CC BY
54
УДК 532 : 533.1
И. Ш. Хабриев, Т. Р. Ахметзянов, И. И. Набиуллин, В. Ф. Хайрутдинов, Ф. Р. Габитов, Ф. М. Гумеров
ИССЛЕДОВАНИЕ РАСТВОРИМОСТИ ПАРАЦЕТАМОЛА В ОРГАНИЧЕСКИХ РАСТВОРИТЕЛЯХ
ПРИМЕНИТЕЛЬНО К СВЕРХКРИТИЧЕСКОМУ ФЛЮИДНОМУ SAS ПРОЦЕССУ
ДИСПЕРГИРОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Ключевые слова: сверхкритический флюид, антирастворитель, парацетамол, органический растворитель, растворимость.
Представлены результаты экспериментального исследования растворимости парацетамола в органических растворителях при атмосферном давлении и в диапазоне температур 303-323К.
Keywords: supercritical fluid, antisolvent, paracetamol, organic solvent, solubility.
An experimental study of the solubility ofparacetamol in organic solvents at atmospheric pressure and in the temperature range 303-323K.
Введение
Управление солюбилизационными
характеристиками лекарственных веществ является одним из основных направлений в разработках современных систем доставки лекарств (Drug Delivery Systems). В этом направлении наиболее востребованы методы повышения растворимости и скорости растворения активных фармацевтических субстанций - лекарственных веществ (ЛВ). Растворимость играет существенную роль в действии лекарств, прежде всего предназначенных для перорального приема, так как максимальная скорость пассивного транспорта препарата через биологические мембраны - основной путь для поглощения ЛВ - зависит от проницаемости мембраны и концентрации раствора/растворимости. Учитывая, что ~40 % выпускающихся лекарственных субстанций классифицируются как практически нерастворимые, а ~85 % самых продаваемых препаратов в США и Европе принимаются перорально, актуальность
исследований в данном направлении становится очевидной [1].
Для повышения растворимости лекарств используют различные физико-химические подходы: уменьшение размеров частиц, модификация кристаллической структуры, получение твердых дисперсий ЛВ с наполнителями и т.д. [1, 2].
Одно из перспективных направления измельчения лекарственных препаратов связано с использованием суб- и сверхкритических флюидных технологий [3, 4].
В отличие от традиционных методов измельчения, технологии, основанные на использовании сверхкритических флюидных сред, позволяют получать более однородные частицы с физико-химическими свойствами, размерами и морфологией, высокочувствительными к значениям режимных параметров осуществления процессов. Существенным достоинством сверхкритических флюидных технологий является их экологическая безопасность [5].
Сверхкритические флюидные среды (при сопоставлении с субкритическими флюидами), а именно они чаще всего находят применение в обсуждаемой задаче диспергирования, могут быть использованы как в качестве растворителя (метод RESS), так и в роли антирастворителя или осадителя (методы SAS, GAS, SEDS, ASES). Подробное описание этих методов приведено в работах [4, 6-8].
В задаче диспергирования лекарственных препаратов возможности метода антирастворителя, все же, представляются более предпочтительными, так как в этом случае отсутствует условие растворимости диспергируемого материала в сверхкритической флюидной среде. В противном случае, как это имеет место в случае метода RESS, учитывая, что полимеры в СКФ - средах относительно слабо растворимы, возможности диспергирования оказываются ограниченными.
Итак, принцип метода антирастворителя в модификации SAS достаточно прост: вначале осуществляется растворение исходного материала (твердая загрузка) в традиционном органическом растворителе; затем этот раствор вводят в контакт со сверхкритической флюидной средой, плохо растворяющей или не растворяющей твердую загрузку. Варьируя условиями в реакторе (давление, температура, наличие вибрации и т.д.), можно достигать более или менее быстрого осаждения исходного продукта в виде мелкодисперсных частиц в объеме, или же, реализуя распыление [9].
При выборе режимных параметров осуществления процесса диспергирования необходима ориентация на соответствующие области фазовой диаграммы системы
«органический растворитель - обрабатываемый материал - сверхкритический диоксид углерода». Поэтому данные по взаимной растворимости этих компонентов являются ключевыми при выборе режимных параметров диспергирования [10].
Таким образом, целью настоящей работы является исследование растворимости парацетамола в органических растворителях. Именно высокие значения растворимости лекарственных препаратов в органических растворителях дают основания для прогноза на высокую производительность и
энергетическую диспергирования методу 8Л8.
эффективность процесса лекарственных препаратов по
Результаты и обсуждение
Экспериментальная часть
Метод исследования и методика проведения измерений являются ключевым этапом при определении растворимости веществ и могут существенно повлиять на достоверность получаемых результатов. Растворимость веществ в растворителях определяется с установлением равновесия между газовой и конденсированными фазами при температуре и давлении опыта, и обеспечении условий равновесия в системе, без нарушений, при отборе образцов фаз на анализ.
Материалы и методы исследования
Ацетон ОСЧ (особо чистый) ТУ 6-09-351386, парацетамол (М-(4-гидроксифенил)ацетамид)-лекарственное средство, анальгетик и антипиретик из группы анилидов, оказывает обезболивающее и жаропонижающее действие. Все реактивы использовались без дополнительной очистки.
Схема экспериментальной установки, реализующей статический метод измерения, и, использованной нами для исследования растворимости парацетамола в органических растворителях, описана в работе [11].
Методика исследования заключается в следующем: раствор некоторой концентрации, к примеру, парацетамола в органическом растворителе, как результат термостатирования при температуре опыта, в течение 1 часа перемешивается с помощью магнитной мешалки с постоянной скоростью. За прекращением этапа перемешивания следует процедура отстоя. В случае отсутствия нерастворенной фазы, в данном случае парацетамола, располагающегося в верхней части рабочего объема, добавляется следующая незначительная порция растворяемого вещества и эта процедура, включая перемешивание и отстой, повторяются до тех пор, пока не будет установлен факт пересыщения раствора. В этом случае из раствора, с плавающими на дне частичками парацетамола, с помощью микрошприца с верхней области измерительной колбы отбирается проба насыщенного раствора, которая и является образцом для оценки значения растворимости парацетамола в органичяеском растворителе. С целью исключения погрешности, вызванной некоторой
неравновесностью итогового раствора, его перемешивание повторяется 3-5 раз с соответствующими отборами проб.
Вышеотмеченные образцы фильтруются, взвешиваются и, наконец, помещаются в вытяжной шкаф с целью выпаривания органического растворителя. Полученный в каждом конкретном случае остаток твердой фазы (осадок) и представляет собой массу растворённого вещества (равновесная концентрация), присутствующего в растворе. При этом, количество растворителя в образце определяется в виде разницы масс раствора до выпаривания и растворенного вещества.
10 9
* ♦
7 ♦ • 313,15 К
• • • •
5 4 3 г А А А А 303,15 К
♦ 323,15 К
1
0
0 30 60 90
120 150 180 210 240 I, МИН,
Рис. 1 - Зависимость значений растворимости парацетамола в ацетоне, получаемых при атмосферном давлении, от длительности этапа перемешивания в рамках процедуры измерения
Рис. 2 - Зависимость значений растворимости парацетамола в этаноле, получаемых при атмосферном давлении, от длительности этапа перемешивания в рамках процедуры измерения
Рис. 3 - Растворимость парацетамола в (О)ацетоне и в (о)этаноле при атмосферном давлении
Выводы
В данной работе получены экспериментальные данные по растворимости парацетаморла в ацетоне и в этанолепри атмосферном давлении и в диапазоне температур 303,15^323,15 К.
Литература
1. Душкин А.В. Механохимическая технология для повышения растворимости лекарственных веществ / А.В. Душкин, Л.П. Сунцова, С.С Халиков // Pharmaceutical sciences, 2013, №1, с. 448-457.
2. Krishnaiah Y.S.R. Pharmaceutical Technologies for Enhancing Oral Bioavailability of Poorly Soluble Drugs / Y.S.R. Krishnaiah // Journal of Bioequivalence & Bioavailability, 2010, Vol. 2, № 2, pp. 028-036.
3. Чернышев А.К. Диоксид углерода: свойства, улавливание (получение), применение / А.К. Чернышев, Ф.М. Гумеров, Г.Н. Цветинский и др. - М., 2013.-903 с.
4. Jung J., Perrut M. Particle. J. Supercritial Fluids. 2001. Vol. 20. P. 179-219.
5. Бекетова А.Б. Современное состояние развития сверхкритических флюидных технологий /А.Б. Бекетова, Ж.М. Касенова // Вестник ЕНУ им. Л.Н. Гумилева, 2012, №4, с. 249-255.
6. Гумеров, Ф.М. Суб- и сверхкритические флюиды в процессах переработки полимеров / Ф.М. Гумеров, А.Н. Сабирзянов, Г.И. Гумерова - Казань : Изд-во ФЭН, 2000. - 328 с.
7. Sang-Do Yeo, Erdogan Kiran. J. Supercritial Fluids. 2005. Vol. 34. P. 287-308.
8. Russell Thiering, Fariba Dehghani, Neil R. Foster. J. Supercritial Fluids. 2001. Vol. 21. P. 159-177.
9. Хайрутдинов В.Ф. Получение наночастиц полистирола с использованием метода сверхкритического флюидного антирастворителя / В.Ф. Хайрутдинов, Ф.Р. Габитов, Ф.М. Гумеров, П.Р. Хуснутдинов // Вестник Казан. Технол. ун-та. - 2009. -№2. - С.130-136.
10. Хайрутдинов, В.Ф. Термодинамические основы процесса диспергирования поликарбоната с использованием метода SAS / В.Ф. Хайрутдинов, Ф.Р. Габитов, Ф.М. Гумеров, С.Н. Михайлова // Вестник Казанского технологического университета. - 2010.-№6.- С.284-292.
11. Хабриев И.Ш. Экспериментальное исследование растворимости поликарбоната в метилене хлористом / Хабриев И.Ш., В.Ф. Хайрутдинов, Ф.Р. Габитов, Ф.М. Гумеров // Вестник Казанского технологического университета. - 2013.- Т16- №20.- С.71-73.
© И. Ш. Хабриев - асп. каф. теоретические основы теплотехники КНИТУ, [email protected]; Т. Р. Ахметзянов - асп. той же кафедры; И. И. Набиуллин - студент той же кафедры; В. Ф. Хайрутдинов - к.т.н., доцент той же кафедры; Ф. Р. Габитов -д-р техн. наук, проф., той же кафедры; Ф. М. Гумеров-- д-р техн. наук, проф., зав. каф. теоретических основ теплотехники КНИТУ.
© 1 Sh. Khabriev - Graduate student of Theoretical Foundations of Thermal Engineering, KNRTU [email protected]; T. R. Akhmetzyanov - Graduate student of Theoretical Foundations of Thermal Engineering, KNRTU; I. 1 Nabiullin - Master of the Department of Thermal Engineering Theoretical Foundations, KNRTU; V. F. Khairutdinov - Ph.D., Associate Professor of Theoretical Foundations of Thermal Engineering, KNRTU; F. R. Gabitov - Dr. Sc. Sciences, prof., of the same department; F. M. Gumerov - Dr. Sc. Sciences, prof., Head. CAF. theoretical foundations of Thermal Engineering, KNRTU.
