CC BY
3
Анестезиология и реаниматология 2023, №1, с. 63-74
https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202301163
Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology
2023, No. 1, pp. 63-74 https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202301163
Интратекальная антибактериальная терапия нейрохирургических инфекционных осложнений
© Н.В. БРАГИНА, В.И. ГОРБАЧЕВ, Е.С. НЕТЕСИН, И.Л. ПЕТРОВА
Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования — филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Иркутск, Россия
РЕЗЮМЕ
Интратекальное введение антибактериальных препаратов показано при инфекциях центральной нервной системы, вызванных мультирезистентными возбудителями. Интратекальная терапия должна сопровождаться внутривенным введением антибактериальных препаратов. Антибиотики, легко преодолевающие гематоэнцефалический и гематоликворный барьеры и/или обладающие низкой токсичностью, позволяющей увеличить суточную дозу, не должны использоваться для интрате-кального введения. Антибактериальные препараты, применяемые для интратекальной терапии, это аминогликозиды, коли-стин, даптомицин, тигециклин и ванкомицин. Ограниченный опыт свидетельствует о полезности противогрибковых препаратов амфотерицина В и каспофунгина. Внутрижелудочковое введение обеспечивает равномерное распределение препарата в ликворе, тогда как интралюмбальное введение часто не позволяет достичь адекватных концентраций антибиотика в желудочках мозга. Индивидуальная доза определяется предполагаемым размером ликворного пространства и ожидаемым уровнем клиренса из спинномозговой жидкости. Вентрикулярный/интралюмбальный дренаж должен быть пережат на 15—120 мин, чтобы облегчить распространение антибактериального препарата в ликворном пространстве.
Ключевые слова: интратекальная терапия, вентрикулярное дренирование, антибактериальные препараты, спинномозговая жидкость, менингит, вентрикулит.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
Брагина Н.В. — https://orcid.org/0000-0001-6131-8184 Горбачев В.И. — https://orcid.org/0000-0001-6278-9332 Нетесин Е.С. — https://orcid.org/0000-0002-4100-5516 Петрова И.Л. — https://orcid.org/0000-0001-8616-0416
Автор, ответственный за переписку: Горбачев В.И. — e-mail: [email protected]
КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Брагина Н.В., Горбачев В.И., Нетесин Е.С., Петрова И.Л. Интратекальная антибактериальная терапия нейрохирургических инфекционных осложнений. Анестезиология и реаниматология. 2023;1:63-74. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202301163
Intrathecal antibiotic therapy for neurosurgical infectious complications
© N.V. BRAGINA, V.I. GORBACHEV, E.S. NETESIN, I.L. PETROVA
Irkutsk State Medical Academy of Postgraduate Education, Branch of the Russian Medical Academy for Continuous Professional Education, Irkutsk, Russia
ABSTRACT
Intrathecal antibiotic therapy is indicated for central nervous system infections caused by multidrug-resistant pathogens. Intrathecal therapy is accompanied by systemic treatment. Antibiotics passing the blood-brain and blood-CSF barriers and/or having low toxicity with potential increase of daily dosage should not be used for intrathecal therapy. Antibacterial drugs indispensable for intrathecal therapy include aminoglycosides, colistin, daptomycin, tigecycline and vancomycin. Certain experience suggests advisability of antifungals amphotericin B and caspofungin. Intraventricular administration ensures distribution throughout the entire cerebrospinal fluid compartment, whereas intralumbar dosing often fails to attain adequate antibiotic concentrations in brain ventricles. Individual dose is determined by the estimated size of cerebrospinal fluid space and clearance from cerebrospinal fluid. Ventricular/intralumbar drain should be clamped for 15-120 min to facilitate distribution of antibacterial drug in cerebrospinal fluid space.
Keywords: intrathecal therapy, intraventricular drainage, antibiotics, cerebrospinal fluid, meningitis, ventriculitis.
INFORMATION ABOUT THE AUTHORS:
Bragina N.V. — https://orcid.org/0000-0001-6131-8184 Gorbachev V.I. — https://orcid.org/0000-0001-6278-9332 Netesin E.S. — https://orcid.org/0000-0002-4100-5516 Petrova I.L. — https://orcid.org/0000-0001-8616-0416 Corresponding author: Gorbachev V.I. — e-mail: [email protected]
TO CITE THIS ARTICLE:
Bragina NV, Gorbachev VI, Netesin ES, Petrova IL. Intrathecal antibiotic therapy for neurosurgical infectious complications. Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology = Anesteziologiya i Reanimatologiya. 2023;1:63-74. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202301163
Введение
Бактериальные инфекции центральной нервной системы (ЦНС) представляют собой важную нейрохирургическую проблему и включают среди прочего бактериальный менингит, абсцессы головного мозга, краниальные и спи-нальные эпидуральные абсцессы, а также субдуральную эмпиему и вентрикулит [1—5]. В недавнем исследовании бактериального менингита у взрослых внутрибольничная летальность пациентов с внебольничным или нозокоми-альным менингитом составила 10,6%, а через 3 мес после выписки увеличилась до 14,8% [6]. Вентрикулит, также относящийся к инфекциям ЦНС, является тяжелым осложнением менингита и абсцесса головного мозга, частота возникновения которого после нейрохирургических вмешательств колеблется в диапазоне 3—18%, что объясняется отсутствием стандартизированных диагностических критериев [7, 8]. Вентрикулит является причиной внутриболь-ничной летальности в 30% случаев и приводит к тяжелому неврологическому дефициту у 60% выживших, что подчеркивает тяжесть этого типа инфекции [9]. Летальность выше у больных с грамотрицательными бактериальными внутричерепными инфекциями, особенно со множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). Возбудители Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae и Pseudomonas aeruginosa являются наиболее распространенными грамотрицательными возбудителями, для которых характерна МЛУ [1]. Частой причиной вентрикулита является инфекция наружного вентрикулярного дренажа [8]. Риск инфицирования дренажных систем у пациентов отделений интенсивной терапии, даже после применения специальных профилактических мер, составляет около 10% [9]. По данным отечественных исследователей, общая заболеваемость нозокомиальным менингитом у пациентов нейрохирургического профиля составляет 9,45%, а дренаж-ассоции-рованный менингит развивается у 19,8% больных [10, 11].
Антибиотики, используемые для лечения инфекций ЦНС, обычно вводят внутривенно. Однако успешное лечение в данном случае зависит не от концентрации антибиотика в сыворотке крови, а от достигнутой его концентрации в спинномозговой жидкости (СМЖ). Проникновение антибиотика в СМЖ зависит от типа и структуры самого антибактериального препарата (АБП). Кроме того, некоторые специфические для заболевания факторы влияют на фар-макокинетику антибиотиков при инфекциях ЦНС. Важными факторами, которые следует учитывать при выборе дозы АБП, являются воспаление мозговых оболочек, увеличение почечного клиренса и объем дренируемого ликвора. Так, например, многие исследования показывают, что воспаление мозговых оболочек повышает скорость проникновения антибиотиков в СМЖ [12]. Бактериальный менингит, вызывающий воспаление мозговых оболочек, связан с более высокой скоростью проникновения возбудителя, чем вирусный или грибковый [13]. Таким образом, тип инфекции также влияет на проникновение препаратов в СМЖ. По-
вышенный почечный клиренс оказывает влияние на концентрацию антибиотика в сыворотке крови, что приводит к изменению соотношений между дозой и концентрацией в СМЖ [14, 15]. Инфекции ЦНС также приводят к увеличению продукции СМЖ, которую необходимо дренировать. В совокупности фармакокинетика антибиотиков при внутривенном введении зависит от множества факторов, и режим дозирования АБП должен быть подобран индивидуально для разных групп пациентов.
Среди различных путей введения лекарственных препаратов наименее изученным и спорным является интра-текальное введение (ИТВ). Доказано, что ИТВ с успехом может использоваться для обеспечения терапевтических концентраций лекарственных средств, с трудом преодолевающих гематоэнцефалический/гематоликворный барьер (ГЭБ/ГЛБ), при лечении пациентов с инфекционными и неопластическими заболеваниями ЦНС [1]. Преимущество этого пути введения заключается также в минимизации системной токсичности лекарственных препаратов. В этом обзоре «интратекальный» используется в качестве общего термина, тогда как термины «внутрижелудочковый» и «интралюмбальный» уточняют место введения препарата.
Терапия поражений ЦНС осложняется тем, что многие препараты либо не проникают через ГЭБ/ГЛБ, либо, подобно пенициллинам, активно транспортируются из спинномозговой жидкости сосудистыми сплетениями. В связи с этим большое количество антибактериальных, противоопухолевых, обезболивающих и антиспастических препаратов целесообразно вводить непосредственно в СМЖ. Рациональное ИТВ должно быть основано на понимании базовой физиологии СМЖ, патофизиологии ур-гентного состояния и фармакологических свойств применяемого препарата.
Основы анатомии и физиологии
ГЭБ и ГЛБ можно рассматривать как липидный слой, окружающий ЦНС, с негерметичными областями, составляющими примерно 1:5000 всей площади поверхности капилляров. Ликворное пространство состоит из четырех желудочков, водопровода, базальных цистерн и субарахноидального пространства. Объем СМЖ у взрослых составляет в среднем 150 мл [16]. По различным оценкам, до 80% СМЖ вырабатывается сосудистыми сплетениями боковых, III и IV желудочков. Общая продукция ликвора колеблется в пределах 400—600 мл/сут. СМЖ возвращается в венозную систему через паутинные грануляции, которые обеспечивают дренирование ликвора, когда уровень давления СМЖ превышает уровень давления во внутренних яремных венах. Циркуляция жидкости в ликворном пространстве в значительной степени зависит от артериального давления, а также от позы, частоты дыхания и давления в яремных венах. Существуют значительные межиндивидуальные различия в зависимости от возраста, ширины желудочков и объема
субарахноидального пространства головного мозга, длины и ширины позвоночного канала и основного заболевания. Объем желудочков, выведенный из посмертных слепков, колебался от 7,4 мл до 56,6 мл (в среднем 22,4 мл), а объем спинномозгового субарахноидального пространства составлял примерно 30 мл [17].
In vivo оценка объема СМЖ с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) у здоровых добровольцев показала, что ее черепной объем составляет примерно 96 мл у детей раннего возраста, примерно 250 мл у взрослых среднего возраста (40—55 лет) и примерно 300 мл у пожилых людей (71—80 лет) [3, 18]. По данным трехмерной МРТ всего тела, средние объемы СМЖ составляют 326 мл у здоровых взрослых, 488 мл у пациентов с сообщающейся гидроцефалией и 593 мл у пациентов с несообщающейся гидроцефалией [19]. Сгустки крови в желудочках или базальных цистернах, а также новообразования в спинном мозге могут существенно уменьшить объем СМЖ (рис. 1).
Поскольку компартмент довольно извилистый, распределение в нем нельзя считать однородным. Около двух третей СМЖ вырабатывается сосудистыми сплетениями, а одна треть поступает из внеклеточного пространства головного и спинного мозга. Поток ликвора колеблется в зависимости от сердечных сокращений и дыхания. Эти колебания облегчают уравновешивание концентраций лекарственных средств в пространстве СМЖ по направлению от желудочков мозга к большой цистерне, а оттуда в спинномозговой канал.
Интерстициальное пространство головного мозга представляет собой второй отдел, который сообщается с СМЖ. Он занимает примерно 15—20% общего объема мозга и состоит из интерстициальной жидкости и внеклеточного ма-трикса [20—23]. Поскольку интерстициальное пространство очень узкое и извилистое, диффузия интерстициальной
жидкости может быть затруднена. Астроцитарные водные каналы, содержащие аквапорин-4 (AQP-4), обеспечивают путь с низким сопротивлением для движения жидкости вдоль этой системы и помогают поддерживать конвективный поток между параваскулярными пространствами и интерстициальной жидкостью. Даже крупные молекулы могут проникать во внеклеточное пространство головного и спинного мозга. Внеклеточное пространство головного мозга составляет около 15% его объема. Лекарственные препараты могут диффундировать из СМЖ во внеклеточную жидкость с проникновением или без проникновения во внутриклеточное пространство различных клеток головного и спинного мозга, с внутриклеточным метаболизмом или без него. Диффузия во внеклеточное пространство мозга происходит против градиента объемного потока, направленного из нервной ткани в СМЖ. Препараты, способные проникать через липидные слои ГЭБ и ГЛБ, после внутри-желудочкового или интралюмбального введения при отсутствии адекватных концентраций в плазме быстро исчезают из внеклеточной жидкости нервной ткани и из внутричерепных отделов. Лекарства, которые почти полностью элиминируются объемным потоком и не обнаруживаются внутри клеток (либо их следы минимальны), могут достигать высоких и длительных терапевтических концентраций в СМЖ [3].
Сосудистое сплетение желудочков мозга состоит из монослоя кубовидных эпителиальных клеток, которые окружают сердцевину из соединительной ткани и фе-нестрированных капилляров. Клетки имеют плотные апикальные соединения, которые образуют ГЛБ. Процесс образования СМЖ происходит в основном за счет активной секреции ионов натрия натрий-калиевой аденозин-трифосфатазой (№+/К+-АТФазой) и продукции бикарбонатов карбоангидразой. Действие этих ферментов соз-
Рис. 1. Сильное варьирование объема спинномозговой жидкости в норме и при патологии.
Показаны схематические рисунки (а—д, обычный шрифт) и компьютерные томографические изображения черепа, иллюстрирующие реальные условия (а—д, курсив). а — нормальные условия; б — сообщающаяся гидроцефалия с расширением желудочков и субарахноидального пространства, объем спинномозговой жидкости увеличен; в — окклюзионная гидроцефалия с увеличением I и II желудочков, в зависимости от места обструкции объем спинномозговой жидкости может быть увеличен или уменьшен; г — внутримозговое и внутрижелудочковое кровотечение, объем спинномозговой жидкости уменьшается вследствие образования тромбов в желудочках, базальных цистернах и/или субарахноидальном пространстве; д — щелевидные желудочки, например, как следствие отека головного мозга или избыточного оттока спинномозговой жидкости [17].
Fig. 1. Strong variation of cerebrospinal fluid volume under normal and pathological conditions.
Schemes (regular font a-e) and CT scans illustrating real-world conditions (italics a-e). a — normal conditions; b — communicating hydrocephalus with enlargement of brain ventricles and subarachnoid space. CSF volume is increased; c — occlusive hydrocephalus with enlargement of ventricles I and II. CSF volume can be enlarged or diminished depending on site of obstruction; d — intracerebral and intraventricular bleeding. CSF volume is diminished due to blood clotting in the ventricles, basal cisterns and/or subarachnoid space; e — slit-like ventricles as a consequence of brain edema or excessive CSF drainage [17].
дает осмотический градиент, который направляет воду в СМЖ. Эпителий сосудистого сплетения экспрессиру-ет ряд транспортеров, расположенных как в апикальной, так и в базолатеральной областях клеток, которые имеют фармакологическое значение [19]. К переносчикам оттока апикальной области относится транспортер органических анионов 3, играющий ключевую роль в выведении в-лактамных антибиотиков из СМЖ. Р-гликопротеин также экспрессируется на апикальной поверхности, но он переносит вещества обратно в СМЖ. Белки множественной лекарственной устойчивости (MRP), MRP-1 и MRP-4, а также белок устойчивости к раку молочной железы (BCRP) экспрессируются на мембране базолатеральных эпителиальных клеток и могут снижать доступность ан-тиретровирусных препаратов в СМЖ. Транспортер облегченной диффузии глюкозы (GLUT-1) расположен в базолатеральной области эпителиальных клеток сосудистого сплетения, которое содержит самые высокие уровни ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты в ЦНС [21]. ГЛБ завершается слоем клеток паутинной оболочки, которые имеют плотные соединения и опираются на непрерывную базальную мембрану, обращенную к СМЖ. Они также содержат многие транспортеры и ферменты CYP-450, присутствующие в эпителиальных клетках сосудистого сплетения. Эти транспортеры поддерживают соотношение глюкозы в СМЖ и в крови в пределах нормы (45—65% натощак) [19]. Транспорт глюкозы между кровью и СМЖ является двунаправленным, а разница в концентрации представляет собой результат объемного потока ликвора. Соотношение содержания глюкозы в СМЖ и крови снижено у пациентов с криптококковым менингитом из-за нарушения транспортной функции, и скорость его возвращения к норме использовалась в качестве биомаркера для мониторинга реакции пациента на антибактериальную терапию.
Фармакокинетика и фармакодинамика антибактериальных препаратов при интратекальном введении
Несмотря на большое разнообразие лекарственных средств, предназначенных для внутривенного введения, на данный момент опыт их интратекального применения весьма невелик и их фармакокинетика в СМЖ до конца не изучена. В рекомендациях Американского общества инфекционистов (ГО8А) по лечению пациентов с менингитом указано, что минимальная концентрация антибиотиков при ИТВ должна быть в 10—20 раз выше, чем их минимальная подавляющая (ингибирующая) концентрация (МПК) для изолированного патогенного микроорганизма [24].
До появления в 1958 г. амфотерицина В криптококко-вый менингит всегда приводил к летальному исходу [25]. В 1963 г. Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний при Национальном институте здравоохранения (ШН) запустил общенациональную программу, в рамках которой всем пациентам с этим заболеванием амфотерицин вводили внутривенно. Кроме того, у наиболее тяжелых больных использовалось ИТВ амфотерицина В в поясничное субарахноидальное пространство в дозах 0,25—1,0 мг [26].
Учитывая недостатки интралюмбального введения (необходимость многократных пункций, риск повреждения сосудов, недостаточная концентрация препарата в крани-
альном компартменте СМЖ и т.д.), A.K. Ommaya, нейрохирург Национального института здравоохранения, изобрел устройство (рис. 2), которое позволяет повторно вводить лекарственное средство и брать пробы ликвора [27]. Это устройство облегчило последующее изучение фарма-кокинетики амфотерицина B. Выяснилось, что препарат имеет двухфазный характер распределения в СМЖ. Амфотерицин B выводится из СМЖ со скоростью клиренса 0,54 мл/мин, что соответствует ожидаемой скорости общего потока ликвора через паутинные ворсинки. Обнаружено, что при ИТВ суточная доза, не превышающая 0,3 мг, достаточна для поддержания концентрации амфотерицина B выше МПК для Cryptococcus neoformans, что создало рациональную основу дозирования при таком способе введения.
Последующее исследование, выполненное B. Polsky и соавт. [28], в котором пациенты с криптококковым менингитом получали амфотерицин B внутривенно или в комбинации с ИТВ (0,5 мг/сут), показало, что комбинированная терапия более эффективна. Тем не менее ИТВ амфотерицина B в настоящее время рекомендуется только в каче-
Рис. 2. Резервуар Ommaya состоит из купола в форме гриба, изготовленного из специально утолщенного силиконового каучука, который может выдерживать множественные проколы иглой.
Он соединен с катетером из силиконового каучука, который вводится через трепанационное отверстие в боковой желудочек головного мозга. Купол устанавливается подкожно и представляет собой сжимаемый насос. Эта помпа способствует интенсивному смешиванию инъекционных препаратов в пространстве спинномозговой жидкости, а также позволяет брать хорошо перемешанные образцы спинномозговой жидкости желудочков (https://commons.wikimedia.0rg/wiki/File:Ommaya_Ol.png#file).
Fig. 2. Ommaya reservoir consists of a mushroom-shaped dome made of specially thickened silicone rubber that can accommodate multiple needle punctures.
It is connected to a silicone rubber catheter that is inserted via a burr hole into the lateral ventricle. The dome is placed subcutaneously as a compressible pump. This pump facilitates extensive mixing of injected drugs within the CSF space and also permits withdrawing well-mixed ventricular CSF samples.
стве терапии отчаяния при неэффективности внутривенного введения.
ИТВ ванкомицина успешно использовалось для лечения менингита, вентрикулита и инфекций дренажных систем грамположительными микроорганизмами [29]. Предпринято несколько попыток охарактеризовать кинетику ванкомицина в СМЖ [30, 31]. Согласно результатам проведенных исследований, клиренс элиминации ванкомицина из СМЖ составляет 0,03—0,196 мл/мин, также разнятся данные о периоде полувыведения препарата и характере его распределения. В результате этой фармакокинетиче-ской неопределенности предложены различные рекомендации по дозированию ванкомицина с разовыми дозами в диапазоне 5—60 мг на 1 кг массы тела [32].
Аминогликозиды представляют собой еще один класс антибиотиков, которые не обеспечивают терапевтически эффективных концентраций СМЖ при внутримышечном или внутривенном введении. В обзоре вариантов лечения взрослых пациентов с менингитом, вызванным грамотри-цательными бактериями, указано, что наиболее надежной терапией оказался гентамицин, вводимый интратекаль-но в сочетании с внутривенной терапией [33]. A.B. Kaiser и Z.A. McGee (1975) изучали распределение аминоглико-зидов в СМЖ после внутрипоясничного, внутрижелудоч-кового и системного введения и пришли к выводу, что при внутрижелудочковом введении удается достигнуть высоких концентраций аминогликозидов в субарахноидальном пространстве, тогда как введение 5—10 мг аминогликози-да в поясничное интратекальное пространство приводит к высокой концентрации АБП в люмбальном отделе СМЖ и недостаточной в вентрикулярном [34]. Аминогликозиды демонстрируют зависящий от концентрации бактерицидный эффект и продолжительный период полувыведения, поэтому предпочтительно однократное ИТВ препарата.
Вследствие ограниченного снабжения питательными веществами и кислого pH СМЖ патогены размножаются в ЦНС медленнее, чем в крови. Ограниченное количество фармакодинамических данных о компартменте СМЖ предполагает, что концепция назначения АБП, эффект которых зависит от времени и концентрации, также применима для лечения инфекций ЦНС. При применении ß-лактамных антибиотиков и фторхинолонов после внутривенного введения необходимо достичь концентрации в СМЖ более 10 МПК, чтобы обеспечить быстрый бактерицидный эффект [35, 36]. Поскольку при таком способе введения в ликворе могут быть достигнуты концентрации, намного превышающие МПК для восприимчивых бактерий, внутрижелудочковое или интралюмбальное ИТВ антибиотиков может привести к быстрой стерилизации СМЖ у пациентов, у которых после нейрохирургических операций развился менингит и вентрикулит.
Одновременная интратекальная и внутривенная терапия
Поскольку антибиотики, вводимые интратекально, не полностью уравновешиваются во внеклеточном пространстве головного мозга, дренируются в кровоток и достигают там низких концентраций, одновременное ИТВ и внутривенное введение, вероятно, препятствует появлению компартментов с субингибиторными концентрациями АБП, снижая тем самым вероятность выделения резистентных бактерий и рецидивов заболевания [37]. Ком-
бинированное ИТВ и внутривенное введение, вероятно, позволяет достичь несколько более высоких концентраций АБП в СМЖ, чем изолированная интратекальная ан-тибиотикотерапия. Это может иметь решающее значение для борьбы с инфекциями ЦНС с МЛУ [38]. В многочисленных исследованиях, сообщающих об успешном интра-текальном введении антибиотиков, использовалась сопутствующая внутривенная терапия [38—42]. Стерилизации СМЖ удавалось добиться в 75,0—88,4% случаев [38—40]. По этим причинам настоятельно рекомендуется сопутствующая системная антибактериальная терапия либо тем же средством, либо другим препаратом, активным против выделенного возбудителя.
Показания к интратекальному введению
антибактериальных препаратов
и продолжительность лечения
Лекарственные препараты, подходящие для инъекций во внутрижелудочковую или внутрипоясничную СМЖ, должны соответствовать следующим фармакопейным требованиям: они должны быть стерильными, апирогенными, свободными от частиц инородных тел (посторонних примесей). Препарат необходимо растворять в воде для инъекций или стерильном растворе натрия хлорида (концентрация <0,9%). Раствор не должен содержать красителей [43]. В European Pharmacopoeia (2019) дополнительно указано, что растворы для ИТВ не должны содержать противоми-кробных консервантов и должны быть разлиты в однодо-зовые контейнеры [44]. В США и Европейском союзе в настоящее время для ИТВ лицензирован только метансуль-фонат колистина.
Согласно практическим рекомендациям Американского общества инфекционистов (IDSA) [24], ИТВ противо-инфекционных препаратов «следует рассматривать для пациентов с нозокомиальным вентрикулитом и менингитом в том случае, когда не удается добиться значимого улучшения состояния на фоне проводимой системной антибактериальной терапии». Решение о начале интратекальной антибактериальной терапии зависит от результатов бактериологического исследования: микроорганизм должен иметь чувствительность к АБП, достигающему требуемых концентраций в спинномозговой жидкости для быстрого бактерицидного эффекта (в идеале 10-кратной МПК), с низкой системной токсичностью [45].
Несмотря на относительно высокий риск развития ка-тетерных инфекций, не рекомендуется профилактическое ИТВ антибиотиков или рутинная смена катетеров через определенные промежутки времени [46]. Внутривенная пе-риоперационная антимикробная профилактика, импрег-нированные катетеры, подкожное туннелирование внешних катетеров и стандартизированные протоколы со строгим соблюдением стерильных методов рекомендуются при установке любых типов шунтирующих систем или наружных вентрикулярных дренажей.
Продолжительность лечения строго индивидуальна и зависит от клинических ситуаций (например, инфицированный ликворный шунт или другое внутричерепное устройство по сравнению с отсутствием инородного тела) и выделенного возбудителя (например, длительное лечение необходимо при наличии Scedosporium spp., а короткое лечение — часто при инфицировании коагулазонегативны-ми стафилококками). В неосложненных случаях интрате-
кальную антибактериальную терапию прекращают через 48—72 ч после того, как культура СМЖ становится стерильной [2]. У пациентов с повторными положительными посевами СМЖ, несмотря на адекватное противоинфек-ционное лечение, руководство ГО8А рекомендует продолжать терапию в течение 10—14 дней после последнего положительного посева ликвора [24].
Осложнения, возникающие в результате
интратекального введения препаратов
Имплантированные устройства, такие как резервуары Ommaya, позволяющие напрямую вводить перпараты ин-тратекально, используются уже более 60 лет, и их применение в целом безопасно, даже если они остаются под кожей в течение нескольких лет [47]. Описанные в литературе осложнения имели место главным образом в результате неправильной установки катетера, токсичности инъецируемого препарата или присоединения инфекции.
Риск установки катетера для ИТВ включает кровотечение, инфицирование и дислокацию. При оптимальном размещении катетера его дистальный конец должен находиться в просвете бокового желудочка мозга. Наиболее распространенной ошибкой является размещение кончика катетера слишком близко к сосудистому сплетению, что приводит к затруднению кровотока. Первоначально после определения анатомических ориентиров катетеры устанавливали вслепую. Однако, по данным одного из ретроспективных отчетов, этот метод приводил к точной установке катетера только в 55% манипуляций [48]. Впоследствии были предложены методики катетеризации с использованием ультразвуковых и стереотаксических методов, в результате чего точность установки катетера увеличилась почти до 90%.
Предполагается, что ИТВ большинства АБП в стандартных дозах не связано с тяжелой или необратимой токсичностью. Токсическое воздействие нарастает с увеличением дозы препарата и иногда связано с неправильным расчетом. Немаловажен и тот факт, что пациенты, получающие интратекальную терапию, обычно находятся в крайне тяжелом состоянии и неблагоприятные эффекты лекарств могут быть не замечены или связаны с осложнениями основного заболевания. По этим причинам истинная частота побочных эффектов интратекальной терапии до сих пор неизвестна.
Выбор антибактериального препарата
Некоторые препараты, в том числе пенициллин и другие в-лактамные антибиотики с установленным эпилепто-генным потенциалом, провоцируют судороги после ИТВ, в результате чего принято решение отказаться от их использования [49, 50]. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что интратекальная терапия имеет более высокий риск судорог, чем системное применение [51]. Среди в-лактамных антибиотиков, часто используемых у пациентов в критическом состоянии, относительная активность цефазолина (2,94), цефепима (1,60) и имипене-ма (0,71) в отношении эпилептических припадков (пенициллин G=1,00) сравнительно высока, тогда как эпилеп-тогенная активность ампициллина (0,21), цефтазидима (0,17), меропенема (0,16), цефтриаксона (0,12), пипера-циллина (0,11) и цефотаксима (0,088), то есть соединений,
обычно используемых для лечения осложненных инфекций ЦНС, сравнительно мала [50]. Непрерывная внутривенная инфузия АБП вместо болюсного введения помогает избежать высоких пиковых концентраций и связанных с ними побочных эффектов со стороны ЦНС.
Для ИТВ предпочтительны растворы лекарств, не содержащие консервантов, чтобы свести к минимуму риск химического арахноидита. Рекомендуется, чтобы осмоляр-ность и рН препаратов для ИТВ были близки к значениям СМЖ (рН 7,31, осмолярность 292—297 мОсм/л) с целью улучшения их переносимости. Вводимый объем также не должен быть чрезмерно большим.
Антибиотики, легко преодолевающие ГЭБ/ГЛБ и/или обладающие низкой токсичностью, что позволяет увеличить суточную дозу, не должны использоваться для интратекальной терапии [13]. Некоторые противоинфекционные препараты имеют слишком большую молекулярную массу и/или слишком токсичны для достижения высоких концентраций в ЦНС после внутривенного введения: ванкоми-цин, тейкопланин, гентамицин, тобрамицин, нетилмицин, амикацин, стрептомицин, колистин, полимиксин В, дап-томицин, амфотерицин В и каспофунгин [24]. Для умеренно липофильных антибактериальных препаратов с молекулярной массой выше 1000 г/моль, а также для гидрофильных препаратов с молекулярной массой выше 400 г/моль обычно достаточно одной суточной дозы. Вентрикулярный дренаж должен быть пережат на 15—120 мин, чтобы облегчить распространение АБП в ликворном пространстве [24].
Внутрижелудочковое и интралюмбальное введение
антибактериальных препаратов
Высокие концентрации препаратов в СМЖ могут быть достигнуты при сравнительно малых дозах, а побочные эффекты будут минимальными или умеренными при использовании лекарственных форм, подходящих для ИТВ. Внутри-желудочковое введение АБП обеспечивает его распространение по всему ликворному пространству (если нет полного блока циркуляции СМЖ). После введения препарата в СМЖ на поясничном уровне его распределение в ликворном пространстве гораздо менее однородно: концентрации препарата в вентрикулярной СМЖ сильно варьируют и могут не достигать терапевтических уровней [34, 52]. После люм-бального введения 5—10 мг гентамицина или тобрамицина у детей грудного возраста высокие концентрации в поясничном компартменте СМЖ достигаются в течение как минимум 6 ч. Концентрация обоих аминогликозидов в цистер-нальной СМЖ всегда ниже, чем в люмбальной, и достигает максимума через 14 ч [34]. У больных менингитом клинические исследования не доказали меньшей эффективности введения антибиотиков через люмбальный дренаж, чем через вентрикулярный [53], вместе с тем фармакокинетические данные убедительно свидетельствуют о преимуществах вну-трижелудочкового пути введения.
Большинство фармакокинетических исследований внутрижелудочковой антибактериальной терапии проводились у пациентов с наружной вентрикулостомой. Объем ликворного пространства у таких больных очень вариабелен и зависит от размеров желудочков, базальных цистерн и суб-арахноидального пространства. Так, объем распределения в ликворном пространстве (ОРСМЖ) амикацина больше у новорожденных с гидроцефалией или с большим абсцессом, сообщающимся с желудочками, чем у детей с нормальным
размером желудочков [52]. Существенно усложняет проведение терапии блок ликворопроводящих путей, происходящий вследствие основной патологии (например, вну-трижелудочковых кровоизлияний или опухолей, препятствующих естественному оттоку СМЖ на разных уровнях) и являющийся показанием к установке наружного вентри-кулярного дренажа [54]. ОРСМЖ после внутрижелудочково-го введения зависит не только от объема ликворного пространства, но и от физико-химических свойств препара-та.При введении гидрофильных соединений ОРСМЖ равен объему СМЖ и объему внеклеточного пространства мозга, который легко уравновешивается с СМЖ [36, 52]. Следовательно, ОРСМЖ при использовании больших доз гидрофильных препаратов часто превышает общий объем СМЖ. Например, у крыс объем ликвора составляет примерно 90 мкл [55], а объем распределения маннитола в их СМЖ — примерно 180 мкл [56]. Поскольку липофильные препараты в СМЖ легче уравновешиваются соседними внеклеточными и внутриклеточными пространствами и могут связываться с липидными мембранами, ОРСМЖ липофильных соединений в целом больше, чем гидрофильных. У экспериментальных крыс ОРСМЖ различных фторхинолонов примерно в 1,5—3 раза больше, чем ОРСМЖ маннитола [56]. Для некоторых препаратов (например, тейкопланина и амфотери-цина В, оба из которых являются умеренно липофильны-ми) кинетика СМЖ у пациентов лучше всего описывается двухкомпонентной моделью, учитывающей медленное уравновешивание между ликвором и внеклеточным (и внутриклеточным) пространством нервной ткани [57]. Небольшие и/или липофильные молекулы и/или молекулы с высоким сродством к эффлюксным помпам элиминируются объемным потоком ликвора путем ретроградной диффузии через ГЭБ/ГЛБ и/или активным транспортом. По рекомендациям ГО8А внутрижелудочковый/интралюмбальный дренаж должен быть пережат на 15—60 мин, чтобы позволить антимикробному препарату уравновеситься в СМЖ. В настоящее время неясно, в каком объеме следует растворять АБП, следует ли их разводить до определенной концентрации, следует ли их вводить двухфазным методом или медленно (в течение нескольких минут), а также следует ли промывать интратекальный катетер физиологическим раствором после инъекции противоинфекционного средства [34, 58, 59]. Подход, учитывающий наличие мертвого пространства проксимального конца вентрикулярно-го катетера, заключается в извлечении 5 мл СМЖ с последующим замещающим введением 5 мл раствора АБП [60]. Большинство исследователей не рекомендуют промывать катетер физиологическим раствором, так как это может увеличить риск инфицирования. Основываясь на фармакоки-нетических данных, полную дозу гидрофильных противо-инфекционных средств следует вводить один раз в день. Для замедления элиминации и увеличения периода полувыведения из СМЖ после введения АБП следует пережать наружный вентрикулярный или люмбальный катетер. Продолжительность пережатия определяется уровнем внутричерепного давления и субъективной переносимостью пациентом [61, 62]. Имеется положительный опыт ИТВ с интервалами экспозиции до 6 ч [63].
Выбор и дозирование антибактериального препарата
При использовании обычных рекомендуемых доз (таблица) достигаются высокие пиковые концентрации препа-
рата в СМЖ, а минимальные концентрации через 24 ч обычно превышают МПК для полностью или умеренно восприимчивых организмов [35, 36, 39]. Использование низких доз (особенно с интервалом 24 ч) повышает риск достижения субтерапевтических концентраций АБП в СМЖ и появления резистентных штаммов микроорганизмов [62]. Поскольку частота забора ликвора для проведения диагностических исследований является фактором риска инфекций шунтирующих систем, рутинный забор СМЖ несколько раз в день не рекомендуется. Не следует проводить длительную внутрижелудочковую инфузию АБП, поскольку она препятствует измерению уровня внутричерепного давления, которое часто выполняется через наружный вентрикуляр-ный дренаж, а также может быть дополнительным фактором риска катетерных инфекций.
Аминогликозиды. Вследствие узкого терапевтического окна и плохого проникновения в СМЖ аминогликозиды в течение нескольких десятилетий использовались для ин-тратекальной терапии, как внутрипоясничной, так и вну-трижелудочковой. Аминогликозиды представляют собой гидрофильные соединения с молекулярной массой приблизительно 500 г/моль. Гентамицин, тобрамицин, нетил-мицин и амикацин подходят для ИТВ. Из-за генетического разнообразия бактериальной флоры резистентность к одному аминогликозиду не означает наличия пониженной чувствительности ко всем аминогликозидам. Самые низкие показатели резистентности описаны для амикацина [63]. Побочные эффекты, о которых сообщается в единичных случаях, включают потерю слуха (временную), эпилептические припадки, асептический менингит, корешковый синдром (только при интралюмбальном применении) и эози-нофилию СМЖ [2, 34, 59]. Побочные эффекты не коррелируют с концентрацией аминогликозидов в СМЖ [59].
Колистин и полимиксин B. Колистин (полимиксин Е) представляет собой катионный гидрофильный противоми-кробный пептид (молекулярная масса 1155 г/моль), введен в клиническую медицину в 1959 г. Из-за относительно высокого уровня токсичности, связанного с парентеральным введением колистина сульфата, разработано менее токсичное неактивное сульфометиловое пролекарство, метансуль-фонат колистина (молекулярная масса 1750 г/моль) [64, 65]. Метансульфонат колистина можно вводить внутривенно и интратекально. Пролекарство превращается в колистин путем гидролиза как in vitro, так и in vivo. Колистин является краеугольным камнем лечения инфекций ЦНС бактериями, продуцирующими карбапенемазы [66].
Метансульфонат колистина и колистин плохо проникают в СМЖ. В равновесном состоянии при отсутствии воспаления мозговых оболочек концентрация колистина в ликворе достигает 5—7% соответствующих уровней в плазме [38, 67]. В СМЖ человека in vitro превращение ме-тансульфоната колистина в колистин зависит от концентрации. Через 16 ч при 10 мг/л конверсия составляет 100%, при 20 мг/л — 96,2%, при 50 мг/л — 88,1%, при 100 мг/л — 62,8%, при 200 мг/л — 35,9% [39].
Использование для внутрижелудочкового введения по-лимиксина B, близкого родственника полимиксина Е (отличие только в одной аминокислоте), менее распространено, чем использование интратекально колистина. Антимикробные спектры обоих соединений схожи. Полимиксин B в дозе 50 000 Ед/сут, вводимой интратекально, в сочетании с 2 дозами по 450 000 Ед/сут внутривенно также применялся для лечения нозокомиального менингита, вызванного полирезистентными грамотрицательными бактериями [68].
Внутрижелудочковое введение антибиотиков для достижения эффективных концентраций в центральной нервной системе Intraventricular administration of antibiotics for effective concentrations in central nervous system
Антибиотик
Рекомендуемая доза для взрослых
Известные побочные эффекты
Гентамицин
Тобрамицин Нетилмицин Амикацин Стрептомицин
Колистин (полимик-син Е) метансульфо-нат (12 500 МЕ = 1 мг)
Полимиксин В Даптомицин
Ванкомицин
Тейкопланин Тигециклин Амфотерицин Б
Каспофунгин
Аминогликозиды
4—10 мг (1—20 мг) каждые 24 ч
5—10 мг (5—50 мг) каждые 24 ч 7,5—15 мг каждые 24 ч (3—15 мг каждые 12—24 ч)
30 мг каждые 24 ч (5—100 мг каждые 24—48 ч) 1 мг каждые 12—48 ч
Полимиксины 10 мг (1,6—40 мг) каждые 24 ч
5 мг каждые 24 ч 5—10 мг каждые 24 ч (2,5—10 мг каждые 12—72 ч)
Гликопептиды 10—20 мг (5—50 мг) каждые 24 ч
Редкие сообщения о временной потере слуха, эпилептических припадках, асептическом менингите и эозинофилии СМЖ; корешковый синдром Аналогично гентамицину Аналогично гентамицину Аналогично гентамицину, также преходящая рвота (Временная) потеря слуха, эпилептические припадки, радикулит, поперечный миелит, арахноидит, параплегия
Менингеальное воспаление; при высоких дозах эпилептические припадки, потеря аппетита, возбуждение, эозинофилия, отек, боль, альбуминурия, внутрижелу-дочковое кровоизлияние Аналогично колистину Высокая температура
Повышение количества лейкоцитов в спинномозговой жидкости, головная боль, тошнота, возможная
временная потеря слуха и атаксия Головная боль, сыпь, транзиторное повышение количества лейкоцитов в спинномозговой жидкости Хорошо переносится Противогрибковые препараты 0,1—0,5 мг каждые 24 ч (каждые 24—48 ч) Шум в ушах, лихорадка, тошнота, рвота, светобоязнь,
диплопия, энцефалопатия, синдром Паркинсона, арахноидит
5—10 мг (1 — 10 мг) каждые 24 ч Тошнота, головная боль
5—20 мг каждые 24 ч 1—10 мг каждые 24 ч (2—4 мг каждые 12 ч)
Примечание. Дозы и интервалы дозирования с наибольшей частотой клинического применения выделены жирным шрифтом. Значения в скобках указывают менее распространенные дозы и интервалы дозирования. СМЖ — спинномозговая жидкость.
Гликопептиды. Гликопептидный антибиотик ванкомицин имеет широкую область применения и эффективен в отношении большинства грамположительных кокков и бацилл. Он используется преимущественно при инфекциях, вызванных метициллин-резистентным золотистым стафилококком (MRSA), а также другими грамположи-тельными в-лактам-резистентными бактериями. Из-за своей гидрофильности и высокой молекулярной массы (1449 г/моль) он плохо проникает через ГЭБ/ГЛБ, особенно когда барьерная функция нарушена от легкой до умеренной степени и в случаях сопутствующего введения дексамета-зона [29, 69, 70]. Рекомендуемая общая суточная доза ван-комицина при нозокомиальном менингите и вентрикули-те составляет 30—60 мг на 1 кг массы тела каждые 8—12 ч для взрослых и 60 мг на 1 кг массы тела каждые 6 ч для детей с нормальной функцией почек и печени. Сообщалось об очень небольшом количестве побочных эффектов ИТВ ванкомицина и не отмечено никаких противопоказаний, за исключением гиперчувствительности [24]. Внутрижелу-дочковые дозы 10—20 мг ванкомицина каждые 24 ч обеспечивают концентрации выше МПК для чувствительных патогенов на протяжении всего интервала дозирования. Дозы 10—20 мг хорошо переносились [71—73]. У новорожденных терапевтические концентрации в СМЖ в течение 24 ч достигаются при введении 5 мг ванкомицина 1 раз в день [74]. Ванкомицин рекомендован для эмпирического лечения бактериального менингита Американским обществом инфекционистов (IDSA) и Европейским обще-
ством клинической микробиологии и инфекционных заболеваний (ESCMIC), в то время как меропенем или другие в-лактамы используются в качестве альтернативы или в составе комбинированной терапии в зависимости от местной чувствительности in vitro.
Тейкопланин представляет собой умеренно липофиль-ный препарат с высокой (около 95%) степенью связывания с белками (молекулярная масса 1880 г/моль), который после внутривенного введения плохо проникает в СМЖ. Он редко используется для ИТВ, поскольку спектр действия тейкопланина и ванкомицина сходен. Однако существуют некоторые штаммы энтерококков с несколькими типами устойчивости к гликопептидам; например, VanA-экспрессирующие ванкомицин-резистентные энтерококки устойчивы как к ванкомицину, так и к тейко-планину, тогда как VanB-экспрессирующие энтерококки устойчивы к ванкомицину, но чувствительны к тейкопла-нину [75]. В отличие от ванкомицина у тейкопланина при высоких интратекальных дозах (0,5 мг) появляются про-конвульсивные свойства [76]. Поэтому его следует вводить интратекально только при лечении редких инфекций, вызванных устойчивыми к ванкомицину и чувствительными к тейкопланину бактериями.
Тигециклин с успехом вводят интратекально, поскольку это относительно небольшое, умеренно липофильное соединение (молекулярная масса 586 Да), обеспечивающее ретроградную диффузию через ГЭБ/ГЛБ в дополнение к элиминации объемным потоком ликвора. Его кли-
ренс из СМЖ в кровь выше, чем у ванкомицина или коли-стина, поэтому стандартная начальная доза для взрослого пациента составляет 2 мг с 12-часовым интервалом [77].
Противогрибковые препараты. Амфотерицин В представляет собой относительно крупное, умеренно липо-фильное соединение (924 г/моль) со связыванием в плазме >95%. Амфотерицин В обладает значительной нейроток-сичностью. Так, например, ежедневное интратекальное введение 0,3 мг вызывало легкий арахноидит, которого удавалось избежать, если препарат вводили путем 1-часовой ин-тратекальной инфузии, а не путем инъекции [78]. Другим побочным эффектом, наблюдаемым после интратекальной терапии амфотерицином В, был синдром Паркинсона [79]. Предпринимались попытки использовать амфотерицин В как в виде водного раствора, так и в виде инкапсулированной в липосомы формы [57, 80, 81]. ИТВ амфотерицина В, инкапсулированного в липосомы, по-видимому, вызывает меньше побочных эффектов, в связи с чем суточная доза может быть увеличена с 0,5 мг до 1,0 мг [81]. Разработка азольных противогрибковых препаратов, в частности флуконазола и вориконазола, хорошо проникающих через ГЭБ/ГЛБ, уменьшила необходимость интратекально-го и внутриочагового введения амфотерицина В.
Каспофунгина ацетат представляет собой большой водорастворимый липопептид (молекулярная масса 1213 г/моль), который в высокой степени связывается с белками плазмы (приблизительно на 96%). Использование внутривенного каспофунгина при инфекциях ЦНС ограниченно из-за его свойств, препятствующих его проникновению через ГЭБ/ГЛБ. При традиционной внутривенной терапии терапевтические уровни в СМЖ не достигаются. Фармакокине-тика каспофунгина после интратекальной терапии не изучалась. Клинический опыт ограничен сообщениями о нескольких случаях [61, 82, 83].
Большинство фармакокинетических данных после ИТВ получены у пациентов, которым вводили один и тот же антибиотик внутривенно и интратекально. Включение в исследования пациентов, получавших АБП только ин-тратекально, привело бы к очень скудному набору данных.
AMTEPATYPA/REFERENCES
1. Atkinson AJ. Intracerebroventricular drug administration. Translational and Clinical Pharmacology. 2017;25(3):117-124. https://doi.Org/10.12793/tcp.2017.25.3.117
2. Ziai WC, Lewin JJ 3rd. Improving the role of intraventricular antimicrobial agents in the management of meningitis. Current Opinion in Neurology. 2009;22(3):277-282.
https://doi.org/10.1097/wc0.0b013e32832c1396
3. Fleischhack G, Jaehde U, Bode U. Pharmacokinetics following intraventricular administration of chemotherapy in patients with neoplastic meningitis. Clinical Pharmacokinetics. 2005;44(1):1-31. https://doi.org/10.2165/00003088-200544010-00001
4. Schneider F, Gessner A, El-Najjar N. Efficacy of Vancomycin and Mero-penem in Central Nervous System Infections in Children and Adults: Current Update. Antibiotics. 2022;11(2):173. https://doi.org/10.3390/antibiotics11020173
5. Sunwoo J-S, Shin H-R, Lee HS, Moon J, Lee S-T, Jung K-H, Park K-I, Jung K-Y, Kim M, Lee SK, Chu K. A Hospital-Based Study on Etiology and Prognosis of Bacterial Meningitis in Adults. .Scientific Reports. 2021;11(1):6028. https://doi.org/10.1038/s41598-021-85382-4
6. Suthar R, Sankhyan N. Bacterial Infections of the Central Nervous System. Indian Journal of Pediatrics. 2019;86(1):60-69. https://doi.org/10.1007/s12098-017-2477-z
По этическим причинам это ограничение исследования не может быть преодолено, поскольку интратекальная терапия в дополнение к внутривенной терапии необходима для достижения оптимального терапевтического эффекта при трудноизлечимых инфекциях ЦНС. Таким образом, не стоит ожидать проведения в будущем изолированных исследований интратекальной терапии.
Из-за недостаточного поступления препарата в желудочки мозга после интралюмбального введения представляется логичным увеличить используемую дозу АБП при ИТВ. Однако токсичность, в частности аминогликозидов и колистина, после интралюмбального введения оказывается выше, чем после внутрижелудочкового, вероятно, вследствие длительного циркулирования высоких концентраций антибиотика в спинномозговом канале.
Заключение
При инфекциях центральной нервной системы, вызванных полирезистентными возбудителями, интратекальная терапия в сочетании с системной противомикробной терапией может спасти жизнь пациенту. Интратекальное введение широко используемых антибактериальных препаратов (аминогликозидов, метансульфоната колистина, даптоми-цина, тигециклина и ванкомицина) в рекомендуемых дозах не приводит к развитию серьезных побочных эффектов. Поскольку пациенты, получающие интратекальную терапию, обычно находятся в крайне тяжелом состоянии, истинная частота побочных эффектов интратекальной терапии может быть недооценена. Только метансульфонат колистина лицензирован для интратекального введения в США и Европейском союзе. Со всеми другими соединениями интрате-кальная терапия применяется не по прямому назначению, то есть по неутвержденным показаниям (off-label). Как правило, рекомендуемый интервал дозирования составляет 24 ч.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. The authors declare no conflicts of interest.
7. Luque-Paz D, Revest M, Eugène F, Boukthir S, Dejoies L, Tattevin P, Le Reste PJ. Ventriculitis: A Severe Complication of Central Nervous System Infections. Open Forum Infectious Diseases. 2021;8(6):ofab216. https://doi.org/10.1093/ofid/ofab216
8. Humphreys H, Jenks P, Wilson J, Weston V, Bayston R, Waterhouse C, Moore A; Healthcare Infection Society Working Party on Neurosurgical Infections. Healthcare Infection Society Working Party on Neurosurgical Infections Surveillance of Infection Associated with External Ventricular Drains: Proposed Methodology and Results from a Pilot Study. The Journal of Hospital Infection. 2017;95(2):154-160. https://doi.org/10.1016/j.jhin.2016.09.008
9. Chatzi M, Karvouniaris M, Makris D, Tsimitrea E, Gatos C, Tasiou A, Mantzarlis K, Fountas KN, Zakynthinos E. Bundle of Measures for External Cerebral Ventricular Drainage-Associated Ventriculitis. Critical Care Medicine. 2014;42(1):66-73. https://doi.org/10.1016/j.jhin.2016.09.008
10. Курдюмова Н.В., Савин И.А., Ершова О.Н., Александрова И.А., Са-зыкина С.Ю., Гаджиева О.А., Данилов Г.В., Шифрин М.А., Фурсова Н.К. Нозокомиальные менингиты, вызванные Acinetobacter baumannii, у пациентов отделения нейрореанимации. Анестезиология и реаниматология. 2019;(4):43-49.
Kurdyumova NV, Savin IA, Ershova ON, Aleksandrova IA, Sazykina SYu, Gadjieva OA, Danilov GV, Shifrin MA, Fursova NK. Nosocomial meningi-
tis caused by Acinetobacter baumannii in ICU patients. Anesteziologiya i Re-animatologiya. 2019;(4):43-49. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/anaesthesiology201904143
11. Курдюмова Н.В., Ершова О.Н., Савин И.А., Шифрин М.А., Данилов Г.В., Александрова И.А., Гаджиева О.А., Моченова Н.Н., Соколова Е.Ю. Дренаж-ассоциированные менингиты у пациентов отделения нейрореанимации. Результаты пятилетнего проспективного наблюдения. Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. 2017;81(6):56-63. Kurdyumova NV, Ershova ON, Savin IA, ShifTin MA, Danilov GV, Aleksan-drova IA, Gadzhieva OA, Mochenova NN, Sokolova EYu. Drainage-associated meningitis in neurocritical care patients. The results of a five-year prospective study. Voprosy nejrokhirurgiiim. N.N. Burdenko. 2017;81(6):56-63. (In Russ.). https://doi/10.17116/neiro201781656-62
12. Di Paolo A, Gori G, Tascini C, Danesi R, Del Tacca M. Clinical pharmacokinetics of antibacterials in cerebrospinal fluid. Clinical Pharmacokinetics. 2013;52(7):511-542.
https://doi.org/10.1007/s40262-013-0062-9
13. Nau R, Sorgel F, Eiffert H. Penetration of drugs through the blood-cerebro-spinal fluid/blood-brain barrier for treatment of central nervous system infections. Clinical Microbiology Reviews. 2010;23(4):858-883. https://doi.org/10.1128/CMR.00007-10
14. Albanese J, Léone M, Bruguerolle B, Ayem ML, Lacarelle B, Martin C. Cerebrospinal Fluid Penetration and Pharmacokinetics of Vancomycin Administered by Continuous Infusion to Mechanically Ventilated Patients in an Intensive Care Unit. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2000;44(5):1356-1358.
https://doi.org/10.1128/AAC.44.5.1356-1358.2000
15. Bilbao-Meseguer I, Rodríguez-Gascón A, Barrasa H, Isla A, Solinís MÁ. Augmented Renal Clearance in Critically Ill Patients: A Systematic Review.
Clinical Pharmacokinetics. 2018;57(9):1107-1121. https://doi.org/10.1007/s40262-018-0636-7
16. Crone C. The blood-brain barrier — facts and questions. In: Siesjo BK, Sorensen SC, eds. Ion Homeostasis of the Brain. Munksgaard, Copenhagen, Denmark; 1971:52-62.
17. Davson H, Welch K, Segal MB. Physiology and Pathophysiology of the Cerebrospinal Fluid. Churchill Livingstone, London, United Kingdom; 1987.
18. Courchesne E, Chisum HJ, Townsend J, Cowles A, Covington J, Egaas B, Harwood M, Hinds S, Press GA. Normal brain development and aging: quantitative analysis at in vivo MR imaging in healthy volunteers. Radiology. 2000;216(3):672-682.
https://doi.org/10.1148/radiology.216.3.r00au37672
19. Lebret A, Hodel J, Rahmouni A, Decq P, Petit E. Cerebrospinal fluid volume analysis for hydrocephalus diagnosis and clinical research. Computerized Medical Imaging and Graphics. 2013;37(3):224-233. https://doi.org/10.1016/j.compmedimag.2013.03.005
20. Lei Y, Han H, Yuan F, Javeed A, Zhao Y. The brain interstitial system: Anatomy, modeling, in vivo measurement, and applications. Progress in Neurobi-ology. 2016:S0301-0082(15)30069-1. https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2015.12.007
21. Ghersi-Egea JF, Strazielle N. Brain drug delivery, drug metabolism, and multidrug resistance at the choroid plexus. Microscopy Research and Technique. 2001;52(1):83-88.
https://doi.org/10.1002/1097-0029(20010101)52:1<83::AID-JEMT10> 3.0.CO;2-N
22. Silva-Alvarez C, Carrasco M, Balmaceda-Aguilera C, Pastor P, de los Angeles García M, Reinicke K, Aguayo L, Molina B, Cifuentes M, Medina R, Nualart F. Ependymal cell differentiation and GLUT-1 expression is a synchronous process in the ventricular wall. Neurochemical Research. 2005;30(10):1227-1236. https://doi.org/10.1007/s11064-005-8794-z
23. Tunkel AR, Hartman BJ, Kaplan SL, Kaufman BA, Roos KL, Scheld WM, Whitley RJ. Practice guidelines for the management of bacterial meningitis. Clinical Infectious Diseases. 2004;39(9):1267-1284. https://doi.org/10.1086/425368
24. Tunkel AR, Hasbun R, Bhimraj A, Byers K, Kaplan SL, Scheld WM, van de Beek D, Bleck TP, Garton HJL, Zunt JR. 2017 Infectious Diseases Society of America's Clinical Practice Guidelines for Healthcare-Associated Ven-triculitis and Meningitis. Clinical Infectious Diseases. 2017;64(6):34-65. https://doi.org/10.1093/cid/ciw861
25. Butler WT, Alling DW, Spickard A, Utz JP. Diagnostic and prognostic value of clinical and laboratory findings in cryptococcal meningitis. The New England Journal of Medicine. 1964;270:59-67. https://doi.org/10.1056/NEJM196401092700201
26. Spickard A, Butler WT, Andriole V, Utz JP. The improved prognosis of cryp-tococcal meningitis with amphotericin B therapy. Annals of Internal Medicine. 1963;58:66-83.
https://doi.org/10.7326/0003-4819-58-1-66
27. Ommaya AK. Subcutaneous reservoir and pump for sterile access to ventricular cerebrospinal fluid. Lancet. 1963;2(7315):983-984. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(63)90681-0
28. Polsky B, Depman MR, Gold JW, Galicich JH, Armstrong D. Intraventricular therapy of cryptococcal meningitis via a subcutaneous reservoir. American Journal of Medical Sciences. 1986;81(1):24-28. https://doi.org/10.1016/0002-9343(86)90177-4
29. Ng K, Mabasa VH, Chow I, Ensom MH. Systematic review of efficacy, pharmacokinetics, and administration of intraventricular vancomycin in adults. Neurocritical Care. 2014;20(1):158-171. https://doi.org/10.1007/s12028-012-9784-z
30. Pau AK, Smego RA Jr, Fisher MA. Intraventricular vancomycin: observations of tolerance and pharmacokinetics in two infants with ventricular shunt infections. Pediatric Infectious Disease. 1986;5(1):93-96.
31. Yasuda T, Tomita T, McLone DG, Donovan M. Measurement of cerebrospinal fluid output through external ventricular drainage in one hundred infants and children: correlation with cerebrospinal fluid production. Pediatric Neurosurgery. 2002;36(1):22-28. https://doi.org/10.1159/000048344
32. Luer MS, Hatton J. Vancomycin administration into the cerebrospinal fluid: A review. The Annals of Pharmacotherapy. 1993;27(7-8):912-921. https://doi.org/10.1177/106002809302700720
33. Rahal JJ Jr. Treatment of gram-negative bacillary meningitis in adults. Annals of Internal Medicine. 1972;77(2):295-302. https://doi.org/10.7326/0003-4819-77-2-295
34. Kaiser AB, McGee ZA. Aminoglycoside therapy of gram-negative bacillary meningitis. The New England Journal of Medicine. 1975;293(24):1215-1220. PMID: 1102982.
https://doi.org/10.1056/NEJM197512112932401
35. Bayston R, Hart CA, Barnicoat M. Intraventricular vancomycin in the treatment of ventriculitis associated with cerebrospinal fluid shunting and drainage. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. 1987;50(11): 1419-1423.
https://doi.org/10.1136/jnnp.50.11.1419
36. Reesor C, Chow AW, Kureishi A, Jewesson PJ. Kinetics of intraventricular vancomycin in infections of cerebrospinal fluid shunts. Journal of Infectious Diseases. 1988;158(5):1142-1143. https://doi.org/10.1093/infdis/158.5.1142
37. Nau R, Seele J, Djukic M, Eiffert H. Pharmacokinetics and pharmacody-namics of antibiotics in central nervous system infections. Current Opinion in Infectious Diseases. 2018;31(1):57-68. https://doi.org/10.1097/QC0.0000000000000418
38. Ziaka M, Markantonis SL, Fousteri M, Zygoulis P, Panidis D, Karvounia-ris M, Makris D, Zakynthinos E. Combined intravenous and intraventricular administration of colistinmethanesulfonate in critically ill patients with central nervous system infection. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2013;57(4):1938-1940. https://doi.org/10.1128/AAC.01461-12
39. Imberti R, Cusato M, Accetta G, Marinô V, Procaccio F, Del Gaudio A, Iotti GA, Regazzi M. Pharmacokinetics of colistin in cerebrospinal fluid after intraventricular administration of colistinmethanesulfonate. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2012;56:4416-4421. https://doi.org/10.1128/AAC.00231-12
40. Lewin JJ III, Cook AM, Gonzales C, Merola D, Neyens R, Peppard WJ, Brophy GM, Kurczewski L, Giarratano M, Makii J, Rowe AS, Tesoro EP, Zaniewski A, Clark S, Ziai WC. Current practices of intraventricular antibiotic therapy in the treatment of meningitis and ventriculitis: results from a multicenter retrospective cohort study. Neurocritical Care. 2019;30(3): 609-616.
https://doi.org/10.1007/s12028-018-0647-0
41. Li X, Sun S, Ling X, Chen K, Wang Q, Zhao Z. Plasma and cerebrospinal fluid population pharmacokinetics of vancomycin in postoperative neuro-surgical patients after combined intravenous and intraventricular administration. European Journal of Clinical Pharmacology. 2017;73(2):1599-1607. PMID: 28849406.
https://doi.org/10.1007/s00228-017-2313-4
42. Perier F, Couffin S, Martin M, Bardon J, Cook F, Mounier R. Multi-drug-Resistant Acinetobacter baumannii Ventriculostomy-Related Infection, Treated by Colistin, Tigecycline, and Intraventricular Fibrinolysis. World Neu-rosurgery. 2019;121:111-116. https://doi.org/10.1016/j.wneu.2018.09.218
43. The United States Pharmacopeia [and] National Formulary. US Pharmaco-peial Convention; 2011.
44. European Pharmacopoeia. 10th ed. Council of Europe, Strasbourg, France; 2019. Accessed November 11, 2022.
https://www.edqm.eu/en/european_pharmacopoeia_10th_edition
45. Nau R, Sorgel F, Prange HW. Pharmacokinetic optimisation of the treatment of bacterial central nervous system infections. Clinical Pharmacokinetics. 1998;35(3):223-246.
https://doi.org/10.2165/00003088-199835030-00005
46. Nag DS, Sahu S, Swain A, Kant S. Intracranial pressure monitoring: gold standard and recent innovations. World Journal of Clinical Cases. 2019;7(13): 1535-1553.
https://doi.org/10.12998/wjcc.v7.i13.1535
47. Cohen-Pfeffer JL, Gururangan S, Lester T, Lim DA, Shaywitz AJ, West-phal M, Slavc I. Intracerebroventricular delivery as a safe, long-term route of drug administration. Pediatric Neurology. 2017;67:23-35. https://doi.org/10.1016/j.pediatrneurol.2016.10.022
48. Wilson TJ, Stetler WR Jr, Al-Holou W, Sullivan SE. Comparison of the accuracy of ventricular catheter placement using free hand placement, ultrasonic guidance, and sterotacticneuronavigation. Journal oof Neurosurgery. 2013;119(1):66-70.
https://doi.org/10.3171/2012.11.JNS111384
49. Deshayes S, Coquerel A, Verdon R. Neurological adverse effects attributable to [-lactam antibiotics: A literature review. Drug Safety. 2017;40(12):1171-1198. https://doi.org/10.1007/s40264-017-0578-2
50. Guilhaumou R, Benaboud S, Bennis Y, Dahyot-Fizelier C, Dailly E, Gandia P, Goutelle S, Lefeuvre S, Mongardon N, Roger C, Scala-Bertola J, Lemaitre F, Garnier M. Optimization of the treatment with beta-lactam antibiotics in critically ill patients — guidelines from the French Society of Pharmacology and Therapeutics (SociétéFran$aise de Pharmacologie et Thérapeutique-SFPT) and the French Society of Anaesthesia and Intensive Care Medicine (Société-Fran^aised'Anesthésie et Réanimation-SFAR). Critical Care. 2019;23(1):104. https://doi.org/10.1186/s13054-019-2378-9
51. De Sarro A, Ammendola D, Zappala M, Grasso S, De Sarro GB. Relationship between structure and convulsant properties of some beta-lactam antibiotics following intracerebroventricular microinjection in rats. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1995;39:232-237. https://doi.org/10.1128/AAC.39.1.232
52. Wright PF, Kaiser AB, Bowman CM, McKee KT Jr, Trujillo H, McGee ZA. The pharmacokinetics and efficacy of an aminoglycoside administered into the cerebral ventricles in neonates: implications for further evaluation of this route of therapy in meningitis. Journal oof Infectious Diseases. 1981;143(2):141-147. https://doi.org/10.1093/infdis/143.2.141
53. Remes F, Tomás R, Jindrák V, Vanis V, Setlík M. Intraventricular and lumbar intrathecal administration of antibiotics in postneurosurgical patients with meningitis and/or ventriculitis in a serious clinical state. Journal of Neuro-surgery. 2013;119(6):1596-1602. https://doi.org/10.3171/2013.6.JNS122126
54. Mueller SW, Kiser TH, Anderson TA, Neumann RT. Intraventricular dap-tomycin and intravenous linezolid for the treatment of external ventricular-drain-associated ventriculitis due to vancomycin-resistant Enterococcus faecium. The Annals of Pharmacotherapy. 2012;46(12):e35. https://doi.org/10.1345/aph.1R412
55. Pardridge WM. Drug transport in brain via the cerebrospinal fluid. Fluids and Barriers oof the CNS. 2011;8(1):7. https://doi.org/10.1186/2045-8118-8-7
56. Ooie T, Suzuki H, Terasaki T, Sugiyama Y. Kinetics of quinolone antibiotics in rats: efflux from cerebrospinal fluid to the circulation. Pharmaceutical Research. 1996;13(7):1065-1068. https://doi.org/10.1023/a:1016014909431
57. Atkinson AJ Jr, Bindschadler DD. Pharmacokinetics of intrathecally administered amphotericin B. The American Review of Respiratory Disease. 1969;99(6):917-924.
https://doi.org/10.1164/arrd.1969.99.6.917
58. LeBras M, Chow I, Mabasa VH, Ensom MH. Systematic review of efficacy, pharmacokinetics, and administration of intraventricular aminoglycosides in adults. Neurocritical Care. 2016;25(3):492-507. https://doi.org/10.1007/s12028-016-0269-3
59. Kourtopoulos H, Holm SE. Intraventricular treatment of Serratia marc-escens meningitis with gentamicin. Pharmacokinetic studies of gentami-cin concentration in one case. Scandinavian Journal of Infectious Diseases. 1976;8(1):57-60.
60. Chen F, Deng X, Wang Z, Wang L, Wang K, Gao L. Treatment of severe ventriculitis caused by extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii by intraventricular lavage and administration of colistin. Infection and Drug Resistance. 2019;12:241-247. https://doi.org/10.2147/IDR.S186646
61. Singhal T, Kumar A, Borade P, Shah S, Soman R. Successful treatment of C. auris shunt infection with intraventricular caspofungin. Medical Mycology Case Reports. 2018;22:35-37. https://doi.org/10.1016/j.mmcr.2018.08.005
62. Donauer E, Drumm G, Moringlane J, Ostertag C, Kivelitz R. Intrathecal administration of netilmicin in gentamicin-resistant ventriculitis. Acta Neu-rochirurgica. 1987;86(3-4):83-88. https://doi.org/10.1007/BF01402289
63. Fernández-Martínez M, Ruiz del Castillo B, Lecea-Cuello MJ, Rodríguez-Baño J, Pascual Á, Martínez-Martínez L, Spanish Network for the Research in Infectious Diseases, Spanish Group for Nosocomial Infections. Prevalence of aminoglycoside-modifying enzymes in Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae producing extended spectrum ß-lactamases collected in two multicenter studies in Spain. Microbial Drug Resistance. 2018;24(4):367-376. https://doi.org/10.1089/mdr.2017.0102
64. Bergen PJ, Li J, Nation RL. Dosing of colistin — back to basic PK/PD. Current Opinion in Pharmacology. 2011;11(5):464-469. https://doi.org/10.1016Xj.coph.2011.07.004
65. Horcajada JP, Montero M, Oliver A, Sorlí L, Luque S, Gómez-Zorrilla S, Benito N, Grau S. Epidemiology and treatment of multidrug-resistant and extensively drug-resistant Pseudomonas aeruginosa infections. Clinical Microbiology Reviews. 2019;32(4):e00031-19. https://doi.org/10.1128/CMR.00031-19
66. Bonomo RA, Burd EM, Conly J, Limbago BM, Poirel L, Segre JA, West-blade LF. Carbapenemase-producing organisms: A global scourge. Clinical Infectious Diseases. 2018;66(8):1290-1297. https://doi.org/10.1093/cid/cix893
67. Markantonis SL, Markou N, Fousteri M, Sakellaridis N, Karatzas S, Ala-manos I, Dimopoulou E, Baltopoulos G. Penetration of colistin into cerebro spinal fluid. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2009;53(11): 4907-4910.
https://doi.org/10.1128/AAC.00345-09
68. Pan S, Huang X, Wang Y, Li L, Zhao C, Yao Z, Cui W, Zhang G. Efficacy of intravenous plus intrathecal/intracerebral ventricle injection of poly-myxin B for post-neurosurgical intracranial infections due to MDR/XDR Acinectobacter baumannii: A retrospective cohort study. Antimicrobial Resistance and Infection Control. 2018;7:8. https://doi.org/10.1186/s13756-018-0305-5
69. París MM, Hickey SM, Uscher MI, Shelton S, Olsen KD, McCracken GH Jr. Effect of dexamethasone on therapy of experimental penicillin- and cepha-losporin-resistant pneumococcal meningitis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1994;38(6):1320-1324. https://doi.org/10.1128/AAC.38.6.1320
70.
71.
72.
Viladrich PF, Gudiol F, Linares J, Pallares R, Sabate I, Rufi G, Ariza J. Evaluation of vancomycin for therapy of adult pneumococcal meningitis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1991;35(12):2467-2472. https://doi.org/10.1128/AAC.35.12.2467
Pfausler B, Spiss H, Beer R, Kampl A, Engelhardt K, Schober M, Schmutz-hard E. Treatment of staphylococcal ventriculitis associated with external cerebrospinal fluid drains: A prospective randomized trial of intravenous compared with intraventricular vancomycin therapy. Journal of Neurosurgery. 2003;98(5):1040-1044. https://doi.org/10.3171/jns.2003.98.5.1040
Pfausler B, Haring HP, Kampfl A, Wissel J, Schober M, Schmutzhard E. Cerebrospinal fluid (CSF) pharmacokinetics of intraventricular vancomycin in patients with staphylococcal ventriculitis associated with external CSF drainage. Clinical Infectious Diseases. 1997;25(3):733-735. https://doi.org/10.1086/513756
73. Zhang Q, Chen H, Zhu C, Chen F, Sun S, Liang N, Zheng W. Efficacy and safety of intrathecal meropenem and vancomycin in the treatment of postoperative intracranial infection in patients with severe traumatic brain injury. Experimental and Therapeutic Medicine. 2019;17(6):4605-4609. https://doi.org/10.3892/etm.2019.7503
74. Matsunaga N, Hisata K, Shimizu T. An investigation into the vancomycin concentration in the cerebrospinal fluid due to vancomycin intraventricular administration in newborns: A study of 13 cases. Medicine. 2015;94(22):e922. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000000922
75. Yadav G, Thakuria B, Madan M, Agwan V, Pandey A. Linezolid and vanco-mycin resistant enterococci: A therapeutic problem. Journal of Clinical and Diagnostic Research. 2017;11(8):GC07-GC11. https://doi.org/10.7860/JCDR/2017/27260.10474
76. Takechi K, Ishikawa T, Kamei C. Epileptogenic activity induced by teico-planin and effects of some antiepileptics in mice. Journal of Pharmacological Sciences. 2008;107(4):428-433. https://doi.org/10.1254/jphs.08111FP
77. Lauretti L, D'Alessandris QG, Fantoni M, D'Inzeo T, Fernandez E, Palli-ni R, Scoppettuolo G. First reported case of intraventricular tigecycline for meningitis from extremely drug-resistant Acinetobacter baumannii. Journal of Neurosurgery. 2017;127(2):370-373. https://doi.org/10.3171/2016.6.JNS16352
78. Bekersky I, Fielding RM, Dressler DE, Lee JW, Buell DN, Walsh TJ. Plasma protein binding of amphotericin B and pharmacokinetics of bound versus unbound amphotericin B after administration of intravenous liposomal amphotericin B (AmBisome) and amphotericin B deoxycholate. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2002;46(3):834-840. https://doi.org/10.1128/AAC.46.3.834-840.2002
79. Fisher JF, Dewald J. Parkinsonism associated with intraventricular amphotericin B. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 1983;12(1):97-99. https://doi.org/10.1093/jac/12.L97
80. Tsung LL, Zhu XL, Chu WC, Sun DT, Cheung KL, Leung TF. Intraventricular amphotericin for absidiomycosis in an immunocompetent child. Hong Kong Medical Journal. 2010;16(2):137-140.
81. Toprak D, ÖcalDemir S, Kadayifci EK, Türel Ö, Soysal A, Bakir M. Recurrent Candida albicans ventriculitis treated with intraventricular liposomal amphotericin B. Case Reports in Infectious Diseases. 2015:2015:340725. https://doi.org/10.1155/2015/340725
82. Mursch K, Trnovec S, Ratz H, Hammer D, Horré R, Klinghammer A, de Hoog S, Behnke-Mursch J. Successful treatment of multiple Pseudallescheria boydii brain abscesses and ventriculitis/ependymitis in a 2-year-old child after a near-drowning episode. Child's Nervous System. 2006;22(2):189-192. https://doi.org/10.1007/s00381-005-1151-3
83. Williams JR, Tenforwde MW, Chan JD, Ko A, Graham SM. Safety and clinical response of intraventricular caspofungin for Scedosporium apiospermum complex central nervous system infection. Medical Mycology Case Reports. 2016;13:1-4.
https://doi.org/10.1016Zj.mmcr.2016.07.003
Поступила 22.07.2022 Received 22.07.2022 Принята к печати 13.09.2022 Accepted 13.09.2022
