К вопросу о зависимости между химическим строением и противосудорожной активностью в ряду производных мочевины Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

ИЗВЕСТИЯ

ТОМСКОГО ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ПОЛИТЕХНИЧЕСКОГО

ИНСТИТУТА им. С. М. КИРОВА

Том 151 1966

К ВОПРОСУ О ЗАВИСИМОСТИ МЕЖДУ ХИМИЧЕСКИМ

СТРОЕНИЕМ

И ПРОТИВОСУДОРОЖНОЙ АКТИВНОСТЬЮ В РЯДУ ПРОИЗВОДНЫХ МОЧЕВИНЫ

Н. С. ДОБЫЧИНА, А. Г. ПЕЧЕНКИН (Представлена научно-методическим семинаром химико-технологического факультета)

Среди препаратов противосудорожного действия наиболее известными и изученными являются производные барбитуровой кислоты и гидантоина.

В последнее время получены и нашли применение для лечения эпилепсии новые противосудорожные препараты нециклического строения, такие как Ы-бензил-р-хлорпрспионамид (хибикон) [1] и сс-фенилацетил-мочевина (фенурон) [1]. Имеются также данные о том, что некоторые другие производные мочевины нециклического строения обладают про-противосудорожным действием [2]. Однако такого рода производные мочевины до настоящего времени остаются мало изученными в отношении их противосудорожной активности, в частности, совершенно не выяснено влияние вводимых в мочевину различных радикалов и групп.

Из ряда Ы,№-бензилацилпроизводных мочевины, синтезированного одним из нас совместно с ныне покойным Л. П. Кулевым [6], проявили значительную противосудорожную активность при испытании на морских свинках Ы^'-бензилвалерил-, М^'-бензилизовалерил-, хлоргидрат

бензилизоникотино'илмочевины. Представляло интерес проверить, какое значение имеет бензильный радикал в этих производных и как будет изменяться противосудорожная активность последних при замене бензильного радикала на фенильный.

С этой целью нами был предпринят синтез Ы,№-фенилацилпроиз-водных мочевины, причем фенил- и бензилмочевины были ацилирова-ны хлорангидридами одних и тех же кислот.

Синтезированные нами соединения имеют общую формулу: С6Н5 ЫНСО ЫНСО-Я, где Л -изо С3Н7, -изо С4Н9, -С4Н9, -изо С5Н4Ы, -СбН4]\[. Три последних соединения в литературе не описаны. Все полученные препараты представляют собой белые кристаллические продукты не растворимые в воде, растворимые ,в горячих спиртах: этиловом, пропиловом, изопропиловом.

Согласно фармакологическим исследованиям Е. М. Думеновой (кафедра фармакологии Томского медицинского института), полученные нами М^'-фенилацилмочевины не проявили заметной противосудорожной активности против стрихниновых судорог. Отсюда следует, что замена бензильного радикала на фенильный в бензилацилмочевинах приводит к уничтожению противосудорожной активности последних.

Экспериментальная часть

Ацилирование фенилмочевины (т. пл. 148—149°С) проводилось хлорангидридами кислот в молярных соотношениях фенилмочевины и хлорангидрида 1 : 1,5. Последние получались по известным методикам [4, 5].

Ы^'-фенилизобутирилмочевина [1]. Смесь 10 г фенилмочевины и 11,4 мл изобут-ирилхлорида нагревают при перемешивании в открытой круглодонной колбе на глицериновой бане 5 часов при 120— 130°С, до полного удаления HCl.

По охлаждении реакционную массу растворяют в спирте, добавляют воду и выделяют кристаллический продукт, представляющий собой Г^Ш'-фенилизобутерилмочевину. Последняя, перекристаллизованная из пропанола, имеет т. пл. 140—141°СТ что соответствует литературным данным [4].

Найдено %: N 13,67; С 64,58; Н 6,79 Си Hi4 Оо N,

Вычислено %: N 13,65; С 64,07; Н 7,14

Ы,№-фенилизовалерилмочевина (II). Получена аналогично (I) из 10 г фенилмочевины и 13 мл валерилхлорида. Полученный продукт пе-рекристаллизовывают из этанола. Т. пл. 98—99°С, что соответствует литературным данным [3].

Найдено %: N 12,61.

Вычислено %: N12,79. С,2Н,б02^.

Ы,№-фенилвалерилмочевина (III). Смесь 10 г фенилмочевины и 13 мл валерилхлорида загружают в колбу, снабженную обратным холодильником и мешалкой, добавляют 35 мл бензола и 15 капель хлорной кислоты (57%-ный раствор). По прекращении бурного выделения HCl реакционную массу нагревают 1,5 час. на кипящей водяной бане. По охлаждении реакционной массы кристаллический продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта, т. пл. 108—109°С.

Найдено %: N 12,67; С 65.97; Н 7,64 С* Нш Оо No.

Вычислено % N 12,79; С 65,45: Н 7,27

^№-фенилникотииоилмочевина (IV). Получена аналогично (III) из 20 г фенилмочевины и 31,8 г никотиноилхлорида хлоргидрата в присутствии 25 капель хлорной кислоты при нагревании в течение 4,5 час. Отфильтрованный осадок растворяют при кипячении в воде, выделяют при нейтрализации содой, перекристаллизовывают из пропанола, получают белый кристаллический продукт с т. пл. 213—214°С.

Найдено %: N 17,02; 17,34. Ci3 Ни 02 N3.

Вычислено %: N 17,42;

Ы,№-фенилизоникотиноилмочевина "(V). Получена аналогично (IV) из 20 г фенилмочевины и 31,8 г изоникотиноилхлорида хлоргидрата. Белый кристаллический продукт, перекристаллизованный из этанола, имеет т. пл. 201—203°С.

Найдено %: N 17,21, 17,64. С,3 Ни 02 N3.

Вычислено %: N 17,42

Выводы

1. Синтезировано 5 М,№-фенилацилпроизводных мочевины, из которых 3- ^Ы'-фенилвалерил-, К,№-фенилникотиноил-, Ы,№-фенилизо-н'икотиноилмочевины не описаны в литературе.

2. Полученные ^№-фенилацилмочевины не обладают противосу-дорожной активностью.

ЛИТЕРАТУРА

1. Р. Б а р л о у. Введение в химическую фармакологию, ИИЛ, 106, 1959.

2. Y. М. Beasley, miss, V. Petrow, О. Stepanson. Некоторые 1-алкил-З-ароилмоче-вины. J. Pharmacy and Pharmacol 13, 694—697, № И, 1961.

3. Beilstein. Handbuchs organischen Chemie. Berlin, IV Aufl. 12, 356, 1925.

4. H. Д. Прянишников. Практикум по органической химии, Москва, Госхим-издат, 155, 1956.

5. F. Beilstein. Handbuchs organischen Chemie. Berlin, III Aufl. 4, 144, 1902.

6.1 Л. П. Кулев, |H. С. Д о б ы ч и н а. ЫЛт'-бензилацилпроизводные мочевины, ЖВХО, VIII, 701, 6, 1963.