CC BY
27
УДК 532 : 533.1
И. Ш. Хабриев, Т. Р. Ахметзянов, И. И. Набиуллин, В. Ф. Хайрутдинов, Ф. Р. Габитов, Ф. М. Гумеров
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПО ДИСПЕРГИРОВАНИЮ ПАРАЦЕТАМОЛА
С ПРИМЕНЕНИЕМ СВЕРХКРИТИЧЕСКИХ ФЛЮИДНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ
ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА С УЛУЧШЕННЫМИ ХАРАКТЕРИСТИКАМИ
Ключевые слова: сверхкритический флюид, антирастворитель, парацетамол, органический растворитель, наночастицы.
Представлены результаты нанодиспергирования парацетамола методом сверхкритического флюидного антирастворителя, в зависимости от изменения температуры и давления.
Keywords: supercritical fluid, antisolvent, paracetamol, organic solvent, nanoparticles.
The results of nanodispersion paracetamol by supercritical fluid anti-solvent, depending on the temperature and pressure changes.
Введение
Разработка и внедрение инновационных лекарственных форм является приоритетной задачей фарминдустрии. В настоящее время около 25% мирового объёма продаж лекарств занимают препараты с улучшенной системой доставки. Имеющиеся на рынке препараты, как правило, продлевают действие и увеличивают биодоступность лекарственного средства, а также снижают возможные побочные эффекты [1]. Разрабатываемые и внедряемые в настоящее время системы доставки обладают не только перечисленными выше полезными свойствами, но и обеспечивают направленный транспорт лекарств к очагу патологического процесса. Новые препараты, подготовленные к выпуску на рынок ведущими фармацевтическими компаниями, как правило, уже оснащены транспортной системой. Это позволяет не только в значительной степени увеличить эффективность используемого лекарственного средства, но и существенным образом улучшить его потребительские характеристики.
При этом традиционные методы получения лекарственных средств устарели. Многие препараты зачастую, помимо терапевтического действия оказывают и побочный эффект. Поэтому необходимо усовершенствовать методы получения фармпрепаратов.
Вышеотмеченное указывает на
актуальность изучения проблемы диспергирования лекарственных препаратов до наноразмеров и обуславливает использование для этой цели новых подходов.
В качестве альтернативы традиционным методам диспергирования материалов в конце XX века были предложены новые подходы, связанные с использованием сверхкритических флюидных сред. Эти методы в большинстве своем лишены вышеотмеченных недостатков свойственных традиционным методам измельчения.
В отличие от традиционных методов измельчения, технологии, основанные на использовании сверхкритических флюидных сред, позволяют получать более однородные частицы с
физико-химическими свойствами, размерами и морфологией, высокочувствительными к значениям режимных параметров осуществления процессов. Существенным достоинством сверхкритических флюидных технологий является их экологическая безопасность [2].
Сверхкритические флюидные среды (при сопоставлении с субкритическими флюидами), а именно они чаще всего находят применение в обсуждаемой задаче диспергирования, могут быть использованы как в качестве растворителя (метод RESS), так и в роли антирастворителя или осадителя (методы SAS, GAS, SEDS, ASES [1, 3-6].
В задаче диспергирования полимерных материалов возможности метода антирастворителя, все же, представляются более предпочтительными, так как в этом случае отсутствует условие растворимости диспергируемого материала в сверхкритической флюидной среде. В противном случае, как это имеет место в случае метода RESS, учитывая, что полимеры в СКФ - средах относительно слабо растворимы, возможности диспергирования оказываются ограниченными [7].
Итак, принцип метода антирастворителя в модификации SAS достаточно прост: вначале осуществляется растворение исходного материала (твердая загрузка) в традиционном органическом растворителе; затем этот раствор вводят в контакт со сверхкритической флюидной средой, плохо растворяющей или не растворяющей твердую загрузку. Варьируя условиями в реакторе (давление, температура, наличие вибрации и т. д.), можно достигать более или менее быстрого осаждения исходного продукта в виде мелкодисперсных частиц в объеме, или же, реализуя распыление [8].
Экспериментальная часть
В области получения мелкодисперсной пудры с контролируемыми морфологией и размерами одним из многообещающих представляется метод сверхкритического флюидного антирастворителя. Принцип этого процесса достаточно прост: вначале осуществляется растворение исходного материала (твердая загрузка) в традиционном органическом растворителе; затем
f Ч'
С- '
\ ^ 1ЯЁ~
этот раствор вводят в контакт со сверхкритическим флюидной средой, плохо растворяющей или не растворяющей твердую загрузку. В итоге получается две фазы: с одной стороны, состоящая в основном из сверхкритического антирастворителя с некоторой концентрацией органического растворителя, а с другой, содержащая обрабатываемый материал, основную долю традиционного растворителя и важную концентрацию сверхкритического флюидного антирастворителя, снижающего растворяющую способность органического растворителя и вызывающего тем самым осаждение загрузки в осадок в виде кристаллов, частиц или волокон[9].
Материалы и методы исследования
Ацетон ОСЧ (особо чистый) ТУ 6-09-351386, парацетамол (М-(4-гидроксифенил)ацетамид)-лекарственное средство, анальгетик и антипиретик из группы анилидов, оказывает обезболивающее и жаропонижающее действие. Все реактивы использовались без дополнительной очистки.
Схема и принцип действия экспериментальной установки, реализующей метод сверхкритического флюидного антирастворителя по диспергированию (SAS) парацетамола, описана в работе [10].
Результаты и обсуждение
Экспериментальная реализация процесса диспергирования парацетамола по методу SAS осуществлялась при характеристиках экспериментальной установки, представленных в таблице 1. Важными параметрами, оказывающими значительное влияние на размеры частиц, являются те, которые определяют значения характеристик фазового равновесия (давление и температура), а также концентрация раствора парацетамола.
Таблица 1 - Режимные параметры диспергирования парацетамола по методу (SAS)
№ опыта Рсо2, МПа Т, К Концентрация парацетамола в органическом растворителе, % Диаметр сопла, мкм
1 160 313 3 80
2 100 313 3 80
3 250 313 3 80
4 300 313 3 80
5 160 333 3 80
6 160 353 3 80
7 160 313 1 80
После проведения экспериментов полученные результаты были проанализированы методом просвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ). Полученные результаты представлены в рис. 1-3.
Рис. 1 - Парацетамол, полученный при параметрах: Р-160 бар, Т-313К, концентрация 3%
Рис. 2 - Парацетамол, полученный при параметрах: Р-160 бар, Т-313К, концентрация 1%
Л *
Рис. 3 - Парацетамол, полученный при параметрах: Р-100 бар, Т-313К, концентрация 3%
Как видно из микрофотографий частицы имеют преимущественно продолговатую морфологию в приделах 5-10 мкм. Зависимость размера частиц от термодинамических параметров приведена на рисунках 4 и 5.
т
Q.
<U 1
S 1
(Ti CU
O
O 100 200 300 400
Р. бар
Рис. 4 - Зависимость размера частиц от изменения давления при Т=313К, концентрация 3%
S 8
а:
m
га
0
300 320 340 360
т,к
Рис. 5 - Зависимость размера частиц от изменения температуры при Р=160 бар., концентрация 3%
Выводы
Получение и использование
фармпрепаратов является перспективным технологическим направлением. При этом направление микронизации, основанное на использовании сверхкритических флюидных сред, позволяющее получать микро- и наночастицы парацетамола также является одним из самых перспективных.
Проведенные исследования показали высокую эффективность использования метода SAS для диспергирования парацетамола, малая растворимость которого в сверхкритическом СО2 не позволяет применять для этих целей метод RESS. Использование жидкостного уловителя исключило унос и дало возможность получения наночастиц парацетамола.
Выполненная работа и ее результаты подтверждают предположения относительно перспективности использования суб- и
сверхкритических флюидных сред в задаче поиска более экономичного подхода к процессам получения микро- и наночастиц парацетамола. Полученные результаты вместе с тем формируют пути дальнейшей оптимизации обсуждаемых процессов, а, в частности, получение частиц с заранее заданными свойствами.
Литература
1. Циклис Д.С. Техника физико-химических исследований при высоких и сверхвысоких давлениях / Д.С. Циклис. - М.: Химия, 1976. - 430 с
2. Гумеров Ф.М. Суб- и сверхкритические флюиды в процессах переработки полимеров / Ф.М. Гумеров, А.Н. Сабирзянов, Г.И. Гумерова. - Казань: ФЭН, 2000. - 328 с.
3. Пичугин А.А. Современная теория критических явлений / А.А. Пичугин. - М.: Наука, 1990. - 220 с.
4. Анисимов М.А. Критические явления в жидкостях и жидких кристаллах / М.А. Анисимов. - М.: Наука, 1987. - 272 с.
5. Юркин В.Г. Безотходные пути переработки материалов с использованием сверхкритических флюидов / В.Г. Юркин // Успехи химии, 1995. - Т. 64, №3. - С. 237.
6. Пичугин А.А. Современная теория критических явлений / А.А. Пичугин. - М.: Наука, 1990. - 220с.
7. Гумеров Ф.М. Суб- и сверхкритические флюиды в процессах переработки полимеров / Ф.М. Гумеров, А.Н. Сабирзянов, Г.И. Гумерова. - Казань: ФЭН, 2000. - 328 с.
8. Чернышев А.К. Диоксид углерода: свойства, улавливание (получение), применение / А.К. Чернышев, Ф.М. Гумеров, Г.Н. Цветинский и др. - М., 2013.-903 с.
9. Хайрутдинов В.Ф. Получение наночастиц полистирола с использованием метода сверхкритического флюидного антирастворителя / В.Ф. Хайрутдинов, Ф.Р. Габитов, Ф.М. Гумеров, П.Р. Хуснутдинов // Вестник Казан. Технол. ун-та. - 2009. -№2. - С.130-136.
10. Хабриев И.Ш.. Экспериментальная установка для диспергирования полимеров и фармпрепаратов методом сверхкритического флюидного антирастворителя/ И.Ш. Хабриев, В.Ф. Хайрутдинов, Ф.Р. Габитов, Ф.М. Гумеров, // Вестник Казанского технологического университета. - 2010.- №6.- С.284-292.
11. Хабриев И.Ш. Экспериментальное исследование растворимости поликарбоната в метилене хлористом / Хабриев И.Ш., В.Ф. Хайрутдинов, Ф.Р. Габитов, Ф.М. Гумеров // Вестник Казанского технологического университета. - 2013.- Т16- №20.- С.71-73.
© И. Ш. Хабриев - асп. каф. теоретические основы теплотехники КНИТУ, [email protected]; Т. Р. Ахметзянов - асп. той же кафедры; И. И. Набиуллин - студент той же кафедры; В. Ф. Хайрутдинов - к.т.н., доцент той же кафедры; Ф. Р. Габитов -д-р техн. наук, проф., той же кафедры; Ф. М. Гумеров-- д-р техн. наук, проф., зав. каф. теоретических основ теплотехники КНИТУ.
© I Sh. Khabriev - Graduate student of Theoretical Foundations of Thermal Engineering, KNRTU [email protected]; T. R. Akhmetzyanov - Graduate student of Theoretical Foundations of Thermal Engineering, KNRTU; I. I Nabiullin - Master of the Department of Thermal Engineering Theoretical Foundations, KNRTU; V. F. Khairutdinov - Ph.D., Associate Professor of Theoretical Foundations of Thermal Engineering, KNRTU; F. R. Gabitov - Dr. Sc. Sciences, prof., of the same department; F. M. Gumerov - Dr. Sc. Sciences, prof., Head. CAF. theoretical foundations of Thermal Engineering, KNRTU.
