CC BY
61
ИССЛЕДОВАНИЯ ПО СОЗДАНИЮ СУППОЗИТОРИЕВ С ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ P.A. Абрамович
Кафедра фармацевтической технологии
Факультет повышения квалификации медицинских работников, РУДН, ул. Миклухо-Маклая, 21/3, 117198, Москва, Россия
Целью данной работы было создание новой лекарственной формы с тамеритом в виде суппозиториев. Автором разработан состав и технология суппозиториев, методики качественного и количественного определения. Проведены биофармацевтические исследования.
Препарат «Тамерит®» (Tameritum®) суппозитории ректальные 0,1 г» (далее — «Тамерит») оказывает противовоспалительное, иммуномодулирующее и антиоксидантное действие. Тамерит применяют при острых и хронических воспалительных заболеваниях желудочно-кишечного тракта, сопровождающихся интоксикацией и диареей, в комплексной терапии острых и хронических вирусных гепатитов А, В, С и смешанной этиологии В+С, в том числе протекающих на фоне ВИЧ-инфекции, а также при неспецифических заболеваниях легких и туберкулезе легких, сопровождающихся токсическим гепатитом и вторичным иммунодефицитом. Суппозитории тамерита ректальные не описаны ни в известных зарубежных фармакопеях (USP-24, ВР-2001), ни в отечественной документации.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
Целью данной работы было создание новой лекарственной формы с тамеритом в виде суппозиториев.
В процессе исследования было изучено влияние таких фармацевтических факторов, как вид суппозиторной основы, количество и природа ПАВ, степень дисперсности тамерита и технологические операции на высвобождение активной субстанции из суппозиториев.
Был предложен следующий состав суппозиториев.
Состав на один суппозиторий
Тамерита (ФСП 42-3623-00) -0,1 г
Основы для суппозиториев: Твердый жир (НД 42-8991-04) -достаточное количество для получения суппозитория массой 1,28 - 1,41 г
Краткое описание технологии изготовления препарата:
1. Приготовление основы в сборнике - жироплавителе.
Твердый жир расплавляют при температуре 40°С.
2. Приготовление готовой массы для суппозиториев.
Расчетное количество тамерита помещают в реактор, куда при работающей якорной мешалке добавляют часть расплавленной основы. К полученному суппозиторному концентрату через 5-10 минут добавляют оставшуюся часть основы. Массу перемешивают и пропускают через ро-торно-пульсационный аппарат до однородности.
Готовая масса проверяется на однородность, цветность, количественное содержание тамерита и подается на формовку.
Для определения подлинности и количественного содержания тамерита в суппозиториях был предложен метод УФ-спектрофотометрии. Наличие вспомогательного вещества (твердого жира НД 42-8991-04) в составе препарата не влияет на положение максимума поглощения в спектре тамерита, который находится при 297 нм. Учитывая высокую степень чистоты тамерита (99,9%), с целью упрощения методики было предложено использовать величину удельного поглощения тамерита в 0,1М растворе кислоты хлористоводородной в качестве константы при расчете количественного содержания его в суппозиториях.
Для проведения испытаний на посторонние примеси предложен метод ТСХ. Раствор испытуемого препарата представляет собой солянокислый экстракт, полученный из расплава суппозитория. Он используется и в других количественных определениях. Оценку содержания примесей проводят визуальным сравнением интенсивности окраски дополнительных пятен на хроматограмме раствора испытуемого препарата и основного пятна на хроматограмме раствора РСО тамерита при нанесении на хроматограмму одинаковых объемов этих растворов. В этом случае содержание любой примеси в препарате не должно превышать 0,2%. В сумме содержание примесей не должно превышать 1%. Пригодность хроматографической системы определяется двумя параметрами: подвижностью пятна тамерита и чувствительностью обнаружения тамерита на пластинке после хроматографирования. Результаты анализа физикохимических и структурно-механических показателей суппозиториев представлены в табл. 1.
Таблица 1
Результаты анализа свежеприготовленных серий препарата Тамерит
Но- мер про- бы Дата проведения анализов Результаты анализов по проекту ФСП 42-
описание подлин- ность темпера-тура плавления, “С средняя масса суппозитория, г посто- ронние примеси, % содержание тамерита, г
Суппозитории от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, торпедообразной формы. Реакции подлин- ности положи- тельные Не выше +37"С 1,35 г + 5% В сумме не более 0,2%, Единичной не более 1,0%
1 13 .04 04 Соответствует Выдер- живает 35,7 1,35 +1,41; -1,28 В сумме менее 0,2%, единичной менее 1,0%
2 13.04 04 -II- -II- 35,5 1,40 + 1,47; -1,33 -И-
3 14.04.04 -II- -II- 35,7 1,37 + 1,44; -1,30 -II-
4 14.04.04 -II- ■ II- 35,4 1,35 +1,41; -1,28 -II-
5 14.04.04 -II- -II- 35,6 1,37 +1,44; -1,30 -II-
Для выпуска препарата как лекарственного средства, разрешенного к применению у человека, требуется проведение комплекса испытаний по программе, утвержденной Государственным Фармакологическим комитетом России, которая, в частности, предусматривает изучение фармакокинетики препарата.
Исследования проведены на 12 кроликах-самцах породы Шиншилла массой 2,94±0,10 кг. Животные содержались в стандартных клетках при 12-часовом режиме освещения и свободном доступе к корму и воде.
Препарат вводили ректально с утра. Стандартное питание животные получали через 2 часа после начала эксперимента. Приведенная доза, в пересчете на субстанцию 5-амино-1,2,3,4-тетрагидрофталазин-1,4-диона натриевой соли, дигидрата, составила 34,28±0,93 мг/кг.
Кровь отбирали из краевой вены уха кролика через определенные интервалы времени: 0,25; 0,5; 1,0; 1,5; 2,0; 3,0; 4,0; 6,0, 8,0, и 12,0 часов после введения препарата.
Пробы крови центрифугировали 15 минут при 25000 об/мин., отбирали по 2,0 мл плазмы, замораживали и хранили при -18°С до анализа.
Во все образцы плазмы крови в объеме 1 мл добавляли по 1 мл 10% трихлоруксусной кислоты, встряхивали, затем центрифугировали при 5000 об/мин. в течение 15 мин. Затем переносили верхний надосадочный слой в кювету и производили анализ содержания 5-амино-1,2,3,4-тетрагидрофталазин-1,4-диона натриевой соли, дигидрата. Аналогично проводили анализ проб плазмы крови с внесенными стандартными количествами 5-амино-1,2,3,4-тетрагидрофталазин-1,4-диона натриевой соли, дигидрата: 0,2; 0,5; 1,0; 10,0; 25,0; 50,0; 75,0; 100,0 мкг/мл. По полученным данным строили калибровочный график.
Рис. 1. Усредненная динамика концентрации 5-амино-1,2,3,4-тетрагндрофталачин-1,4-диона натриевой соли, дигидрата после введения препарата «ТАМЕРИТ» (в линейных координатах)
Концентрация 5-амино-1,2,3,4-тетрагидрофталазин-1,4-диона натриевой соли дигидрата начинает определяться в системном кровотоке через 15 минут. Наибольшая концентрация 5-амино-1,2,3,4-
тетрагидрофталазин-1,4-диона натриевой соли дигидрата в плазме крови отмечается около 1 часа после введения препарата (39,73±1,49мкг/мл). Последующее снижение концентрации характеризуется временем половинного убывания порядка 1 часа (1,14±0,06 час.). Общее среднее время присутствия препарата в организме — показатель MRT составляет порядка 2 часов (2,23±0,05 час.).
Величина кажущегося стационарного объема распределения — показатель Vss —составляет 859,68±43,52 мл/кг. Значение данного показателя может указывать на то, что препарат довольно умеренно распределяется в периферические структуры, ограничиваясь, по-видимому, в основном водной фазой.
Показано, что препарат малотоксичен и в условиях длительного (14 суток) непрерывного применения не вызывает значимых нарушений биохимических показателей крови крыс, не оказывает негативного воздействия на внутренние органы. Лекарственная форма препарата при внутри-желудочном и ректальном введениях не вызывает местного раздражающего эффекта.
ЛИТЕРАТУРА
1. Государственный Реестр лекарственных средств, Москва, 2002 г.
2. Государственная фармакопея СССР XI издания, «Медицина», вып.1, 1987г., вып., 1989г.
3. Ост 91500.05.001-00 Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения.
THE RESEARCH ON CREATIONS SUPPOSITORIES WITH IMMUNOMODULATING EFFECT R.A. Abramovich
Department ofpharmaceutical technology, Medics ’ retraining faculty, RPFU Miklukho-Maklaya str., 21/3, 117198, Moscow, Russia
The aim of this work was to create a new medicinal form with tamerit as suppositories. The author develops composition and technology of suppositories, procedures of quality and quantitative definition. Biopharmaceutical researches were made.
