CC BY
118
РАЗРАБОТКА НОВОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ С ПРЕДНИЗОЛОНОМ - СУППОЗИТОРИИ РЕКТАЛЬНЫЕ
Р.А. Абрамович \ О.А. Ваганова 2, Е.А. Суворова \ Т.Н. Самсонова3
1Кафедра фармацевтической технологии, факультет повышения квалификации медицинских работников, РУДН, ул. Миклухо-Маклая, 21/3, 117198, Москва, Россия 2ФГУП «Государственный научный центр по антибиотикам», ул. Нагатинская, За, 117105, Москва, Россия.
3000 «Альтфарм», Ул. Ремизова, дом 3, 1113186, Москва, Россия
Статья посвящена разработке методов стандартизации и контроля качества новой ректальной формы преднизолона - ректальные свечи. Разработаны методики выделения из основы, подтверждения подлинности, количественного содержания преднизолона и его родственных соединений методом высокоэффективной жидкостной хроматографии и прямой УФ-спектрофотометрии.
Лекарственные средства группы стероидных противовоспалительных препаратов на сегодняшний день остаются наиболее эффективными для лечения таких заболеваний как ревматизм, ревматоидный артрит, инфекционный неспецифический полиартрит, коллагенозы. Используются они и в терапии бронхиальной астмы, эндокринных, различных кожных и многих других заболеваний.
В настоящее время проблема сочетания в лекарственном препарате высокого терапевтического эффекта с одновременной минимизацией нежелательных побочных эффектов является важной задачей фармации.
Преднизолон - один из наиболее широко применяемых препаратов данной группы, обладающий высокой противовоспалительной активностью. Применение его, однако, в значительной степени нивелируется рядом серьезных побочных эффектов.
Новая лекарственная форма с преднизолоном - ректальные свечи, производства ООО «Альтфарм», позволяет в значительной степени снизить один из побочных эффектов, характерных для твердых дозированных лекарственных форм - ульцерогенное действие, при одновременном увеличении его биодоступности и повышении, таким образом, терапевтического эффекта.
Зарубежные аналоги препарата отсутствуют.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
Целью данной работы была разработка методик контроля качества и стандартизация препарата «Преднизолон Альтфарм суппозитории ректальные 5 мг, 10 мг и 30 мг».
Предложены три различные дозировки препарата, что позволяет применять его больными различного возраста и с различной степенью тяже-
сти заболеваний. В качестве суппозиторной основы предложено использовать Витепсол Н 15 (НД 42-9584-98) или твердый жир (НД 42-8991-04).
По внешнему виду препарат представляет собой суппозитории белого или белого с кремоватым оттенком цвета, торпедообразной формы.
Разработаны оптимальные условия пробоподготовки, обеспечивающие полное извлечение преднизолона и получение прозрачных фильтратов, пригодных для хроматографических и фотометрических измерений [1] -определен растворитель, выбран температурный режим, время и методика экстрагирования и другие параметры.
В исследованиях на плацебо препарата установлено, что в выбранных условиях суппозиторная основа не влияет на результаты качественного и количественного определения действующего вещества и родственных соединений.
Подтверждение подлинности и определение количественного содержания родственных соединений и действующего вещества предложено проводить одновременно с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) [3], что значительно сокращает время проведения испытаний и унифицирует их.
Количественное содержание. Установлены условия хроматографирования: ультрафиолетовый детектор с чувствительностью не менее 0,05 единиц оптической плотности; неподвижная фаза; подвижная; время хроматографирования [4]. В качестве аналитической используется длина волны 246 нм. Проверка пригодности хроматографической системы проводится определением для пика преднизолона: 1) количества теоретических тарелок; 2) относительного стандартного отклонения; 3) асимметрии пика.
В качестве альтернативного метода определения количественного содержания используется метод спектрофотометрии в ультрафиолетовой области спектра, он же применяется для определения однородности дозирования. Экспериментально установлено, что линейная зависимость оптической плотности от концентрации преднизолона находится в пределах от 1 до 20 мкг/мл. Оптические плотности полученных растворов измеряли при аналитической длине волны 246 нм.
Таблица 1
Определение содержания преднизолона в образцах опытных партий препарата «Преднизолон Альтфарм суппозитории ректальные 5 мг, 10 мг и 30 мг» методом
добавки с использованием спектрофотометрии в УФ области
Показатели № опыта
1 2 3 4 5 6 7
Количество преднизолона, определенное в добавке, % от заложенного количества 99,2 100,8 97,1 101,4 99,7 100,1 Х= 99,7
Статистические характеристики (при Р = 95%) Б = 0,810 Б2 = 0,656 ^ХСр “ 0,268 Х1±ДХ= Х1± 1,571 Х± ДХ= 99,7±0,594 Е= 1,573 Еср = 0,595
На основании фактических данных количественного определения преднизолона, его содержание в препарате регламентировано в пределах: от 0,0045 до 0,0055 г - для дозировки 5 мг; от 0,0090 до 0,0110 г - для дозировки 10мг; от 0,0270 до 0,0330 г - для дозировки 30 мг.
Данные, представленные в табл. 1, свидетельствуют, что выбранные оптимальные условия позволяют с требуемой точностью и воспроизводимостью определять концентрацию преднизолона в суппозиториях.
Определение подлинности. Идентификацию действующего вещества (ДВ) предложено проводить по совпадению времен удерживания основного пика на хроматограммах испытуемого раствора и раствора рабочего стандартного образца. Относительные времена удерживания не должны отличаться друг от друга более чем на ±5%.
Родственные соединения. Качество готового продукта в значительной степени зависит от содержания родственных и примесных соединений в действующем веществе.
Основным источником примесей в препаратах преднизолона являются различные полупродукты, образующиеся в процессе многостадийного синтеза кортикостероидных препаратов [2]. Отсюда - необходимость в указанном показателе.
Поскольку основным полупродуктом биосинтеза преднизолона является гидрокортизон, контроль его содержания в препарате проводится по сравнению со стандартным образцом.
В выбранных условиях хроматографирования достигается четкое разделение преднизолона и его основной примеси: фактор разделения не менее 6, количество теоретических тарелок не менее 3500 и 3000 соответственно.
СН2 0Н СН20Н
СНзС=0
I
СНз С=0
Тидрокортизон
Преднизалон
На основании фактических данных содержание индивидуальной посторонней примеси установлено - не более 2%. Сумма любых посторонних соединений регламентирована на уровне «не более 4%». Данные требования находятся на уровне требований, предъявляемых к субстанции в отечественной нормативной документации.
Методики разработаны и апробированы на образцах препарата «Пред-низолон Альтфарм суппозитории ректальные 5 мг, 10 мг и 30 мг» опытного изготовления.
Методики анализа и стандартизации включены в проект фармакопейной статьи предприятия, которая находятся на рассмотрении Фармакопейного комитета РФ.
ВЫВОДЫ.
1. Изучены физико-химические характеристики, определены показатели качества, сформулированы требования, разработаны научнообоснованные методики стандартизации нового препарата «Предни-золон Альтфарм суппозитории ректальные 5 мг, 10 мг и 30 мг».
2. Разработаны методики подтверждения подлинности и определения количественного содержания действующего вещества и его родственных соединений методом высокоэффективной жидкостной хроматографии и прямой УФ спектрофотометрии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гаврилин М.В., Умнова Э.Ф., Кудрин С.А. Количественное определение преднизолона в культуральной жидкости методом ВЭЖХ// Фармация.- 1991.- № 2,- С. 67.
2. Караташов B.C., Шоршнев С.В., Арзамасцев А.П. Идентификация кортекостероидов методом спектроскопии ЯМР/ Н// Фармация,- 1991№ 4,- С. 40.
3. Британская фармакопея 2001 г.
4. Европейская фармакопея 2000 г.
A NEW METHOD ТО CREATE MEDICINE WITH PREDNIZOLON IN THE FORM OF RECTAL SUPPOSITORIES
R.A. Abramovich \ O. A. Vaganova2, T.A. Suvorova2, T. N. Samsonova3
1 Department of pharmaceutical technology, Medics’ retraining faculty, RPFU, Miklukho-Maklaya str., 21/3, 117198, Moscow, Russia 2FSUE «State scientific center on antibiotics», 3a, Nagatinskaya str., 117105, Moscow, Russia 3»Altfarm» LTD, 3/1, Remizov str., 113186, Moscow, Russia
This article is devoted to the new methods of standardization and quality assurance of new rectal forms prednizolone rectal candles. By a method of a very effective liquid chromatography and straight line UF spectrophotomeria new techniques of the allocation from the basis, confirmation of true, and the quantative contents of prednizolone and its related combinations.
