбинантного активированного фактора VII и концентрата протромбинового комплекса могут снизить риск развития ВЖК, особенно у детей с ЭНМТ и ГВ 23-26 нед; вместе с тем результаты других исследований ставят под сомнение эту тактику [17, 22, 24, 26-33]. Поэтому отношение к рутинному использованию гемостатических препаратов, особенно для профилактики ВЖК, неоднозначно.
В первую очередь это связано с динамическими изменениями свертывающей и противосвертывающей системы крови у недоношенных детей. В обзоре P. Davenport и соавт. описаны изменения количества тромбоцитов и показателей гемостаза на протяжении неонатального периода у недоношенных детей с наличием и отсутствием геморрагического синдрома [26]. Авторы указывают в заключении, что рутинное использование
Таблица 4. Факторы риска, влияющие на прогрессию внутрижелудочковых кровоизлияний у исследуемых групп новорожденных
Прогрессия Вжк
Показатель да нет Р
(n=26) (п=74)
ГВ, нед M±SD 28±2 29±2 0,001*
95% ДИ 27-28 29-30
Масса тела, г Me 982 1100 0,115
Q1-Q3 754-1144 880-1490
ВЖК, абс. (%) 1-я степень 12 (46,15) 16 (43,24) 0,819
2-я степень 14 (53,85) 21 (56,76)
Сопутствующий геморрагический синдром, абс. (%) 12 (48) 12 (32,43) 0,285
Показатели коагулограммы
Фибриноген, г/л Ме 1,62 2,02 0,228
1,19-2,5 1,61-3,22
Протромбин по Квику, % М±Эй 51,7±21,7 73,2±25,8 0,002*
95% ДИ 42,2-61,3 63,4-83
МНО Ме 1,62 1,18 <0,001*
Р1-Р3 1,22-1,74 1,05-1,33
РКМФ, абс. (%) Положительный 10 (66,67) 12 (60) 0,737
Отрицательный 5 (33,33) 8 (40)
АЧТВ, с Ме 57,5 47,6 0,082
Р1-Р3 42,9-83,2 41,4-52,8
D-димер Ме 2050 1070 0,374
Р1-Р3 957-4531 866-2926
Антитромбин III Ме 36,1 51,8 0,015*
Р1-Р3 22,6-44,5 37,5-78,6
Тромбоциты, *109/л Ме 159 191 0,031*
Р1-Р3 61-196 144-282
Таблица 5. Пороговые значения гестационного возраста, протромбина по Квику, международного нормализованного отношения, уровня тромбоцитов, влияющие на прогрессию внутрижелудочкового кровоизлияния у исследуемых групп новорожденных
Показатель значение в точке cut-off Площадь под РОС-кривой 95% ДМ Se, % Sp, % Р
ГВ, нед J 0,729±0,065 0,602-0,856 73 63 0,002*
Протромбин по Квику, % J 0,757±0,066 0,628-0,886 73 67 0,001*
МНО i 0,784±0,065 0,656-0,912 72 65 0,001*
Тромбоциты, *109/л J 0,684±0,078 0,531-0,837 73 64 0,031*
■ полученная модель статистически значима (р<0,05).
Таблица 6. Взаимосвязь проведения трансфузии свежезамороженной плазмы и прогрессии внутрижелудочковых кровоизлияний у исследуемых новорожденных
Трансфузия СЗП Прогрессия ВЖК в течение раннего неонатального периода
нет да
Не проводилась, 10 (71,43) 4 (28,57) абс. количество пациентов (%)
Проводилась, абс. количество пациентов (%) 27 (55,1) 22 (44,9)
0,432
данных лабораторных исследований для прогнозирования кровотечений у новорожденных не рекомендуется, и остается под вопросом целесообразность лечения отклонений в результатах лабораторных исследований, полученных путем трансфузий тромбоцитарных компонентов крови и/или СЗП без клинических и инструментальных признаков геморрагического синдрома [26].
Использование этамзилата и витамина К в качестве профилактики ВЖК не ассоциировано с рисками тромбозов, неблагоприятными исходами и может быть рекомендовано недоношенным детям. Превентивное применение компонентов крови, содержащих факторы свертывания, а также тромбоцитарные компоненты крови, наоборот, может усугубить равновесие системы гемостаза у недоношенных новорожденных, особенно с врожденными инфекционными заболеваниями, не говоря уже об объемной перегрузке и других возможных осложнениях, ассоциированных с трансфузиями [24, 27-31]. Согласно нашим результатам, снижение протромбина по Квику и повышение МНО по данным коагулограммы являлись значимыми факторами риска развития и прогрессии ВЖК у недоношенных детей. По результатам нашей работы коррекция факторов свертывания крови методом трансфузии СЗП не предотвращала прогрессию ВЖК у недоношенных детей.
Ограничениями данного исследования являются относительно малая выборка детей с ВЖК 3-й степени и отсутствие контрольной группы. Показатели гемостаза у недоношенных детей зависят от ГВ, могут меняться в течение первых часов и суток жизни, поэтому интерпретация профиля коагуляции у недоношенных новорожденных неоднозначна. Также в нашем исследовании оценивались показатели по данным коагулограммы и не проводились углубленные исследования системы гемостаза.
На основании результатов проведенного исследования, а также данных литературы [24, 27-33] с целью снижения частоты и тяжести ВЖК у новорожденных различного ГВ в отделениях неонатального профиля предлагается к практическому использованию система мероприятий, включающая:
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
■ исследование коагулограммы при развитии геморрагического синдрома для исключения коагулопатий и определения дальнейшей тактики выбора гемоста-тической терапии у новорожденного;
■ использование тромбоэластографии и/или тромбо-эластометрии в качестве дополнительных методов исследования гемостаза при наличии возможностей в медицинских организациях;
■ коррекцию факторов свертывания крови путем трансфузии СЗП и других препаратов крови при наличии соответствующих изменений в коагулограмме [29];
■ коррекцию тромбоцитопении путем трансфузии тром-боцитарного компонента крови при наличии геморрагического синдрома и тяжелой тромбоцитопении [30];
■ при выявлении ВЖК и сохраняющихся изменениях в коагулограмме после профилактики геморрагической болезни новорожденных, характерных для дефицита витамин К-зависимых факторов, назначение антигеморрагической терапии, которая включает в себя витамин К - фитоменадион [31, 32]; при отсутствии фитоменадиона рекомендуется использование менадиона натрия бисульфита, а также назначение других системных гемостатиков (этамзилат) [33].
Заключение
Изменениями коагулограммы, с которыми были ассоциированы развитие и прогрессия ВЖК, явились снижение уровней фибриногена, протромбина по Квику и повышение МНО, регистрируемые скрининг-тестами. Коррекция факторов свертывания путем трансфузии СЗП не предотвращает прогрессию ВЖК. Полученные данные свидетельствуют о связи между наличием геморрагического синдрома внечерепной локализации, признаками гипоагуляции по данным коагулограммы и риском развития ВЖК у недоношенных новорожденных в раннем неонатальном периоде.
Киртбая Анна Ревазиевна ^nna R. Kirtbaya) - доктор медицинских наук, заведующий по клинической работе отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных им. проф. А.Г. Антонова Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, доцент кафедры неонатологии Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация E-maiL: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-7628-8157
Ионов Олег Вадимович (Oleg V. Ionov) - доктор медицинских наук, заведующий отделением реанимации и интенсивной терапии им. проф. А.Г. Антонова Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры неонатологии Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация E-maiL: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-4153-133X
Балашова Екатерина Николаевна (Ekaterina N. Balashova) - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения реанимации и интенсивной терапии им. проф. А.Г. Антонова, доцент кафедры неонатологии Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-maiL: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-3741-0770
Шарафутдинова Дияна Рашидовна (Diiana R. Sharafutdinova) * - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, врач анестезиолог-реаниматолог отделения реанимации и интенсивной терапии им. проф. А.Г. Антонова Института неонатологии и педиатрии, ассистент кафедры непрерывного профессионального образования и симуляционных технологий ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, доцент кафедры неонатологии Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-9626-5481
Голубцова Юлия Марковна (Yuliya M. Golubtsova) - кандидат медицинских наук, доцент, заведующий учебной частью кафедры неонатологии Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), врач-неонатолог научно-консультативного педиатрического отделения ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-2288-1721
Суворова Дженнета Юнусовна (Dzhenneta Yu. Suvorova) - кандидат медицинских наук, врач-невролог консультативно-педиатрического отделения, научный сотрудник отдела педиатрии Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-5923-6646
Суворов Иван Алексеевич (Iwan A. Suvorov) - врач-невролог научно-консультативного педиатрического отделения, научный сотрудник отдела педиатрии Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-1715-6381
Ушакова Любовь Витальевна (Lubov V. Ushakova) - кандидат медицинских наук, врач-невролог научно-консультативного педиатрического отделения, научный сотрудник отделения хирургии новорожденных Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-9409-5404
Быкова Юлия Константиновна (Yuliya K. Bykova) - кандидат медицинских наук, врач и научный сотрудник отдела ультразвуковой диагностики в неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, доцент кафедры лучевой диагностики детского возраста ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-2423-9123
Филиппова Елена Александровна (Elena A. Filippova) - кандидат медицинских наук, руководитель отдела ультразвуковой диагностики в неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, доцент кафедры лучевой диагностики детского возраста ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-4964-1736
ЛИТЕРАТУРА
1. Shah P.S. Neonatal outcomes of very low birth weight and very preterm neonates: an international comparison // J. Pediatr. 2016. Vol. 177. P. 144-152.
2. Handley S.C. Incidence trends and risk factor variation in severe intraventricular hemorrhage across a population-based cohort // J. Pediatr. 2018. Vol. 200. P. 24-29.
3. Hand I.L., Shellhaas R.A., Milla S.S. Routine neuroimaging of the preterm brain // Pediatrics. 2020. Vol. 146, N 5. Article ID e2020029082.
4. Shintaku H., Oka A., Nabetani M. Cell Therapy for Perinatal Brain Injury. Singapore : Springer Nature, 2018. P. 17-24.
5. Spittle A. Early developmental intervention programmes provided post hospital discharge to prevent motor and cognitive impairment in preterm infants // Cochrane Database Syst. Rev. 2015. Vol. 11. CD 005495.
6. Perlman J.M. Periventricular-intraventricular hemorrhage in the premature infant - a historical perspective // Semin. Perinatol. 2022. Vol. 46, N 5. Article ID 151591.
7. Thornburg C., Erickson S., Page G., Clark E., DeAngelis M., Hartnett M. et al.; Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. Genetic predictors of severe intraventricular hemorrhage in extremely low-birthweight infants // J. Perinatol. 2021. Vol. 41, N 2. P. 286-294.
8. Stoll B., Hansen N., Bell E., Walsh M., Carlo W., Shankaran S. et al. Trends in care practices, morbidity, and mortality of extremely preterm neonates, 19932012 // JAMA. 2015. Vol. 314. P. 1039-1051.
* Автор для корреспонденции.
9. Ballabh P. Intraventricular hemorrhage in the premature infant // Pediatr. Res. 2010. Vol. 67, N 1. P. 1-8.
10. Cizmeci M.N. Periventricular hemorrhagic infarction in very preterm infants: characteristic sonographic findings and association with neurodevelopmental outcome at age 2 years // J. Pediatr. 2020. Vol. 217. P. 79-85.
11. Brouwer A. Neurodevelopmental outcome of preterm infants with severe intraventricular hemorrhage and therapy for posthemorrhagic ventricular dilatation // J. Pediatr. 2008. Vol. 152, N 5. P. 648-654.
12. Adams-Chapman I. Neurodevelopmental outcome of extremely low birth weight infants with posthemorrhagic hydrocephalus requiring shunt insertion // Pediatrics. 2008. Vol. 121, N 5. P. 1167-1177.
13. Klebermass-Schrehof K. Impact of low-grade intraventricular hemorrhage on long-term neurodevelopmental outcome in preterm infants // Childs Nerv. Syst. 2012. Vol. 28, N 12. P. 2085-2092.
14. Foglia E.E. Duration of resuscitation at birth, mortality, and neurodevelopment: a systematic review // Pediatrics. 2020. Vol. 146, N 3. P. 1-10.
15. Киртбая А.Р., Ионов О.В., Балашова Е.Н., Шарафутдинова Д.Р., Голубцова Ю.М., Суворова Д.Ю. и др. Факторы риска развития внутрижелудочковых кровоизлияний у недоношенных детей: результаты одноцентрового исследования // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 12, № 2. С. 8-19.
16. Piotrowski A., Dabrowska-Wojciak I., Mikinka M. Coagulation abnormalities and severe intraventricular hemorrhage in extremely low birth weight infants // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2010. Vol. 23, N 7. P. 601-606.
17. Dani C., Poggi C., Ceciarini F., Bertini G., Pratesi S., Rubaltelli F. Transfusion practice: Coagulopathy screening and early plasma treatment for the prevention of intraventricular hemorrhage in preterm infants // Transfusion. 2009. Vol. 49, N 12. P. 2637-2644.
18. Рооз Р., Генцель-Боровичени О., Прокитте Г. Неонатология. Практические рекомендации. Москва, 2011. С. 372, 376.
19. Ballabh P., de Vries L.S. White matter injury in infants with intraventricular haemorrhage: mechanisms and therapies // Nat. Rev. 2021. Vol. 17, N 4. P. 199-214.
20. Piccolo B., Marchignoli M., Piscani F. Intraventricular hemorrhage in preterm newborn: predictors of mortality // Acta Biomed. 2022. Vol. 93, N 2. Article ID e2022041.
21. Egesa W.I. Germinal matrix-intraventricular hemorrhage: a tale of preterm infants // Int. J. Pediatr. (United Kingdom). 2021. Vol. 2021. P. 1-14.
22. Duppre P., Sauer H., Giannopoulou E.Z., Gortner L., Nunold H., Wagenpfeil S. et al. Profiles of cellular and humoral coagulation and occurrence of IVH in infants with VLBW and ELWB // Early Hum. Dev. 2015. Vol. 91. P. 695-700.
23. Poralla C., Hertfelder H.J., Oldenburg J., Müller A., Bartmann P., Heep A. Elevated interleukin-6 concentration and alterations of the coagulation system are associated with the development of intraventricular hemorrhage in extremely preterm infants // Neonatology. 2012. Vol. 102, N 4. P. 270-275.
24. Villamor-Martinez E., Fumagalli M., Mohammed Rahim O., Passera S., Cavallaro G., Degraeuwe P. Chorioamnionitis is a risk factor for intraventricular hemorrhage in preterm infants: a systematic review and meta-analysis // Front. Physiol. 2018. Vol. 9. P. 1253.
25. Northern Neonatal Nursing Initiative Trial Group. Randomised trial of prophylactic early fresh-frozen plasma or gelatin or glucose in preterm babies: outcome at 2 years // Lancet. 1996. Vol. 348, N 9022. P. 229-232.
26. Davenport P., Sola-Visner M. Pitfalls and limitations of platelet counts and coagulation tests in the neonatal intensive care unit // Curr. Pediatr. Rev. 2023. Vol. 19, N 4. P. 357-365.
27. Gilard V., Tebani A., Bekri S., Marret S. Intraventricular hemorrhage in very preterm infants: a comprehensive review // J. Clin. Med. 2020. Vol. 9, N 8. P. 2447.
28. Turova V., Sidorenko I., Eckardt L. Machine learning models for identifying preterm infants at risk of cerebral hemorrhage // PLoS One. 2020. Vol. 15, N 1. Article ID e0227419.
29. Poryo M., Boeckh J.C., Gortner L., Zemlin M., Duppre P., Ebrahimi-Fakhari D. et al. Ante-, peri- and postnatal factors associated with intraventricular hemorrhage in very premature infants // Early Hum. Dev. 2018. Vol. 116. P. 1-8.
30. Davenport P., Sola-Visner M. Hemostatic challenges in neonates // Front. Pediatr. 2021. Vol. 9. Article ID 627715.
31. Hunnali C.R., Devi U., Kitchanan S.G. Three different regimens for vitamin k birth prophylaxis in infants born preterm: a randomized clinical trial // J. Pediatr. 2023. Vol. 255. P. 98-104.
32. Glover Williams A., Odd D., Bates S., Russell G.H.A. Elevated international normalized ratio (INR) is associated with an increased risk of intraventricular hemorrhage in extremely preterm infants // J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2019. Vol. 41, N 5. P. 355-360.
33. Hunt R., Hey E. Ethamsylate for the prevention of morbidity and mortality in preterm or very low birth weight infants // Cochrane Database Syst Rev. 2010. Vol. 1. CD 004343.
REFERENCES
1. Shah P.S. Neonatal outcomes of very low birth weight and very preterm neonates: an international comparison. J Pediatr. 2016; 177: 144-52.
2. Handley S.C. Incidence trends and risk factor variation in severe intraventricular hemorrhage across a population-based cohort. J Pediatr. 2018; 200: 24-9.
3. Hand I.L., Shellhaas R.A., Milla S.S. Routine neuroimaging of the preterm brain. Pediatrics. 2020; 146 (5): e2020029082.
4. Shintaku H., Oka A., Nabetani M. Cell Therapy for Perinatal Brain Injury. Singapore: Springer Nature, 2018: 17-24.
5. Spittle A. Early developmental intervention programmes provided post hospital discharge to prevent motor and cognitive impairment in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 11: CD 005495.
6. Perlman J.M. Periventricular-intraventricular hemorrhage in the premature infant - a historical perspective. Semin Perinatol. 2022; 46 (5): 151591.
7. Thornburg C., Erickson S., Page G., Clark E., DeAngelis M., Hartnett M., et al.; Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. Genetic predictors of severe intraventricular hemorrhage in extremely low-birthweight infants. J Perinatol. 2021; 41 (2): 286-94.
8. Stoll B., Hansen N., Bell E., Walsh M., Carlo W., Shankaran S., et al. Trends in care practices, morbidity, and mortality of extremely preterm neonates, 1993-2012. JAMA. 2015; 314: 1039-51.
9. Ballabh P. Intraventricular hemorrhage in the premature infant. Pediatr Res. 2010; 67 (1): 1-8.
10. Cizmeci M.N. Periventricular hemorrhagic infarction in very preterm infants: characteristic sonographic findings and association with neurodevelopmental outcome at age 2 years. J Pediatr. 2020; 217: 79-85.
11. Brouwer A. Neurodevelopmental outcome of preterm infants with severe intraventricular hemorrhage and therapy for post-hemorrhagic ventricular dilatation. J Pediatr. 2008; 152 (5): 648-54.
12. Adams-Chapman I. Neurodevelopmental outcome of extremely low birth weight infants with posthemorrhagic hydrocephalus requiring shunt insertion. Pediatrics. 2008; 121 (5): 1167-77.
13. Klebermass-Schrehof K. Impact of low-grade intraventricular hemorrhage on long-term neurodevelopmental outcome in preterm infants. Childs Nerv Syst. 2012; 28 (12): 2085-92.
14. Foglia E.E. Duration of resuscitation at birth, mortality, and neurodevelopment: a systematic review. Pediatrics. 2020; 146 (3): 1-10.
15. Kirtbaya A.R., Ionov O.V., Balashova E.N., Sharafutdinova D.R., Golubtsova Yu.M., Suvorova D. Yu., et al. Risk factors of intraventricular hemorrhages in premature infants: the results of a single-center study. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2024; 12 (2): 8-19. (in Russian)
16. Piotrowski A., Dabrowska-Wojciak I., Mikinka M. Coagulation abnormalities and severe intraventricular hemorrhage in extremely low birth weight infants. J Matern Fetal Neonatal Med. 2010; 23 (7): 601-6.
17. Dani C., Poggi C., Ceciarini F., Bertini G., Pratesi S., Rubaltelli F. Transfusion practice: Coagulopathy screening and early plasma treatment for the prevention
of intraventricular hemorrhage in preterm infants. Transfusion. 2009; 49 (12): 2637-44.
18. Roose R., Herzl-Borovicheni O., Prokitte H. Neonatology. Practical recommendations. Moscow, 2011: 372, 376. (in Russian)
19. Ballabh P., de Vries L.S. White matter injury in infants with intraventricular haemorrhage: mechanisms and therapies. Nat Rev. 2021; 17 (4): 199-214.
20. Piccolo B., Marchignoli M., Piscani F. Intraventricular hemorrhage in preterm newborn: predictors of mortality. Acta Biomed. 2022; 93 (2): e2022041.
21. Egesa W.I. Germinal matrix-intraventricular hemorrhage: a tale of preterm infants. Int J Pediatr. (United Kingdom). 2021; 2021: 1-14.
22. Duppre P., Sauer H., Giannopoulou E.Z., Gortner L., Nunold H., Wagenpfeil S., et al. Profiles of cellular and humoral coagulation and occurrence of IVH in infants with VLBW and ELWB. Early Hum Dev. 2015; 91: 695-700.
23. Poralla C., Hertfelder H.J., Oldenburg J., Müller A., Bartmann P., Heep A. Elevated interleukin-6 concentration and alterations of the coagulation system are associated with the development of intraventricular hemorrhage in extremely preterm infants. Neonatology. 2012; 102 (4): 270-5.
24. Villamor-Martinez E., Fumagalli M., Mohammed Rahim O., Passera S., Cavallaro G., Degraeuwe P. Chorioamnionitis is a risk factor for intraventricular hemorrhage in preterm infants: a systematic review and meta-analysis. Front Physiol. 2018; 9: 1253.
25. Northern Neonatal Nursing Initiative Trial Group. Randomised trial of prophylactic early fresh-frozen plasma or gelatin or glucose in preterm babies: outcome at 2 years. Lancet. 1996; 348 (9022): 229-32.
26. Davenport P., Sola-Visner M. Pitfalls and limitations of platelet counts and coagulation tests in the neonatal intensive care unit. Curr Pediatr Rev. 2023; 19 (4): 357-65.
27. Gilard V., Tebani A., Bekri S., Marret S. Intraventricular hemorrhage in very preterm infants: a comprehensive review. J Clin Med. 2020; 9 (8): 2447.
28. Turova V., Sidorenko I., Eckardt L. Machine learning models for identifying preterm infants at risk of cerebral hemorrhage. PLoS One. 2020; 15 (1): e0 227419.
29. Poryo M., Boeckh J.C., Gortner L., Zemlin M., Duppre P., Ebrahimi-Fakhari D., et al. Ante-, peri- and postnatal factors associated with intraventricular hemorrhage in very premature infants. Early Hum Dev. 2018; 116: 1-8.
30. Davenport P., Sola-Visner M. Hemostatic challenges in neonates. Front Pediatr. 2021; 9: 627715.
31. Hunnali C.R., Devi U., Kitchanan S.G. Three different regimens for vitamin k birth prophylaxis in infants born preterm: a randomized clinical trial. J Pediatr. 2023; 255: 98-104.
32. Glover Williams A., Odd D., Bates S., Russell G.H.A. Elevated international normalized ratio (INR) is associated with an increased risk of intraventricular hemorrhage in extremely preterm infants. J Pediatr Hematol Oncol. 2019; 41 (5): 355-60.
33. Hunt R., Hey E. Ethamsylate for the prevention of morbidity and mortality in preterm or very low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev. 2010; 1: CD 004343.
