CC BY
10
ИЗВЕСТИЯ
ТОМСКОГО ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ПОЛИТЕХНИЧЕСКОГО ИНСТИТУТА имени С. М. КИРОВА
Том 175 197Г
СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ АНТИПИРИЛАМИДОВ ЖИРНЫХ И ГАЛОИДЗАМЕЩЕННЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
Е. В. ШМИДТ, Г. М. СТЕПНОВА, С. Г. МЕДВЕДЕВА
(Представлена научным семинаром кафедр и лабораторий органического
синтеза ХТФ)
Несколько антипириламидов низших жирных и галоидзамещенных жирных кислот описаны в литературе [1, 2, 3, 4]. Антипириламид изо-валериановой кислоты одно время применялся в Германии в качестве малотоксичного противолихорадящего средства [3].
Сравнительные фармакологические испытания некоторых из этих соединений показали, что по мере роста углеводородной цепочки ациль-ного остатка повышается их противовоспалительная, жаропонижающая и болеутоляющая активность [5],
С целью дальнейшего изучения зависимость' между строением, свойствами и физиологической активностью и выявления потенциальных противовоспалительных средств синтезированы новые представители^ этого ряда соединений общей формулы:
Н30-С К3С-М
n-c6h5
C-NH-C-R
II
О
с=о
где R =
C|Ho; С5Нj 1 ; СбН^: CgHig; С15Н31;
СНС12; CCI3
Аитипириламиды были получены реакцией ацилирования 4-амино-антипирина свободными жирными и галоидзамещенными жирными кислотами в среде инертного растворителя в присутствии треххлористого фосфора.
По этой же методике были получены описанные в литературе аитипириламиды монохлоруксусной, пропионовой, масляной и изовалериа-новой кислот.
Антипириламид уксусной кислоты был получен апеллированием 4-аминоантипирина ацетилхлоридом в бензольном растворе в присутствии концентрированного раствора карбоната калия.
Полученные соединения представляют собой бесцветные кристаллические вещества, хорошо растворимые в спиртах, не растворимые в эфире, гептане.
Характеристика их приведена в табл. I.
fil
Большую роль в судьбе лекарственных веществ в организме играет их растворимость в воде, жирах и липидах организма. Липидную растворимость принято характеризовать коэффициентом распределения лекарственных веществ между несмешивающимися с водой органическими растворителями и водой.
Т а б л ица 1
№ пл. Я Т. пл.,°С Ьрутто-формула 96 N % С % Н
найдено вычислено найдено вычислено найдено вычислено
1 *) СН3 198-200 с13н1Г)о2^ 16,87 17,14
2 С(Н9 174-175 С16Н2102М3 14,63 14,97 67,03 66,55 7,35 7,31
3 с6ни 175-176 с17н23о2м3 13,94 13,95 68,16 67,77 7,79 7,64
■А 175 С18Н250^3 13,81 13,33 68,97 68,54 7,83 7,94
5 СуН19 159-160 с21н31о21ч3 11,70 11,76 71,19 70,51 8,79 8,67
6 С15Н31 140-141 С37Н4302К3 9,46 9,14 73,80 73,46 9,65 9,75
7 *) СН2С1 188-190 С13Н1402^С1 15,45 15,02
8 СНС12 239 С13Н1302М3С12 13,35 13,37 49,30 49,68 4,26 4,14
9 СС13 230-231 С13Н1гОЛС13 12,20 12,05 44,30 44,70 3,58 3,44
* Препараты, описанные в литературе [1,2].
С целью выяснения зависимости между физиологической активностью синтезированных антипириламидов жирных и галоидзамещенных жирных кислот и их растворимостью была определена их растворимость в воде, бензоле, четырсххлористом углероде при 19—20°С
Таблица 2
№ п. п. Н Растворимость в г: 100 мл р-ра при 19-20°С К бензол К СС14 Акт ивпость
вода а> о с вода вода нротиво-; воспалительная жаропонижающая болеутоляющая ;
1 СНз 10,8 0.082 0,012 0,007 0,0011
2 С2Н5 3,15 0,126 0,02 0,04 0,0063 0,66 1,12 0,47
3 С3Н7 1,60 0,267 0,05 0,17 0,03 0,82 0,96 0,60
4 С4Н9 0,97 0,258 0,206 0,269 0,216
5 изо-С4Н9 1.00 0,622 0,622 М 0,96 0,80
6 С3НП 0,30 2.50 0,268 8,50 0,90
7 с6н13 0,112 4,76 0,214 42,50 1,9
8 СдНц, 0,0035 5,85 1,57 16,70 450
9 СН2С1 0.84 0,08 0,095
10 сна,. 0,029 0,031 1,09
11 ссз3 0,0084 0,039 4,64
Примечание: Противовоспалительная активность дана по отношению к противовоспалительной активности бутадиона, принятой за единицу, болеутоляющая — к таковой у антипирина. Жаропонижающая активность показывает превышение нормальной температуры лихорадящего кролика через час после введения препарата. К-коэффициент, характеризующий липидную растворимость.
Определение растворимости осуществлялось по методике Мейе-ра [6].
Липидная растворимость полученных соединений была охарактеризована отношением растворимостей соединений в органических растворителях к растворимостям их в воде при одинаковой температуре.
Результаты этих определений приведены в табл. 2.
Как видно из табл. 2, с увеличением длины углеводородного радикала в ацильном остатке падает растворимость в воде, нарастает растворимость в органических растворителях и липидная растворимость.
С увеличением количества галогенов в ацетильном радикале растворимость в воде падает, а липидная растворимость увеличивается.
Так как с ростом углеводородной цепочки ацильного радикала растет в то же время и физиологическая активность, то можно сделать предположение, что липидная растворимость играет определенную роль в поведении этой группы веществ в живом организме.
Экспериментальная часть
Антипириламиды жирных и галоидзамещенных
жирных кислот
I. В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, мешалкой и капельной воронкой, помещают эквимолекулярные количества 4-аминоантипирина и жирной кислоты, приливают 5-кратное количество безводного бензола и нагревают на масляной бане. В этот раствор при 60—70° за 15 минут прибавляют по каплям раствор 1/3 г-моля треххлористого фосфора в небольшом объеме бензола. При этом наблюдается выпадение осадка кремового цвета, который через 15—20 минут полностью растворяется, и реакция проходит в гомогенной среде. Реакцию проводят при температуре кипящего бензола в течение 2—3 часов. В течение всего процесса бурно выделяется хлористый водород. После охлаждения бензольный раствор обрабатывают 10%-ным раствором соды. Продукт реакции выпадает в осадок. Его отфильтровывают, промывают водой, сушат и 2—3 раза перекристаллизовывают из этанола или изопропилового спирта.
Выходы технических антипириламидов 90—93%.
При ацилировании 4-аминоантипирина галоидзамещенными жирными кислотами до прибавления треххлористого фосфора имеет место экзотермическое взаимодействие 4-аминоантипирина с этими кислотами с образованием солей.
В случае ацилирования 4-аминоантипирина трихлоруксусной кислотой ацилируется взвесь нерастворимого в бензоле трихлорацетата 4-аминоантипирина. Переход его в антипириламид происходит при энергичном выделении хлористого водорода.
Антипириламиды высших жирных кислот по окончании реакции ацилирования при охлаждении бензольного раствора выпадают в осадок. Их отфильтровывают от бензольного раствора, сушат, обрабатывают последовательно 10%-ным раствором соды, горячей водой и перекристаллизовывают из этанола.
Антипириламид уксусной кислоты
II. 0,1 г-моля 4-аминоантипирина растворяют в 75 мл бензола, прибавляют раствор из 14 г поташа в 15 мл воды и добавляют по каплям при перемешивании раствор 0,1 г-моля ацетилхлорида в бензоле.
При этом наблюдается сильное разогревание с выделением углекислого газа и антипириламида уксусной кислоты в виде осадка кремового
цвета. Нагревают смесь в течение 10—15 минут на горячей водяной бане, охлаждают, прибавляют 10 мл воды для растворения хлористого калия. Фильтруют, промывают эфиром, сушат. Перекристаллизовывают из этанола.
Выход технического продукта 90'%.
Выводы
1. Синтезировано 12 антипириламидов жирных и галоидзамещенных жирных кислот, 7 из которых не описаны в литературе.
2. Определена растворимость этих соединений в воде и в некоторых органических растворителях, несмешивающихся с водой.
3. Высказано предположение, что физиологическая активность в этом ряду соединений связана с их липидной растворимостью.
ЛИТЕРАТУРА
1. Z. К п о г г, F. S t о 1 z. А. 293, 58, 1896.
2. Knoll. С, 1346, 1910 П.
3. В. Zorn, F. Schmidt. Pharmazie, 7, 12, 396, 1957.
4. Л. П. Кул ев, Г. М. Степнова. Изв. Сиб. отд. АН СССР, № 5, 73, 1933.
5. Т. П. Прищеп. Фармакология и токсикология, 1, 55, 1962.
6. К. Н. Meyer, Н. Hemrni. Biochemische Zeitschrift, 277, 1—2, 40, 1935.
i
