CC BY
151ДИАГНОСТИКА И ИТ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
У
г
DIAGNOSTICS AND INTENSIVE CARE IN DISEASES OF NERVOUS
SYSTEM
Гематоэнцефалический барьер с позиции анестезиолога-реаниматолога. Обзор литературы. Часть 1
В.И.Горбачев, Н.В. Брагина
Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования — филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Иркутск, Россия
Реферат
Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) предотвращает проникновение нейротоксичных компонентов плазмы, клеток крови и патогенов в мозг. В то же время он регулирует транспорт молекул в центральной нервной системе, поддерживая строго контролируемый химический состав нейрональной среды. В этом обзоре рассматриваются молекулярные и клеточные механизмы, лежащие в основе функционирования ГЭБ, физиология транспортных систем ГЭБ, структурные компоненты гематоликворного барьера и особенности ин-тратекального введения лекарственных средств. На основании физико-химических свойств антибактериальных препаратов оценивается, какие соединения в настоящее время являются наиболее перспективными для лечения инфекций центральной нервной системы.
Ключевые слова: гематоэнцефалический барьер, ней-роваскулярная единица, гематоликворный барьер, интратекальный путь введения препаратов, спинномозговая жидкость
u Для корреспонденции: Горбачев Владимир Ильич — д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой анестезиологии и реаниматологии ИГМАПО — филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, Иркутск, Россия; e-mail: [email protected]
В' Для цитирования: В.И. Горбачев, Н.В. Брагина. Гематоэнцефалический барьер с позиции анестезиолога-реаниматолога. Обзор литературы. Часть 1. Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. 2020;3:35-45. DOI: 10.21320/1818-474X-2020-3-35-45
О Поступила: 08.08.2020 В Принята к печати: 02.09.2020
Blood-brain barrier from the point of view of anesthesiologist. Review. Part 1
V.I. Gorbachev, N.V. Bragina
ISMAPgE — Branch Campus of the FSBEIFPE RMACPE MOH Russia, Irkutsk, Russia
Abstract
The blood-brain barrier prevents the penetration of neurotoxic components of plasma, blood cells and pathogens into the brain. At the same time, it regulates the transport of molecules in the central nervous system, maintaining a strictly controlled chemical composition of the neuronal environment. This review discusses the molecular and cellular mechanisms that underlie the functioning of the blood-brain barrier, the physiology of the blood-brain barrier transport systems, the structural components of the blood-cerebrospinal fluid barrier and the intrathecal administration of drugs. Based on the physicochemical properties of antibacterial drugs, we estimated which compounds are currently the most promising for the treatment of infections of the central nervous system.
Keywords: blood-brain barrier, neurovascular unit, blood-cerebrospinal fluid barrier, intrathecal administration of drugs, cerebrospinal fluid
u For correspondence: Vladimir I. Gorbachev — Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of Department of anesthesiology and reanimatology of Irkutsk State Medical Academy of Postgraduate Education — branch campus of the Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Irkutsk, Russia; e-mail: [email protected]
B For citation: V.I. Gorbachev, N.V. Bragina. Blood-brain barrier from the point of view of anesthesiologist. Review. Part 1. Annals of Critical Care. 2020;3:35-45. DOI: 10.21320/1818-474X-2020-3-35-45
O Received: 08.08.2020 B Accepted: 02.09.2020
DOI: 10.21320/1818-474X-2020-3-35-45
о
r\J
о
О
Л
<
I—
<
и
<
s л
IZ
<
О л
со S и л
ш I—
л
s
s л
I—
и
Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) — это сложная гетерогенная система головного мозга (ГМ) с несколькими уровнями избирательного транспорта, регуляции и защиты, способная поддерживать гомеостаз центральной нервной системы (ЦНС). Впервые идею о существовании разделительного барьера высказал П. Эрлих в 1885 г., доказав, что краситель трипановый синий после введения в кровь не обнаруживается в мозге. В данной публикации гематоэнцефалический барьер рассмотрен с точки зрения анестезиолога-реаниматолога. Поиск источников для данного обзора литературы проводился с использованием электронных ресурсов российской научной электронной библиотеки eLIBRARY.ru, библиографической базы статей по медицинским наукам (MEDlars onLINE) Национальной медицинской библиотеки США (U.S. National Library of Medicine, NLM), базы данных Cochrane Reviews, а также информационных ресурсов UpToDate. Глубина поиска составляла 30 лет. При отборе источников сделан акцент на данные рандомизированных контролируемых исследований и метаанализов. Найдено 88 источников, из них 3 мета-анализа, включавших 728 публикаций, 38 из которых использованы для обзора и указаны в списке литературы.
Структурные единицы, из которых складывается ГЭБ, выполняют не только защитную, но регуляторную, питательную и выделительную функцию. Основными функциональными и анатомическими элементами ГЭБ являются эндотелиоциты капилляров ГМ, астроциты, нейроны и перициты, представляющие собой «нейро-васкулярную единицу» (рис. 1) [1]. Плотные контакты (ПК) являются наиболее апикальными межклеточными соединениями в эндотелиоците. Их основными трансмембранными компонентами являются клауди-ны, окклюдин и молекулы адгезии (JAM), тогда как их цитоплазматические компоненты являются белками
Нейрон
Рис. 1. Нейроваскулярная единица. Адаптировано из [1] Fig. 1. The most important cellular elements of blood-brain barrier [1]
zonula occludens (ZO). Присоединяющие контакты локализуются чуть ниже ПК; их трансмембранные белки — кадгерины и нектины — образуют цитоплазматические комплексы а- и в-катенин и афадин (рис. 2). Все компоненты ГЭБ находятся в тесной взаимосвязи между собой, что и обеспечивает уникальность данного биологического барьера [2, 3].
ГЭБ выполняет метаболическую, транспортную, иммунную и нейросекреторную функции, без которых невозможно нормальное функционирование ЦНС [4]. Высокая проницаемость ГЭБ для СО2 и его относительная непроницаемость для Н+ и НСО- создает возможность существования особого механизма регуляции кровотока в головном мозге и вентиляции легких. Так, хотя главным детерминатом обеих этих физиологических функций является РСО2 артериальной крови, в действительности чувствительные клетки реагируют на рН интерстициальной жидкости ГМ. Для обеспечения своих энергетических потребностей мозг нуждается в некоторых гидрофильных веществах, например, в глюкозе и аминокислотах, для доставки которых существуют транспортные системы со специфическими белками — переносчиками [5].
Трансцеллюлярный транспорт биологически активных веществ через ГЭБ может осуществляться следующими путями (рис. 3) [6, 7]:
1) простая диффузия в направлении градиента концентраций. Необходимым условием для нее является высокая липофильность вещества. Так, быстро проникают через ГЭБ неорганические молекулы O2, CO2, H2O;
2) облегченная диффузия, опосредованная переносчиком, в направлении градиента концентраций. Молекулы, самостоятельно не способные проникнуть через мембрану, связываются с белками-переносчиками и транспортируются посредством эндоцитоза (аминокислоты, ну-клеотиды, глутатион, пептиды малого размера);
3) эндоцитоз — движение молекул и ионов через клеточную мембрану против любого из градиентов (электрохимических, осмотических и т. д.) с использованием энергии АТФ (трансфер-рин, лептин, инсулин, белок gp120);
4) эффлюксный транспорт — передвижение в направлении «мозг — кровь». В последние годы исследованиям данного пути трансцеллюлярно-го транспорта стало уделяться гораздо больше внимания. Возможность оказывать влияние на эффлюкс может помочь в разработке новых лекарственных препаратов и методов их доставки. Липофильные вещества покидают мозг через ГЭБ путем простой диффузии. Наиболее важным транспортным эффлюксным механизмом, являющимся главной помехой для действия многих фармакологических агентов, считается опосредованное переносчиком выделение.
36
Рис. 2. Схематическое изображение белков, которые участвуют в формировании плотных и присоединяющих контактов в эндотелиальных клетках микрососудов головного мозга. Адаптировано из [1] Fig. 2. Schematic representation of proteins that are involved in the formation of the tight junction and adherens junctions in brain microvessel endothelial cells [1]
В его основе лежат так называемые транспортеры ABC (ATP-Binding Cassette), связанные с АТФ: белки неспецифической лекарственной устойчивости (multidrug-resistance proteins, MDR), P-гликопротеин (P-gp); белок устойчивости к раку молочной железы (breast cancer resistance protein, BCRP).
Эти белки играют ключевую роль в функционировании активного выведения разнообразных биологических агентов из ЦНС. Их физиологическая роль заключается в экспорте из нейронов метаболитов, нейротоксинов (ксенобиотиков) и избыточного количества нутриентов.
Третьим эффлюксным механизмом является конвективно-опосредованное выделение, когда вещество минует прохождение через биологические мембраны. На
сегодняшний день многие его аспекты остаются неизученными [7].
Избирательность транспортных систем ГЭБ позволяет предотвратить воздействие некоторых медиаторов на ЦНС. Например, через ГЭБ не может проходить глутаминовая кислота, повышенное выделение которой наблюдается при инсульте. Проницаемость ГЭБ зависит от возраста человека: она очень высока в первые недели жизни ребенка и очень мала в старости. Это обусловливает частоту возникновения и тяжесть протекания определенных заболеваний, а также протекание определенных биохимических процессов: у детей чаще возникают инфекционные заболевания мозга и его оболочек (менингит, энцефалит), а болезнь Альцгеймера характерна для людей пожилого возраста [8]. Важно отметить, что ГЭБ не статичен, а скорее динамичен, взаимодействует с микросредой и отвечает потребностям ЦНС. Его проницаемость частично контролируется внутри- и межклеточной передачей сигналов между эндотелиальными клетками и окружающими астроцитами и нейронами. Конкретные транспортеры позволяют необходимым водорастворимым молекулам, таким как глюкоза, быстро проходить ГЭБ и опосредовать транспорт больших молекул (например, некоторых белков) [9].
Общий белок в ликворе (ОБЛ) — один из самых чувствительных индикаторов патологии ЦНС. Альбумины легко проходят через ГЭБ, тогда как поступление крупных белковых молекул, например иммуноглобулинов, существенно затруднено. ОБЛ составляет всего лишь 0,1-0,2 % количества белка крови, и в норме основной белок СМЖ — альбумин (35-80 %). Повышение концентрации ОБЛ наблюдается в следующих ситуациях.
1. Увеличение проницаемости ГЭБ служит причиной изменений концентрации ОБЛ при многих инфекционно-воспалительных заболеваниях. В этом случае изменение белковых фракций в ликворе отражает изменения белкового состава крови. Концентрация ОБЛ более 1,5 г/л может служить специфическим признаком бактериального менингита. При вирусных энцефалитах и менингоэнцефалитах концентрация ОБЛ
Рис. 3. Возможные механизмы транспорта через гематоэнцефалический барьер. Адаптировано из [5] Fig. 3. Potential transport mechanisms across the blood-brain barrier [5]
Рис. 4. Взаимосвязь
гематоликворного и гематоэнцефалического барьера. Адаптировано из [5]
Fig. 4. Overview of the blood-brain barrier and blood-cerebrospinal fluid barrier [5]
в ликворе обычно менее 0,95 г/л. Повышение ОБЛ наблюдается при субарахноидальном кровоизлиянии, церебральных васкулитах и злокачественных новообразованиях ГМ.
2. Усиленный синтез белка и его выделение в ликвор (при рассеянном склерозе, саркоидозе, нейро-сифилисе).
3. Нарушение резорбции ОБЛ через пахионовы грануляции.
Для определения степени прорыва ГЭБ предложены различные расчетные формулы, простейшей из которых является расчет альбуминового индекса: (альбумин СМЖ / альбумин крови) х 100 [10]. В норме он не должен превышать 9 единиц. При выраженных повреждениях ГЭБ он составляет от 30 до 100 единиц. Есть данные, что у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой индекс может достигать 80-100 ед.
ГЭБ отсутствует в шести анатомических образованиях:
■ area postrema ромбовидной ямки (дна IV желудочка);
■ шишковидное тело (эпифиз);
■ нейрогипофиз;
■ прикрепленная пластинка (lamina affixa);
■ субфорникальный орган;
■ субкомиссуральный орган (СКО).
Большинство из них — нейроэндокринные структуры, участвующие в процессах нейрогуморальной регуляции. Наличие ГЭБ препятствовало бы исполнению данными анатомическими образованиями своих функций [7].
В ЦНС существует несколько барьерных образований с характерными структурно-функциональными особенностями. К ним относятся собственно гема-тоэнцефалический (или гематонейрональный), гема-толикворный (ГЛБ) и ликвороэнцефалический (или нейроликворный) барьеры (рис. 4) [6]. Благодаря их существованию головной мозг в значительной степени изолирован от клеток иммунной системы, циркулирующих в крови [8].
Площадь ГЛБ составляет 1/5000 общей площади ГЭБ [5]. Он образован эпителиальными клетками, выстилающими сосудистое сплетение желудочков мозга. Так как поверхность ГЛБ почти в 5000 раз меньше площади ГЭБ, вклад ГЛБ в поддержании гомеостаза мозга невелик.
Внутричерепное-интраспинальное пространство (intracranial-intraspinal space) состоит из нескольких отделов, или компартментов. Даже в отдельных областях одного компартмента, например спинномозговой жидкости (СМЖ), существуют сильные различия в концентрациях лекарственного средства (ЛС) между желудочковым, ци-стернальным и поясничным отсеками. Таким образом, внутричерепное пространство и позвоночный канал нельзя рассматривать как единый физиологический компарт-мент: он разделен на пространство СМЖ, внеклеточные и внутриклеточные пространства головного и спинного мозга (рис. 5) [11].
При внутривенном введении большинство ЛС достигает более высоких концентраций в поясничном, а не в желудочковом компартменте СМЖ. В настоящее время для многих соединений неизвестно, как именно после системного введения концентрация ЛС в интерстициальном пространстве мозга коррелирует с концентрацией в СМЖ.
Когда на продукцию и абсорбцию СМЖ не оказывают серьезного влияния неблагоприятные факторы, средний объем ликвора составляет 20-30 мл/ч. На скорость влияют возраст, церебральное перфузионное давление и некоторые ЛС, например, диуретики. Для большинства противоинфекционных препаратов концентрация в СМЖ существенно ниже, чем в плазме. Соотношение клиренса поступления-выведения для лекарственного средства определяется соотношением его «площади под фармако-кинетической кривой (концентрация-время)» (AUC) в СМЖ и в плазме крови (пл) после внутривенного введения:
CL in / CL out = AUC СМЖ / AUC пл.
Для людей отношение AUC СМЖ / AUC пл является наиболее точным параметром для характеристики
38
проникновения препарата в СМЖ [11]. Данный показатель положительно коррелирует с липофильностью препарата (logP) и отрицательно — с его молекулярной массой [12].
Фармакокинетические данные о поступлении многих лекарств во внутричерепные компартменты являются неполными. По этой причине необходимо иметь представление о физико-химических свойствах препаратов, которые помогут оценить, какие соединения наиболее перспективны для лечения инфекций ЦНС.
Проникновение лекарственных препаратов в ЦНС в отсутствие воспаления. Поступление лекарств, в том числе антибиотиков, в СМЖ и внеклеточное пространство мозга регулируется следующими факторами.
Молекулярная масса (ММ). Молекулы с массой более 500 г/моль обычно не могут свободно проникать через ГЭБ. Хотя проникновение крупных гидрофильных соединений в СМЖ низкое, молекулы размера IgM присутствуют в нормальном ликворе приблизительно в 1/1000 от их концентрации в плазме крови.
Липофильность соединения увеличивает его способность проникать через липидный бислой мембран клеток. Значение коэффициента липофильности определяется с помощью стандартной системы «октанол — вода» при pH 7,0. Логарифм коэффициента липофильности обозначается как log PO/W.
Связывание с белками плазмы. При наличии неповрежденного ГЭБ свободно может проникать только несвязанная фракция плазмы, поскольку связывающие белки (в частности, альбумин и глобулины) проходят через ГЭБ/ГЛБ лишь в небольшой степени. В сравнительном исследовании на людях проникновение в СМЖ цефтриаксона (связывание с белками плазмы от 90 до 95 %) было на 1 порядок ниже, чем у цефотакси-ма (связывание с белками < 40 %). В настоящее время ставится под сомнение идея о том, что только свободная фракция препарата оказывает терапевтическое действие [13]. Доказано, что у некоторых АБП доступность для транспорта в ЦНС зависит от фракции препарата, связанной с глобулинами. Из-за низких концентраций ОБЛ связывание антибактериальных средств с белками СМЖ обычно игнорировалось. Однако в случае препаратов с высоким сродством к сывороточным белкам это упрощение недопустимо [11, 12].
На основании молекулярного размера, липофиль-ности и связывания с белками плазмы можно оценить проникновение ЛС в СМЖ (табл. 1).
Проникновение лекарственных препаратов в ЦНС в условиях воспаления
При бактериальном менингите ГЭБ/ГЛБ становятся проницаемыми из-за открытия межклеточных плотных соединений стенок сосудов, особенно в венулах. Также увеличивается сопротивление оттоку СМЖ, что приводит к умеренному снижению скорости ее проду-
Рис. 5. Внутричерепные жидкостные компартменты.
Непрерывные стрелки представляют направление потока спинномозговой жидкости (СМЖ). Прерванные стрелки указывают, где может произойти диффузия воды или растворенных веществ между мозговыми капиллярами, ликвором и нервной тканью: a — через гематоэнцефалический барьер; b — через эпителий сосудистого сплетения; c — через эпендиму; d — через пиа-глиальные мембраны на поверхности головного и спинного мозга; е, f — через клеточные мембраны нейронов и глиальных клеток. Толстая линия представляет твердую мозговую оболочку (ТМО) и паутинную оболочку. Адаптировано из [12] Fig. 5. Intracranial fluid compartments. Continuous arrows
represent the direction of the cerebral spinal fluid flow. Interrupted arrows indicate where a diffusion of water or solutes can occur between brain capillaries, CSF, and nervous tissue: a — across the blood-brain barrier; b — across the epithelium of the choroid plexus; c — across the ependyma; d — across the pia-glial membranes at the surface of the brain and spinal cord; e, f — across the cell membranes of neurons and glial cells. The thick line represents the dura mater and arachnoidea surrounding the system [12]
цирования и абсорбции. Активность P-gp также может ингибироваться провоспалительными цитокинами. В условиях серьезного нарушения ГЭБ физико-химические свойства ЛС, регулирующие их поступление в ЦНС в отсутствие менингеального воспаления, становятся менее важными [13, 15].
Особенности проникновения через ГЭБ/ГЛБ антибактериальных препаратов
в-лактамные антибиотики характеризуются высоким уровнем активности в отношении восприимчи-
С \
Таблица 1. Физико-химические свойства препаратов, определяющие проницаемость через ГЭБ (в отсутствие воспаления) [10, 12]
Table 1. Physicochemical properties of drugs that determine the permeability through the BBB (in the absence of inflammation) [10, 12]
Препарат Молекулярная масса, g/mol Липофильность, log PO/W Связь с белками плазмы крови, % Концентрация препарата в спинномозговой жидкости в соотношении с его концентрацией в плазме крови (AUCСМЖ / AUCпл), %
Антибактериальные
Пенициллины
Бензилпенициллин 334 1,667 ± 0,197 40-60 5-10
Амоксициллин 365 0,614 ± 0,330 17 10
Ампициллин 349 1,350 ± 0,320 20 10
Цефалоспорины
Цефотаксим 455 1,196 ± 0,888 30-50 20
Цефтриаксон 555 -0,249 ± 1,124 83-96 10
Цефтазидим 547 -1,21 < 15 10
Цефепим 481 -0,36 < 20 20
Карбапенемы
Имипенем + [Циластатин] 299 -2,784 ± 0,760 20 20
Меропенем
383 -3,132 ± 0,750 < 2 30
Аминогликозиды
Гентамицин 478 -1,64 < 10 10
Амикацин 586 -3,343 ± 0,924 4-11 10
Фторхинолоны
Ципрофлоксацин 331 1,313 ± 0,785 20-40 40
Левофлоксацин 361 1,607 ± 0,814 30-40 80
Моксифлоксацин 401 1,896 ± 0,820 39-48 80
Макролиды
Азитромицин 749 3,329 ± 0,766 7-50 -
Кларитромицин 748 3,159 ± 0,780 65-75 -
Колистиметат натрия 1155 -1,28 < 10 5-25
Линезолид 337 0,432 ± 0,731 31 90
Метронидазол 171 -0,013 ± 0,298 10-20 80
Ванкомицин 1449 -1,439 ± 1,021 55 20
Рифампицин 823 1,086 ± 0,743 84-91 20
Противовирусные
Ацикловир 225 -1,760 ± 0,489 9-33 20
Фоскарнет натрия 126 -1,63 14-17 20-30
Зидовудин 267 1,15 30-38 75
Противогрибковые
Флуконазол 306 0,500 ± 0,887 11-12 80
Амфотерицин B 924 1,210 ± 0,855 > 90 < 10
вых патогенов и относительно низкои токсичностью. Суточная доза в-лактамов может быть существенно увеличена без высокой частоты серьезных побочных эффектов. Например, в исследовании УПа^сЬ с соавт.
40
(1996) для лечения менингита, вызванного пневмококками со сниженной чувствительностью к цефало-споринам, суточная доза цефотаксима достигала 24 г, при этом авторами отмечена хорошая переносимость
препарата [16]. ß-Лактамные антибиотики могут вызывать эпилептические приступы после интратекально-го и внутривенного введения. В исследовании Wong с соавт. (1991) эпилептические припадки наблюдались у 33 % детей с бактериальным менингитом, получавших имипенем+[циластатин] внутривенно [17]. При внутри-желудочковом введении у крыс цефазолин, имипенем+ [циластатин] и азтреонам доказанно индуцировали эпилептические приступы [18]. По этой причине для терапии инфекций ЦНС вместо имипенема+[циластатина] рекомендуется использовать меропенем. В Европе и США не показано внутрижелудочковое введение ß-лак-тамных антибиотиков, так как в ряде случаев необходимо существенное увеличение дозы для обеспечения более высоких концентраций в СМЖ, а также из-за их проконвульсивной активности. Для новых карбапене-мов — дорипенема и эртапенема — данные о проникновении в ЦНС у человека отсутствуют.
Аминогликозиды представляют собой гидрофильные соединения с ММ около 400 Да и низким связыванием с белками плазмы. Считается, что из системного кровотока в СМЖ антибиотики данной группы не проникают. Из-за нефро- и ототоксичности суточная доза аминогликозидов может быть увеличена только в узких пределах, что препятствует достижению эффективных концентраций в СМЖ, особенно в условиях слабого и умеренного воспаления. Но несмотря на серьезные побочные эффекты, накоплен большой опыт интравен-трикулярного введения аминогликозидов.
Большинство фторхинолонов являются умеренно липофильными лекарственными средствами с ММ около 300 Да и низким связыванием с белками плазмы (от 20 до 40 %). Их проникновение в СМЖ при отсутствии воспаления значительно выше, чем у ß-лактамных антибиотиков. Активность большинства фторхинолонов слишком низка для лечения менингита, ассоциированного со Streptococcus pneumoniae, однако их системное введение успешно применяется для лечения инфекций ЦНС, вызванных грамотрицательными аэробными бактериями (ципрофлоксацин) и микобактериями туберкулеза (моксифлоксацин). Из-за их относительно высокой токсичности для ЦНС существенное увеличение их системной дозы невозможно. Поскольку фторхинолоны легко проникают в ЦНС из плазмы крови, нет необходимости в их интратекальном введении.
Макролиды хорошо проникают в ткани, но из-за их относительно высокой ММ (около 750 Да) и, вероятно, из-за их сродства к P-гликопротеину, они не достигают достаточных концентраций в СМЖ в отсутствие менин-геального воспаления. Из-за недостаточной бактерицидной активности в отношении S. pneumoniae их роль в лечении инфекций ЦНС ограничена энцефалитами и менингитами, ассоциированными с Mycoplasma sp. и Legionella pneumophila.
Тетрациклины. Липофильный препарат докси-циклин легко всасывается после перорального приме-
нения. Его связывание с белками составляет > 80 %, а период его полувыведения — от 12 до 25 ч. В небольших исследованиях доксициклин не уступал по эффективности цефтриаксону в лечении нейроборрелиоза. Является частью стандартных протоколов лечения нейробру-целлеза и нейросифилиса.
Линезолид, первый оксазолидинон, который активен в отношении грамположительных бактерий, обладает амфифильными свойствами и легко проникает в СМЖ. Несмотря на то что препарат в основном обладает бактериостатическими свойствами, линезолид успешно применяется для лечения инфекций ЦНС, вызванных мультирезистентными организмами.
Метронидазол — небольшое липофильное соединение, эффективное против анаэробных бактерий, хорошо проникает в большинство тканей, включая содержимое абсцесса. В исследованиях на животных и людях метронидазол легко проникал через ГЭБ/ГЛБ. Является частью стандартной терапии бактериального абсцесса мозга.
Гликопептиды — гидрофильные антибиотики с высокой молекулярной массой (более 1400 Да). Хотя токсичность не так велика, как у аминогликозидов, она достаточно высока для того, чтобы ограничить увеличение дозы. Для пациентов с воспаленными мозговыми оболочками при высоких внутривенных дозах достигаются бактерицидные концентрации ванкомицина в СМЖ против чувствительных патогенов [19].
Полипептиды состоят из крупных гидрофильных соединений с высокой системной токсичностью. Коли-стиметат натрия используется у детей и взрослых для элиминации устойчивого к карбапенемам Acinetobacter sp. Как при отсутствии, так и при наличии воспаления менингеальных оболочек, проникновение колистимета-та натрия в СМЖ из системного кровотока недостаточное. Поскольку относительно высокая токсичность не позволяет увеличить системную суточную дозу, коли-стиметат натрия часто вводят интратекально. Однако до настоящего времени фармакокинетика препарата после внутрижелудочкового введения не исследована.
Самый простой способ увеличить концентрацию препарата в ЦНС — увеличить системную дозу. Некоторые АБП обладают низкой токсичностью. Следовательно, суточная доза может быть увеличена без серьезных побочных эффектов: так, для экстрацеребральных инфекций стандартная доза меропенема составляет три дозы по 1 г в сутки, тогда как для менингита (у взрослых) — три дозы по 2 г в сутки. Менингит, ассоциированный с Acinetobacter baumannii, успешно лечили 2 г ампициллина и 1 г сульбактама каждые 3 ч без серьезных побочных эффектов [20]. Суточная доза флюкона-зола может быть увеличена до 1600 мг с переносимыми побочными эффектами [21].
Эффективным, но инвазивным методом для достижения высоких концентраций в ЦНС является ин-тратекальное введение АБП в дополнение к внутри-
венному. Термин «интратекальное введение» (от лат. teka — оболочка) означает доставку вещества в подобо-лочечное пространство, т. е. субарахноидально после прокола твердой мозговой оболочки. Значимыми преимуществами интратекального пути введения являются возможность получения максимальных концентраций ЛС в ткани мозга и СМЖ, а также введение АБП, не проникающих через ГЭБ. Препараты, вводимые интрате-кально, не должны содержать консервантов. Инъекции должны выполняться медленно, небольшим объемом, чтобы избежать повышения внутричерепного давления у пациентов с нарушенным оттоком СМЖ [11]. При введении через вентрикулярный дренаж необходима экспозиция в течение 15-60 мин.
Основным показанием для эндолюмбального введения антибиотиков в СМЖ является бактериальный менингит (при отсутствии клинического и лабораторного улучшения состояния больного в течение 72 ч после начала парентерального введения АБП). Показаниями для этого вида лечения также являются вентрикулит, позднее начало лечения и рецидив менингита [22]. В детской практике показаниями для интратекального введения
В настоящее время в Российской Федерации отсутствуют клинические рекомендации по диагностике и лечению бактериального гнойного менингита у взрослых, однако в 2013 г. были утверждены Федеральные рекомендации по диагностике и лечению бактериальных менингитов у детей [25]. В клинической практике
42
антибиотиков в первые 3 дня являются выраженные изменения СМЖ (цитоз 20 000-30 000 х106/л, высокий уровень белка), отсутствие положительной динамики. Интратекально вводят гентамицин 1мг/кг и ванкоми-цин 4-10 мг/сут в 1-2 мл 0,9 % раствора NaCl.
Этот метод также показан при использовании АБП с низким проникновением в СМЖ и/или высокой токсичностью, что исключает увеличение системной дозы (например, аминогликозиды, ванкомицин, амфотери-цин В, полимиксины). Ванкомицин и другие препараты с большой ММ и гидрофильностью имеют длительный период полувыведения из СМЖ, что обеспечивает достижение терапевтической концентрации при однократном интратекальном введении в течение суток [11].
Не существует АБП, одобренных FDA (US Food and Drug Administration) для внутрижелудочкового введения, а также до сих пор не определены четкие показания для их интратекального использования. Антимикробные дозы определены опытным путем на основе способности АБП достигать адекватных концентраций в СМЖ (табл. 2) [19].
иногда руководствуются рекомендациями Американского общества по инфекционным болезням (ГО8А) по диагностике и лечению менингитов и вентрикулитов, а также рекомендациями Европейского общества по микробиологии и инфекционным заболеваниям [26-28]. Отечественные рекомендации НИИ нейрохирургии им.
/ \
Таблица 2. Интравентрикулярное применение антибиотиков для достижения эффективных концентраций в центральной нервной системе [23, 24]
Table 2. Intraventricular administration of antibiotics to achieve effective concentrations in the central nervous system [23, 24]
Антибиотик Дозировка Серьезный зарегистрированный побочный эффект
Гентамицин 1-8 мг каждые 24 ч Обычная суточная доза составляет 1-2 мг для младенцев и детей и 4-8 мг для взрослых Потеря слуха (временная), эпилептические припадки, асептический менингит, эозинофильный плеоцитоз СМЖ
Тобрамицин 5-20 мг каждые 24 ч См. Гентамицин
Амикацин 5-50 мг каждые 24 ч (обычная суточная доза составляет 30 мг) См. Гентамицин
Стрептомицин До 1 мг/кг каждые (24-48 ч) Потеря слуха (временная), эпилептические припадки, радикулит, поперечный миелит, арахноидит, параплегия
Ванкомицин 5-20 мг каждые 24 ч Потеря слуха (временная)
Полимиксин В 5 мг каждые 24 ч Дозировка у детей составляет 2 мг в сутки Менингеальное асептическое воспаление
Колистиметат натрия (полимиксин Е) метансульфонат (12500 МЕ = 1 мг) 10 (1,6-20) мг каждые 24 ч Менингеальное воспаление; при применении высоких доз — эпилептические припадки, потеря аппетита, возбуждение, альбуминурия
Даптомицин 5-10 мг каждые 72 ч Высокая температура
Амфотерицин В 0,1-0,5 мг каждые 24 ч Звон в ушах, лихорадка, дрожь, синдром Паркинсона
акад. Н.Н. Бурденко и НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского по лечению тяжелой черепно-мозговой травмы включают в себя раздел «профилактики и лечения внутричерепных гнойных осложнений». Так, в 2014 г. внутрижелудочковое введение АБП предлагалось осуществлять нейрохирургам с кратностью 2-6 раз в сутки. Интратекальное введение, наряду с парентеральным, считалось основным методом введения антибиотика при развитии гнойных осложнений. В зависимости от результатов посева ликвора предпочтительными АБП были названы ванкомицин в разовой дозе 5 мг (суточная доза 10 мг), амикацин в разовой дозе 100 мг (суточная доза 300 мг), меронем в разовой дозе 10 мг (суточная доза 40 мг) [29]. В рекомендациях НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко и НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского по лечению тяжелой черепно-мозговой травмы от 2016 г. уточнено, что интратекальное введение АБП допустимо лишь в особых случаях при тяжелом течении менингита и отсутствии противопоказаний. Рекомендуется использование специально адаптированных к интратекальному введению солей антибиотиков: ванкомицин (10-20 мг/сут), гентамицин (4-8 мг/сут), тобрамицин (5-20 мг/сут), амикацин (5-30 мг/сут), полимиксин В (5 мг/сут), коли-стин (10 мг/сут) [23].
Усложняет создание единого алгоритма к интрате-кальному использованию антибиотиков и то, что в официальных инструкциях по их применению данный метод введения практически не представлен, а АБП, рекомендуемые для лечения менингитов, не охарактеризованы с точки зрения переносимости при введении в ликворо-проводящее пространство. Прямых противопоказаний к интратекальному пути введения АБП нет, однако возможность токсического воздействия на ЦНС значительно сузила спектр используемых лекарственных средств [22].
До настоящего времени продолжаются исследования эффективности и безопасности интратекального использования АМП. Khan с соавт. (2017) показали, что сочетание внутривенного и интратекального способов введения АБП при грамотрицательном менингите ускоряет санацию ликвора и практически исключает рецидивы [30]. Brian с соавт. (2016) описали успешный случай лечения бактериального менингита с использованием линезолида в дозировке 10 мг/сут (концентрация — 2 мг/мл) [31]. В исследовании Wang с соавт. (2017) показано, что цефтриаксон и ванкомицин обладают хорошей клинической эффективностью при лечении нейроинфекций [32]. Mader с соавт. (2018) утверждают, что проникновение меропенема и ванкомицина в СМЖ является низким, в то же время демонстрируя высокую индивидуальную вариабельность. У ряда пациентов не удалось достигнуть целевого уровня концентрации в ликворе. Для оптимизации интратекального введения пациентам с вентрикулитом авторы рекомендуют непрерывную инфузию антибиотика до достижения целевых концентраций в сыворотке 20-30 мг/л для ванко-
мицина и 16-32 мг/л для меропенема [33]. В последнем исследовании Zhang с соавт. (2019) авторы приводят аргументы, подтверждающие эффективность и безопасность интратекального введения меропенема и ванкомицина [34]. Некоторые исследования демонстрируют, что внутрижелудочковое или интратекальное введение АБП (например, полимиксина В, колистиметата натрия, гентамицина и ванкомицина) не связано с тяжелой или необратимой токсичностью [35]. При туберкулезном менингите возможно интратекальное введение изониа-зида (до 2,5 мг/кг), хотя в реальной клинической практике это встречается редко [22].
В консенсусном руководстве Британского общества по внутрижелудочковому применению антибактериальных препаратов для лечения нейрохирургических инфекций (2000) было рекомендовано подбирать начальную дозу ванкомицина и гентамицина на основании верифицированного при нейровизуализации объема желудочков:
■ щелевидные желудочки: 5 мг ванкомицина и 2 мг гентамицина;
■ нормальный размер: 10 мг ванкомицина и 3 мг гентамицина;
■ увеличенные желудочки: 15-20 мг ванкомицина и 4-5 мг гентамицина.
Также кратность введения АБП предлагалось корригировать на основании количества СМЖ, полученного из вентрикулярного дренажа за предыдущие сутки. При сбросе ликвора, не превышающем 50 мл/сутки, рекомендовалось вводить АБП интравентрикулярно каждый третий день; от 100 до 150 мл — один раз в день. При количестве СМЖ 150-200 мл/сутки предлагалось увеличить дозу ванкомицина на 5 мг, гентамицина — на 1 мг и вводить препараты один раз в день. При сбросе 200-250 мл/сутки дозу ванкомицина увеличивали на 10 мг, гентамицина — на 2 мг один раз в день. Однако данные рекомендации, основанные исключительно на мнении экспертов, не были подтверждены в клинических исследованиях [36].
Имеется и не столь позитивный опыт данного метода введения АБП. Так, у детей с грамотрицательным менингитом и вентрикулитом рутинное интратекаль-ное введение аминогликозидов в дополнение к внутривенным антибиотикам приводило к увеличению смертности в 3 раза по сравнению со стандартным лечением только системными препаратами [37, 38]. По этой причине внутрижелудочковое введение антибиотиков не должно использоваться в случае, когда доступна эффективная системная терапия. До сих пор является предметом споров целесообразность лечения инфекций ЦНС с помощью интратекального введения препаратов. Общепринятым считается использование данной методики при наличии мультирезистентной флоры, когда другие варианты лечения оказались неэффективны. Разрешенные к введению препараты перечислены в табл. 2. В случае применения других АБП врач должен
ознакомиться с литературными данными о безопасности используемой группы антибиотиков при непосредственном введении в ликвор. Если данные отсутствуют, необходимо убедиться, что рН и осмолярность раствора совместимы с интратекальным введением.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Литература/References
[1] Erdo F., Denes L., de Lange E. Age-associated physiological and pathological changes at the blood-brain barrier: A review. J. Cerebral Blood Flow &Metabolism. 2017; 37(1): 4-24. DOI: 10.1177/0271678X16679420
[2] Dalvi S., On N., Nguyen H., et al. The Blood Brain Barrier — Regulation of Fatty Acid and Drug Transport. Neurochemistry. 2014; 1-33. DOI: 10.5772/57604
[3] Моргун А.В., Кувачева Н.В., Комлева Ю.К. и др. Модели гематоэнцефалического барьера in vitro: современное состояние проблемы и перспективы. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2012; 6(4): 42-51. [Morgun A.V., Kuvacheva N.V., Komleva Ju.K., et al. Modeli gematoencefalicheskogo bar'era in vitro: sovremennoe sostoyanie problemy i perspektivy. Annaly klinicheskoj i jeksperimental'noj nevrologii. 2012; 6(4):42-51. (In Russ)]
[4] Чехонин В. П., Баклаушев В. П., Юсубалиева Г.М. и др. Фундаментальные и прикладные аспекты изучения гематоэнцефалического барьера. Вестник Российской академии медицинских наук. 2012; 8: 66-78. [Chehonin V.P., Baklaushev V.P., Jusubalieva G.M., et al. Fundamental'nye i prikladnye aspekty izucheniya gematoencefalicheskogo bar'era. Vestnik Rossijskoj akademii medicinskih nauk. 2012; 8: 66-78. (In Russ)]
[5] Пикалюк В.С., Корсунская Л.Л., Роменский А.О., Шаймарданова Л.Р. Циркумвентрикулярная система как «ворота» в головной мозг. Таврический медико-биологический вестник. 2013; 16(1-1): 270-275. [Pikaljuk V.S., Korsunskaja L.L., Romenskij A.O., Shajmardanova L.R. Cirkumventrikulyarnaya sistema kak "vorota" v golovnoj mozg. Tavricheskij mediko-biologicheskij vestnik. 2013; 16(1-1): 270-275. (In Russ)]
[6] Lu C., Zhao Y., Wong H.L., et al. Current approaches to enhance CNS delivery of drugs across the brain barriers. Int. J. Nanomedicine. 2014; 9: 2241-2257. DOI: 10.2147/IJN.S61288
[7] Блинов Д.В. Современные представления о роли нарушения резистентности гематоэнцефалического барьера в патогенезе заболеваний ЦНС. Часть 2: функции и механизмы повреждения гематоэнцефалического барьера. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2014; 6(1):70-84. [Blinov D.V. Sovremennye predstavleniya o roli narusheniya rezistentnosti gematoencefalicheskogo bar'era v patogeneze zabolevanij CNS. CHast' 2: funkcii i mekhanizmy povrezhdeniya gematoencefalicheskogo bar'era. Jepilepsija i paroksizmal'nye sostojanija. 2014; 6(1): 70-84. (In Russ)]
44
Вклад авторов. Горбачев В.И., Брагина Н.В. — разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.
ORCID авторов
Горбачев В.И. — 0000-0001-6278-9332 Брагина Н.В. — 0000-0001-6131-8184
[8] Weiss N., Miller F., Cazaubon S., Couraud P.O. The blood-brain barrier in brain homeostasis and neurological diseases. Biochimica et Biophysica Acta. 2009; 1788: 842-857. DOI: 10.1016/j.bbamem.2008.10.022
[9] Warren K.E. Beyond the blood-brain barrier: the importance of central nervous system (CNS) pharmacokinetics for the treatment of CNS tumors, including diffuse intrinsic pontine glioma. Frontiers in Oncology. 2018; 8: 239. DOI: 10.3389/fonc.2018.00239
[10] Горбачев В.И., Маньков А.В., Христенко И.В., Капустина А.В. О некоторых механизмах гомеостаза центральной нервной системы. Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. 2006; 5(51): 52-55. [Gorbachev V.I., Man'kovA. V., Hristenko I.V., Kapustina A.V. O nekotoryh mekhanizmah gomeostaza central'noj nervnoj sistemy. Bjulleten' Vostochno-Sibirskogo nauchnogo centra Sibirskogo otdelenija Rossijskoj akademii medicinskih nauk. 2006; 5(51): 52-55. (In Russ)]
[11] Nau R., Sorgel F., Eiffert H. Penetration of drugs through the blood-cerebrospinal fluid/blood-brain barrier for treatment of central nervous system infections. Clinical Microbiology Reviews. 2010; 23(4): 858-883. DOI: 10.1128/CMR.00007-10
[12] Cabrera-Maqueda J.M., Rumí L.F., López G.V., et al. Antibiotic diffusion to central nervous system. Revista Espanola de Quimioterapia. 2018; 31(1): 1-12. (In Spain)
[13] Djukic M., Munz M., Sorgel F., et al. Overton's rule helps to estimate the penetration of anti-infectives into patients' cerebrospinal fluid. Antimicrobial Agents Chemotherapy. 2012; 56(2): 979-988. DOI: 10.1128/AAC.00437-11
[14] Flierl M.A., Stahel P.F., Rittirsch D., et al. Inhibition of complement C5a prevents breakdown of the blood-brain barrier and pituitary dysfunction in experimental sepsis. Critical Care. 2009; 13: 12. DOI: 10.1186/cc7710
[15] Hofer S., Bopp C., Hoerner C., et al. Injury of the blood brain barrier and up-regulation of icam-1 in polymicrobial sepsis. J. Surgical Research. 2008; 146: 276-28. DOI: 10.1016 / j.jss.2007.07.021
[16] Viladrich P.F., Cabellos C., Pallares R., et al. High doses of cefotaxime in treatment of adult meningitis due to Streptococcus pneumoniae with decreased susceptibilities to broad-spectrum cephalosporins. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1996; 40(1): 218-220. DOI: 10.1128/AAC.40.1.218
[17] Wong V.K., Wright H.T., Ross L.A.Jr., et al. Imipenem/cilastatin treatment of bacterial meningitis in children. The Pediatric Infectious Disease Journal. 1991; 10: 122-125.
[18] DeSarro A., Ammendola D., Zappala M., etal. Relationship between structure and convulsant properties of some beta-lactam antibiotics following intracerebroventricular microinjection in rats. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1995; 39: 232-237.
[19] Tunkel A.R., Hartman B.J., Kaplan S.L., et al. Practice Guidelines for the Management of Bacterial Meningitis. Clinical Infectious Diseases. 2004; 39(9): 1267-1284. DOI: 10.1086/425368
[20] Cawley M.J., Suh C., Lee S., Ackerman B.H. Nontraditional dosing of ampicillin-sulbactam for multidrug-resistant Acinetobacter baumannii meningitis. Pharmacotherapy. 2002; 22: 527-532.
[21] Debruyne D. Clinical pharmacokinetics of fluconazole in superficial and systemic mycoses. Clinical pharmacokinetics. 1997; 33: 52-77.
[22] Лебедев И.А., Левитина Е.В., Акимжанова А.К. и др. Интратекальное введение лекарственных препаратов. Журнал неврологии и психиатрии. 2016; 10,89-92. DOI: 10.17116/ jnevro201611610189-92 [Lebedev I.A., Levitina E. V., Akimzhanova A.K., et al. Intratekal'noe vvedenie lekarstvennyh preparatov. Zhurnal nevrologii i psihiatrii. 2016; 10: 89-92. (In Russ)]
[23] Потапов А.А., Крылов В.В., Гаврилов А.Г. и др. Рекомендации по диагностике и лечению тяжелой черепно-мозговой травмы. Часть 2. Интенсивная терапия и нейромониторинг. Вопросы нейрохирургии. 2016; 1: 98-106. DOI: 10.17116/neiro201680198-106 [Potapov A.A., Krylov V.V., Gavrilov A.G., et al. Rekomendacii po diagnostike i lecheniyu tyazheloj cherepno-mozgovoj travmy. CHast' 2. Intensivnaya terapiya i nejromonitoring. Voprosy nejrohirurgii. 2016; 1: 98-106. (In Russ)]
[24] Nau R., Blei C., Eiffert H. Intrathecal antibacterial and antifungal therapies. Clinical Microbiology Reviews. 2020; 33(3): 00190-19. DOI: 10.1128/CMR.00190-19.
[25] Агаркова А.А., Покровский М.В., Корокина Л.В., Землянский О.А. Пневмококковый менингит: современные аспекты диагностики и лечения. Клиническая фармакология и терапия. 2019; 28(2): 84-92. DOI: 10.32756/0869-5490-20192-84-92 [Agarkova A.A., Pokrovskii M.V., Korokina L.V., Zemlyanskii O.A. Pnevmokokkovyj meningit: sovremennye aspekty diagnostiki i lecheniya. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya. 2019; 28(2): 84-92. (In Russ)]
[26] Van de Beek D., Cabellos C., Dzupova O., et al. ESCMID guideline: diagnosis and treatment of acute bacterial meningitis. Clinical microbiology and infection: the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. 2016; 22: 37-62. DOI: 10.1016/j.cmi.2016.01.007.
[27] Edwards R.J., Drake J.M. Cerebrospinal fluid devices. Youmans & Winn Neurological Surgery. 7th ed. 2017: 1638-1643.
[28] Карпов И.А., Шанько Ю.Г., Соловей Н.В. и др. Менингиты и вентрикулиты, связанные с оказанием медицинской помощи: диагностика, лечение и профилактика. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2018; 20(4): 260288. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/meningity-i-ventrikulity-svyazannye-s-okazaniem-meditsinskoy-pomoschi-diagnostika-lechenie-i-profilaktika. Ссылка активна на 02.05.2020.
[Karpov I.A., Shan'ko Yu.G., Solovei N.V., et al. Meningity ventrikulity, svyazannye s okazaniem medicinskoj pomoshchi diagnostika, lechenie i profilaktika. Klinicheskaya mikrobiologiya antimikrobnaya khimioterapiya. 2018; 20(4): 260-288. Available at: https://cyberleninka.ru/article/n7meningity-i-ventrikulity-svyazannye-s-okazaniem-meditsinskoy-pomoschi-diagnostika-lechenie-i-profilaktika. Accessed: 02.05.2020. (In Russ)]
[29] Потапов А.А., Крылов В.В., Лихтерман Л.Б. и др. Клинические рекомендации по лечению пострадаших с тяжелой черепно-мозговой травмой. М., 2014: 21. [Potapov A.A., Krylov V.V., Likhterman L.B., et al. Klinicheskie rekomendacii po lecheniyu postradashih s tyazheloj cherepno-mozgovoj travmoj. M., 2014: 21. (In Russ)]
[30] Khan S.A., Waqas M., Siddiqui U.T., et al. Intrathecal and intraventricular antibiotics for postoperative Gram-negative meningitis and ventriculitis. Surgical Neurology International. 2017; 8: 226. DOI: 10.4103/sni.sni_81_17
[31] Lich B.F., Conner A.K., Burks J.D., et al. Intrathecal/intraventricular linezolid in multidrug-resistant Enterococcus faecalis ventriculitis. J. Neurological Surgery Reports. 2016; 77(04): 160-161. DOI: 10.1055 / s-0036-1593439
[32] Wang H., Zhao S., Chen B., et al. Comparison of the curative efficacy of intrathecal and intravenous injection of ceftriaxone and vancomycin in the treatment of intracranial infection during the perioperative period. International journal of clinical and experimental medicine. 2017; 10(11): 15485-15491.
[33] Mader M.M., Czorlich P., König C., et al. Intrathecal penetration of meropenem and vancomycin administered by continuous infusion in patients suffering from ventriculitis — a retrospective analysis. Acta Neurochirurgica. 2018; 160: 2099-2105. DOI: 10.1007/s00701-018-3680-z
[34] Zhang Q., Chen H., Zhu C., et al. Efficacy and safety of intrathecal meropenem and vancomycin in the treatment of postoperative intracranial infection in patients with severe traumatic brain injury. Experimental and Therapeutic Medicine. 2019; 17: 4605-4609. DOI: 10.3892 / etm.2019.7503.
[35] Ziai W.C., Lewin J.J. Improving the role of intraventricular antimicrobialagents in the management of meningitis. Current opinion in neurology. 2009; 22: 277-282. DOI: 10.1097/WC0.0b013e32832c1396
[36] Tunkel A.R., Hasbun R., Bhimraj A., et al. Infectious diseases society of America's clinical practice guidelines for healthcare-associated ventriculitis and meningitis. Clinical Infectious Diseases. 2017; 64(6): 34-65. DOI: 10.1093/cid/ciw861
[37] McCracken G.H., Mize S.G.Jr., Threlkeld N. Intraventricular gentamicin therapy in Gram-negative bacillary meningitis of infancy. Report of the Second Neonatal Meningitis Cooperative Study Group. Lancet. 1980; 1: 787-791.
[38] Shah S.S., Ohlsson A., Shah V.S. Intraventricular antibiotics for bacterial meningitis in neonates. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2004; 4: CD004496. DOI: 10.1002/14651858.CD004496.pub2
