CC BY
0
RM'A'X
https://cmac-joumal.ru
КЛИНИЧЕСКАЯ МИКРОБИОЛОГИЯ И АНТИМИКРОБНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ
Том 25 №4
2023
DOI: 10.36488/cmac.2023.4.372-378
Оригинальная статья
In vitro активность цефподоксима в отношении клинических изолятов Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes
Козлов Р.С., Иванчик Н.В., Склеенова Е.Ю., Микотина А.В., Азизов И.С., Трушин И.В., Дехнич А.В.
НИИ антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО СГМУ Минздрава России, Смоленск, Россия
Контактный адрес: Андрей Владимирович Дехнич Эл. почта: Andrey.Dekhnich@ antibiotic.ru
Ключевые слова: цефподок-сим, цефалоспорины, внеболь-ничные инфекции дыхательных путей, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.
Конфликт интересов: статья подготовлена при финансовой поддержке компании «Алкалоид». В статье выражена позиция авторов, которая может отличаться от позиции компании «Алкалоид».
Внешнее финансирование: исследование проведено при финансовой поддержке компании «Алкалоид».
Цель. Определить in vitro активность перорального цефалоспорина III поколения цефподоксима в отношении клинических изолятов Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes, выделенных от пациентов с инфекциями дыхательных путей в различных регионах России. Материалы и методы. В исследование включены изоляты бактериальных возбудителей внеболь-ничных инфекций дыхательных путей, выделенные у амбулаторных и госпитализированных пациентов в различных регионах России. Всего в исследование включено 558 изолятов, в том числе 184 - H. influenzae, 186 - S. pneumoniae и 188 - S. pyogenes. Видовая идентификация проводилась с использованием метода MALDI-TOF масс-спектрометрии (Bruker Daltonics, Германия), для S. pneumoniae идентификация также проводилась с учетом морфологии колоний на кровяном агаре, наличия а-гемолиза, отрицательной каталазной реакции, чувствительности к оптохину и положительных результатов латекс-агглютинации с использованием набора DrySpot (OXOID, Великобритания). Определение чувствительности включенных в исследование изолятов к цефпо-доксиму и препаратам сравнения проводили референтным методом микроразведений в бульоне; интерпретация результатов определения чувствительности проводилась в соответствии с рекомендациями EUCAST, v.13.0. Анализ и визуализация данных производились с помощью онлайн-плат-формы AMRcloud.
Результаты. Несмотря на в целом низкую частоту антибиотикорезистентности протестированных изолятов H. influenzae, цефподоксим, к которому были чувствительны все протестированные изоляты, превосходил по in vitro активности все другие пероральные антибиотики: аминопеницил-лины (Р - 8,7%), амоксициллин/клавуланат (Р - 1,1%), ко-тримоксазол (Р - 31,5%), левофлоксацин (Р - 3,8%), моксифлоксацин (Р - 3,8%), тетрациклин (Р - 11%), цефиксим (Р - 2,2%), цефтибутен (Р - 3,3%). Среди исследованных изолятов S. pneumoniae 81,7% были чувствительны к цефподок-симу. Все изоляты, устойчивые к пенициллину, амоксициллину и цефтриаксону, были также устойчивы и к цефподоксиму, при этом in vitro активность цефподоксима была сравнима с таковой амоксицил-лина и цефтриаксона. По активности в отношении S. pneumoniae цефподоксим уступал левофлок-сацину (Р - 0%), моксифлоксацину (Р - 0%), линезолиду (Р - 0%), ванкомицину (Р - 0%), эртапенему (Р - 8,6%), цефтаролину (Р - 2,3%), хлорамфениколу (Р - 3,2%). Но все эти препараты либо недоступны в пероральной форме, либо имеют менее благоприятный профиль безопасности в сравнении с цефподоксимом. При сравнении с другими пероральными цефалоспоринами III поколения цефик-симом и цефтибутеном in vitro активность цефподоксима в отношении S. pneumoniae была значительно выше исходя из значений МПК50/90 (цефиксим - 0,125/8 мг/л, цефтибутен - 2/> 128 мг/л, цефподоксим - 0,06/4 мг/л) и диапазона значений МПК (цефиксим - 0,06/> 128 мг/л, цефтибутен - 0,06/> 128 мг/л, цефподоксим - 0,03/32 мг/л). Среди исследованных изолятов S. pyogenes не было выявлено штаммов, устойчивых к ß-лактамным антибиотикам. При этом, исходя из значений МПК50/90 и диапазона значений МПК, in vitro активность цефподоксима была выше таковой цефтибутена и сопоставима с активностью цефиксима.
Выводы. Согласно результатам проведенного исследования in vitro активности в отношении H. influenzae, S. pneumoniae и S. pyogenes, а также ввиду фармакокинетического профиля, высокой безопасности и комплаентности, цефподоксим может рассматриваться в качестве одного из вариантов стартовой пероральной терапии внебольничных бактериальных инфекций верхних и нижних дыхательных путей.
Original Article
In vitro activity of Cefpodoxime against Russian clinical isolates
of Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae and Streptococcus
pyogenes
Kozlov R.S., Ivanchik N.V., Skleenova E.Yu., Mikotina A.V., Azizov I.S., Trushin I.V., Dekhnich A.V.
Institute of Antimicrobial Chemotherapy, Smolensk, Russia
Козлов Р.С. и соавт.
Contacts:
Andrey V. Dekhnich
E-mail: [email protected]
Key words: cefpodoxime, cephalosporins, community-acquired respiratory tract infections, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.
Conflicts of interest: this article is supported by Alkaloid. The opinion expressed in the article is that of the authors and may not reflect the opinions of Alkaloid. External funding source: the study was supported by Alkaloid.
Objective. To determine in vitro activity of oral III generation cephalosporin cefpodoxime against clinical isolates of Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae and Streptococcus pyogenes isolated from patients with community-acquired respiratory tract infections in different regions of the Russian Federation. Materials and methods. The study included isolates of bacterial pathogens of community-acquired respiratory tract infections isolated from outpatients and hospitalized patients in different regions of the Russian Federation. A total of 558 isolates were included in the study, including 184 isolates of H. influenzae, 186 isolates of S. pneumoniae and 188 isolates of S. pyogenes. Species identification was performed using the MALDI-TOF mass spectrometry (Bruker Daltonics, Germany), for S. pneumoniae identification was also performed taking into account the morphology of colonies on blood agar, the presence of a-hemolysis, negative catalase reaction, sensitivity to optochin and positive results of latex-agglutination using DrySpot kit (OXOID, UK). Antimicrobial susceptibility to cefpodoxime and comparative antimicrobials was determined using broth microdilution method; interpretation of susceptibility testing results was performed in accordance with the recommendations of EUCAST, v.13.0. Data analysis and visualization were performed using the online platform AMRcloud. Results. Despite the generally low incidence of antibiotic resistance in the tested H. influenzae isolates, cefpodoxime, to which all tested isolates were susceptible, was superior to all other oral antibiotics in terms of in vitro activity: aminophenocillins (R - 8.7%), amoxicillin/clavulanate (R - 1.1%), co-trimoxazole (R - 31.5%), levofloxacin (R - 3.8%), moxifloxacin (R - 3.8%), tetracycline (R - 11%), cefixime (R - 2.2%), ceftibuten (R - 3.3%).
Among the studied S. pneumoniae isolates, 81.7% were susceptible to cefpodoxime. All isolates resistant to penicillin, amoxicillin and ceftriaxone were also resistant to cefpodoxime. Cefpodoxime was inferior to levofloxacin (R - 0%), moxifloxacin (R - 0%), linezolid (R - 0%), vancomycin (R - 0%), ertapenem (R - 8.6%), ceftaroline (R - 2.3%), and chloramphenicol (R - 3.2%) in terms of in vitro activity against S. pneumoniae. However, all these drugs are either not available in oral form or have a less favorable safety profile compared to cefpodoxime. When compared with other III generation oral cephalosporins cefixime and ceftibuten, the activity of cefpodoxime against S. pneumoniae was significantly higher based on MIC50/90 values (cefixime - 0.125/8 mg/l, ceftibuten - 2/> 128 mg/l, cefpodoxime - 0.06/4 mg/l) and MICs range (cefixime - 0.06/> 128 mg/l, ceftibuten - 0.06/> 128 mg/l, cefpodoxime -0.03/32 mg/l).
No strains resistant to ß-lactam antibiotics were detected among the tested S. pyogenes isolates. Based on the MIC50/90 values and the range of MIC values, the in vitro activity of cefpodoxime was higher than that of ceftibuten and comparable to that of cefixime.
Conclusions. According to the results of our study, as well as in view of its pharmacokinetic profile, high safety and compliance, cefpodoxime can be considered as one of the options for oral therapy of community-acquired bacterial upper and lower respiratory tract infections.
Введение
Перечень антимикробных препаратов, сохраняющих приемлемую in vitro активность в отношении «типичных» внебольничных респираторных патогенов относительно лимитирован, причем к любому из клинически используемых сегодня антибиотиков возможно развитие устойчивости [1-5].
Проблема устойчивости к антимикробным препаратам «типичных» внебольничных респираторных патогенов актуальна и для России. Так, в 2014-2017 гг. устойчивость Streptococcus pneumoniae составила для ампициллина (амоксициллина) 14,3%, для цефтриак-сона - 5,4%, для эритромицина - 24,3%, для клинда-мицина - 14,1%, для моксифлоксацина и левофлок-сацина - 0,4% [6]. Среди респираторных изолятов Haemophilus influenzae, выделенных в 2014-2017 гг. устойчивость к амоксициллину/клавуланату составляла 3,3%, к цефтибудену - 2,7%, к цефиксиму - 3,3%, к ле-вофлоксацину - 5,4% [7]. При отсутствии устойчивости к бета-лактамным антибиотикам, 12,1% штаммов Streptococcus pyogenes в 2014-2017 гг. были устойчивы к макролидам (эритромицину), 2,4% - к клиндамицину, 0,8% - к левофлоксацину, 17,2% - к тетрациклину [8].
Несмотря на то, что цефалоспоринам в настоящее время отводится роль альтернативных препаратов при пероральной терапии внебольничных респираторных
Козлов Р.С. и соавт.
инфекций, потенциально высокая эффективность и безопасность делает их привлекательной терапевтической опцией. Цефподоксим входит в топ-5 препаратов, на долю которых приходится 90% потребления всех це-фалоспоринов, населением в странах Европейского союза/Европейской экономической зоны (ЕС/ЕЭЗ) по данным 2017 г. [9].
Цефподоксим является пероральным цефалоспори-ном III поколения с широким спектром активности в отношении грамотрицательных и грамположительных возбудителей. Одной из сфер применения цефподоксима являются бактериальные инфекции верхних и нижних дыхательных путей. Исходя из этиологии внебольничных респираторных инфекций, цефподоксим потенциально является одним из пероральных антибиотиков с наиболее сбалансированным спектром активности в отношении типичных бактериальных возбудителей данной группы инфекций.
Крупные исследования in vitro активности цефподок-сима в мире проводились достаточно давно. Так, в многоцентровом исследовании в США, включавшем 4490 изолятов S. pneumoniae, в отношении пенициллиночув-ствительных штаммов (n = 2849) цефподоксим проявлял такую же активность, как амоксициллин и цефуроксим [10]. Похожие результаты были получены в европей-
ском исследовании (Италия, Испания, Австрия), где цефподоксим был более активен, чем цефаклор и цефти-бутен, против штаммов S. pneumoniae, особенно со сниженной чувствительностью к пенициллину; кроме того, в данном исследовании цефподоксим оказался активнее цефаклора и цефуроксима в отношении гемофиль-ной палочки [11].
Сведения по in vitro активности цефподоксима в отношении российских изолятов возбудителей респираторных инфекций крайне ограничены. В связи с ростом антибиотикорезистентности, для оценки перспективности применения цефподоксима в России недостаточно сведений о его природной активности и данных ранее проведенных клинических и in vitro исследований. Необходима сравнительная оценка чувствительности актуальной коллекции возбудителей внебольничных респираторных инфекций к цефподоксиму и другим антимикробным препаратам, имеющим ту же нишу клинического применения.
Цель исследования - изучить in vitro активность пе-рорального цефалоспорина III поколения цефподоксима в отношении клинических изолятов H. influenzae, S. pneumoniae и S. pyogenes, выделенных от пациентов с инфекциями дыхательных путей в различных регионах России.
Материалы и методы
В исследование включены изоляты бактериальных возбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей, выделенные у амбулаторных и госпитализированных пациентов в различных регионах России. Всего в исследование включено 558 изолятов, в том числе 184 -H. influenzae, 186 - S. pneumoniae и 188 - S. pyogenes.
Выделение и первичная идентификация бактериальных изолятов проводилось в локальных микробиологических лабораториях центров-участников исследования в рамках стандартной процедуры бактериологического исследования клинического материала, полученного от пациентов с инфекциями различной локализации. Все изоляты должны были соответствовать клини-ко-лабораторным критериям этиологической значимости, т.е. быть выделены у пациентов с симптомами инфекции из соответствующего клинического материала. Транспортировка изолятов в центральную лабораторию (НИИ антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО СГМУ Минздрава России) осуществлялась на модифицированной среде Дорсэ [12].
В центральной лаборатории проводилась оценка соответствия присланных изолятов критериям включения. Для всех штаммов, соответствующих клинико-лабора-торным критериям этиологической значимости, проводилась реидентификация с использованием метода MALDI-TOF масс-спектрометрии (Microflex-LT, Biotyper System, Bruker Daltonics, Германия), для S. pneumoniae идентификация проводилась с учетом морфологии колоний на кровяном агаре, наличия а-гемолиза, отрицательной каталазной реакции, чувствительности к оптохину
(Оптохин/ Optochin Discs, OXOID, Великобритания) и положительных результатов латекс-агглютинации с использованием набора DrySpot для диагностики Streptococcus pneumoniae/Pneumo (OXOID, Великобритания). До момента определения чувствительности к антимикробным перпаратам все изоляты хранили в пробирках с трипти-казо-соевым бульоном (bioMerieux, Франция) с добавлением 30% стерильного глицерина (Sigma, США) при температуре -70°С. Определение чувствительности включенных в исследование изолятов к цефподок-симу и препаратам сравнения проводили референтным методом микроразведений в бульоне [13]; интерпретация результатов определения чувствительности проводилась в соответствии с рекомендациями Европейского комитета по определению чувствительности (EUCAST, v.13.0) [14].
Для контроля качества определения чувствительности параллельно с исследуемыми изолятами тестировались международные контрольные штаммы: при тестировании S. pneumoniae и S. pyogenes - штамм Streptococcus pneumoniae ATCC 49619, при тестировании H. influenzae - штамм Haemophilus influenzae ATCC 49766.
Полученные результаты вносились в электронном виде в компьютерную базу данных M-lab (НИИ антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО СГМУ Минздрава России) методом двойного ввода. Определялась доля чувствительных, чувствительных при увеличенной экспозиции и резистентных изолятов, значения МПК50, МПК90, диапазон МПК, минимальные и максимальные значения МПК для каждой комбинации микроорганизм/антибиотик. Анализ и визуализация данных производились с помощью онлайн-платформы AMRcloud (НИИ антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО СГМУ Минздрава России) [15].
Результаты
Всего в исследование включено 558 изолятов, в том числе 184 H. influenzae, 186 S. pneumoniae и 188 S. pyogenes. Изоляты были выделены от пациентов в возрасте от 0 до 84 лет, из которых 255 были женского пола (45,7%), 303 - мужского пола (54,3%).
Большинство изолятов H. influenzae были выделены из мокроты (59,8%), лаважной жидкости (13,0%) и аспирата из синусов (13,0%). Для изолятов S. pneumoniae распределение клинического материала было следующим: лаважная жидкость - 35,5%, мокрота - 32,3%, отделяемое из среднего уха - 28,9%, аспират из синуса -2,2%, кровь - 1,1%. Подавляюще большинство изолятов S. pyogenes было получено из назофарингеальных мазков (95,8%), небольшое количество изолятов было выделено из аспирата синусов (2,1%) и отделяемого из среднего уха (2,1%).
Результаты определения чувствительности Haemophilus influenzae
Все исследованные изоляты H. influenzae были чувствительны к цефподоксиму (Таблица 1) с МПК50/90
Козлов Р.С. и соавт.
Антибиотики Штаммов по категориям, % МПК, мг/л
Ч* У* Р* 50% 90%
Азитромицин [ECOFF]** 100 0 0 0,25 1
Амоксициллин 0 91,3 8,7 0,125 0,5
Амоксициллин/клавуланат (перорально) 0 98,9 1,1 0,25 0,5
Кларитромицин [ECOFF]** 100 0 0 2 8
Ко-тримоксазол 66,3 2,2 31,5 0,25 16
Левофлоксацин 96,2 0 3,8 0,016 0,03
Моксифлоксацин 96,2 0 3,8 0,016 0,06
Тетрациклин 98,9 0 1,1 0,25 0,5
Цефиксим 97,8 0 2,2 0,016 0,03
Цефотаксим 97,8 0 2,2 0,008 0,016
Цефподоксим 100 0 0 0,016 0,03
Цефтаролин 97,8 0 2,2 0,008 0,016
Цефтибутен 96,7 0 3,3 0,016 0,125
Ципрофлоксацин 96,2 0 3,8 0,008 0,016
Хлорамфеникол 98,9 0 1,1 0,5 0,5
* Ч - чувствительность, У - чувствительность при увеличенной экспозиции, Р - резистентность.
** Современные критерии интерпретации отсутствуют, поэтому использовались эпидемиологические точки отсечения [14].
0,016 мг/л и 0,03 мг/л. В том числе к цефподоксиму были чувствительны изоляты, устойчивые к амоксицил-лину и амоксициллину/клавуланату (8,7% и 1,1% от всех изолятов соответственно), к цефиксиму и цефотаксиму (2,2% от всех изолятов), к цефтибутену (3,3% от всех изолятов).
Диапазон значений МПК цефподоксима в отношении H. influenzae составил 0,008-0,125 мг/л (Рисунок 1). При этом для других пероральных ß-лактамов диапазон значений МПК составил: амоксициллин - 0,03128 мг/л, амоксициллин/клавуланат - 0,03-32 мг/л, цефиксим - 0,008-2 мг/л, цефтибутен - 0,016-8 мг/л.
Результаты определения чувствительности Streptococcus pneumoniae
Среди исследованных изолятов S. pneumoniae 81,7% были чувствительны к цефподоксиму (Таблица 2) с МПК50/д0 0,06/4 мг/л. В целом, по чувствительности к нему пневмококков цефподоксим был сопоставим с амоксициллином и цефтриаксоном. Все изоляты, устойчивые к пенициллину и амоксициллину, были также устойчивы и к цефподоксиму.
При сравнении с другими пероральными цефалоспо-ринами III поколения цефиксимом и цефтибутеном (цифры по чувствительности не указаны ввиду отсутствия критериев интерпретации результатов определения чувствительности) in vitro активность цефподоксима была выше (Рисунок 2), исходя из значений МПК50/д0 (цефиксим -0,125/8 мг/л, цефтибутен - 2/> 128 мг/л, цефподок-сим - 0,06/4 мг/л) и диапазона значений МПК (цефиксим - 0,06/> 128 мг/л, цефтибутен - 0,06/> 128 мг/л, цефподоксим - 0,03/32 мг/л).
Результаты определения чувствительности Streptococcus pyogenes
Среди исследованных изолятов S. pyogenes не было выявлено штаммов, устойчивых к ß-лактамным антибиотикам. Исходя из значений МПК50/д0 (Таблица 3) и диапазона значений МПК 0,016/0,125 мг/л (Рисунок 3), in vitro активность цефподоксима была выше
0,008 0,016 0,03 0,06 0,125 0,25 0,5 1
8 16 32 64 128
0,008 0,016 0,03 0,06 0,125 0,25 0,5 1
16 32 64 128
Рисунок 1. Распределение значений МПК цефподоксима и других пероральных р-лактамов для изолятов Н. influenzae Козлов Р.С. и соавт.
Антибиотики по Штаммов категориям, % МПК, мг/л
Ч* У* Р* 50% 90%
Амоксициллин 83,9 8,6 7,5 0,03 1
Азитромицин 72,0 0 28,0 0,06 128
Бензилпенициллин 69,9 22,6 7,5 0,03 2
Ванкомицин 100 0 0 0,25 0,25
Кларитромицин 75,3 0 24,7 0,03 128
Клиндамицин 84,8 0 15,2 0,03 64
Ко-тримоксазол 72,0 9,7 18,3 0,5 4
Левофлоксацин 0 100 0 0,5 1
Линезолид 100 0 0 0,5 1
Моксифлоксацин 100 0 0 0,06 0,125
Тетрациклин 64,5 0 35,5 0,125 32
Цефиксим** - - - 0,125 8
Цефподоксим 81,7 0 18,3 0,06 4
Цефтаролин 97,7 0 2,3 0,008 0,125
Цефтибутен** - - - 2 > 128
Цефтриаксон 82,9 10,7 6,4 0,016 1
Хлорамфеникол 96,8 0 3,2 1 2
Эртапенем 91,4 0 8,6 0,016 0,5
Эритромицин 78,5 0 21,5 0,03 2
* Ч - чувствительность, У - чувствительность при увеличенной экспозиции, Р - резистентность.
** Современные критерии интерпретации отсутствуют.
Амоксициллин, МПК (мг/л), % 68,82
5,38
3,23
5,38
8,6
1,07
2,15 4'3 ■ ■ II
1,07 о
0,008 0,016 0,03 0,06 0,125 0,25 0,5 1
Цефиксим, МПК (мг/л), % 43,01
16 32 64 »128
10,75 968
II II
5,38
3,23 3,23 |'| 2,15 2,15 3.23 3'23 1,07
0,008 0,016 0,03 0,06 0,125 0,25 0,5 1
2 4 8 16 32 64 »128 Цефтриаксон, МПК (мг/л), % 44,09
таковой других протестированных пероральных цефа-лоспоринов III поколения.
Обсуждение
Проведенное исследование было направлено на сравнительную оценку in vitro антимикробной активности перорального цефалоспорина III поколения цефпо-доксима с другими клинически доступными антимикробными препаратами для системного применения.
По результатам исследования цефподоксим демонстрирует высокую in vitro активность в отношении основных бактериальных возбудителей респираторных инфекций - H. influenzae, S. pneumoniae и S. pyogenes.
Несмотря на в целом низкую частоту антибиотикоре-зистентности протестированных изолятов H. influenzae к большинству антимикробных препаратов, цефподоксим, к которому были чувствительны все протестированные изоляты, превосходил по in vitro активности все другие пероральные антибиотики (азитромицин, амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, кларитромицин, ко-тримок-сазол, левофлоксацин, моксифлоксацин, цефтибутен, тетрациклин).
Среди исследованных изолятов S. pneumoniae 81,7% были чувствительны к цефподоксиму. В целом, по чув-
Цефтибутен, МПК (мг/л), %
з-- я ■■ ii
0,008 0,016 0,03 0,06 0,125 0,25 0,5 1
2. ■ 1-°.7 3'23 1'0.7 У.7 0 0
8 16 32 64 »128
Рисунок 2. Распределение значений МПК цефподоксима, других пероральных бета-лактамов и цефтриаксона для изолятов S. pneumoniae
Козлов Р.С. и соавт.
Антибиотики по Штаммов категориям, % МПК, мг/л
Ч* У* Р* 50% 90%
Азитромицин 97,9 0 2,1 0,06 0,06
Амоксициллин** - - - 0,016 0,016
Бензилпенициллин 100 0 0 0,016 0,016
Ванкомицин 100 0 0 0,25 0,25
Кларитромицин 100 0 0 0,06 0,06
Клиндамицин 100 0 0 0,06 0,06
Ко-тримоксазол 100 0 0 0,25 0,5
Левофлоксацин 0 96,8 3,2 1 1
Линезолид 100 0 0 1 2
Моксифлоксацин 100 0 0 0,25 0,25
Тетрациклин 85,1 0 14,9 0,125 16
Хлорамфеникол** - - - 2 2
Цефиксим** - - - 0,06 0,125
Цефподоксим** - - - 0,03 0,03
Цефтаролин** - - - 0,004 0,008
Цефтибутен** - - - 0,5 0,5
Цефтриаксон** - - - 0,03 0,03
Эритромицин 100 0 0 0,06 0,06
* Ч - чувствительность, У - чувствительность при увеличенной экспозиции, Р - резистентность.
** Современные критерии интерпретации отсутствуют.
ствительности к нему пневмококков цефподоксим был сопоставим с амоксициллином и цефтриаксоном. Все изоляты, устойчивые к пенициллину, амоксициллину и цефтриаксону, были также устойчивы и к цефподоксиму. По активности в отношении S. pneumoniae цефподоксим уступал респираторным фторхинолонам (левофлок-сацину, моксифлоксацину), линезолиду, ванкомицину,
эртапенему, цефтаролину, хлорамфениколу. Но все эти препараты либо недоступны в пероральной форме, либо имеют менее благоприятный профиль безопасности в сравнении с цефподоксимом. При сравнении же с другими протестированными пероральными цефалоспори-нами III поколения (для которых отсутствуют критерии интерпретации результатов определения чувствительности ввиду их низкой антипневмококковой активности) in vitro активность цефподоксима была значительно выше исходя из значений МПК5о/эо.
Среди исследованных изолятов S. pyogenes не было выявлено штаммов, устойчивых к ß-лактамным антибиотикам. При этом, исходя из значений МПК50/д0 и диапазона значений МПК, in vitro активность цефподоксима была выше таковой цефтибутена и сопоставима с активностью цефиксима.
Заключение
Согласно результатам проведенного исследования in vitro активности в отношении H. influenzae, S. pneu-moniae и S. pyogenes, а также ввиду фармакокинетиче-ского профиля, высокой безопасности и комплаентно-сти, цефподоксим может рассматриваться в качестве одного из вариантов пероральной терапии внебольнич-ных бактериальных инфекций верхних и нижних дыхательных путей.
На момент выхода данной публикации единственным препаратом цефподоксима проксетила, представленным на фармацевтическом рынке России, по данным системы мониторинга розничного аудита IQVIA за 2022-2023 гг. (по состоянию на 23.11.2023), является препарат «Доксеф».
Амоксициллин, МПК (мг/л}, %
0,125 0,25 0,5 (мг/л), %
16 32 64 128
9,57
16,5
Цефтибутен, МПК
0
0,008 0,016 0,03 0,06 Цефподоксим, МПК
95,74
16 32 64 128
0 0,53 0,53
3,19 о
_
0,008 0,016 0,03 0,06 0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 64 128 0,008 0,016 0,03 0,06 0,125 0,25 0,5 1 2 4 8
Рисунок 3. Распределение значений МПК цефподоксима и других пероральных р-лактамов для изолятов S. pyogenes Козлов Р.С. и соавт.
16 32 64 128
Литература
1. Chien Y.C., Lee Y.L., Liu P.Y., Lu M.C., Shao P.L., Lu P.L., et.al. National surveillance of antimicrobial susceptibilities to dalbavancin, telavancin, tedizolid, eravacycline, omada-cycline and other comparator antibiotics and serotype distribution of invasive Streptococcus pneumoniae isolates in adults: results from the Surveillance of Multicenter Antimicrobial Resistance in Taiwan (SMART) programme in 2017-2020. J Glob Antimicrob Resist. 2021;26:308-316. DOI: 10.1016/j.jgar.2021.07.005
2. Tanaka E., Hara N., Wajima T., Ochiai S., Seyama S., Shirai A. Emergence of Haemophilus influenzae with low susceptibility to quinolones and persistence in tosufloxacin treatment. J Glob Antimicrob Resist. 2019;18:104-108. DOI: 10.1016/j.jgar.2019.01.017
3. Ekinci E., Willen L., Ruiz J.P.R., Maertens K., Van Heirstraeten L., Serrano G., et al. Haemophilus influenzae carriage and antibiotic resistance profile in Belgian infants over a three-year period (2016-2018). Front Microbiol. 2023;14:1160073. DOI: 10.3389/ fmicb.2023.1160073
4. Kawaguchiya M., Urushibara N., Aung M.S., Ito M., Takahashi A., Habadera S., Kobayashi N. High prevalence of antimicrobial resistance in non-vaccine serotypes of non-invasive/colonization isolates of Streptococcus pneumoniae: A cross-sectional study eight years after the licensure of conjugate vaccine in Japan. J Infect Public Health. 2020;13(8):1094-1100. DOI: 10.1016/j. jiph.2020.04.012
5. Linares J., Ardanuy C., Pallares R., Fenoll A. Changes in antimicrobial resistance, serotypes and genotypes in Streptococcus pneumoniae over a 30-year period. Clin Microbiol Infect. 2010;16(5):402-410. DOI: 10.1111/j.1469-0691.2010.03182.x
6. Ivanchik N.V., Chagaryan A.N., Sukhorukova M.V., Koz-lov R.S., Dekhnich A.V., Krechikova O.I., et al. Antimicrobial resistance of clinical Streptococcus pneumoniae isolates in Russia: the results of multicenter epidemiological study «PEHASus 2014-2017». Kliniceskaa mikrobiologia i antimikrobnaa himioterapia. 2019;21(3):230-237. Russian. (Иванчик Н.В., Чагарян А.Н., Сухорукова М.В., Козлов Р.С., Дехнич А.В., Кречикова О.И. и соавт. Антибиотикорезистентность клинических штаммов Streptococcus pneumoniae в России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования «ПеГАС 2014-2017». Клиническая микробиология и антимикробная терапия. 2019;21(3):230-237.) DOI: 10.36488/cmac.2019.3.230-237
7. Ivanchik N.V., Sukhorukova M.V., Chagaryan А^., Dekhnich А.У, Kozlov R.S., Arkhipenko M.V., et al. Antimicrobial resistance of clinical Haemophilus influenzae isolates in Russia: the results of multicenter epidemiological study «PEHASus 2014-2017». Kliniceskaa mikrobiologia i antimikrobnaa himioterapia. 2019;21(4):317-323. Russian. (Иванчик Н.В., Сухорукова М.В., Чагарян А.Н., Дехнич А.В., Козлов Р.С., Архипенко М.В. и со-авт. Антибиотикорезистентность клинических штаммов Haemophilus influenzae в России: результаты мно-
гоцентрового эпидемиологического исследования «ПеГАС 2014-2017». Клиническая микробиология и антимикробная терапия. 2019;21(4):317-323.) DOI: 10.36488/cmac.2019.4.317-323
8. Ivanchik N.V., Sukhorukova M.V., Chagaryan А.К, Dekhnich А.У, Kozlov R.S., Andreev V.A., et al. Antimicrobial resistance of clinical Streptococcus pyogenes isolates in Russia: the results of multicenter epidemiological study «PEHASus 2014-2017». Kliniceskaa mikrobiologia i antimikrobnaa himioterapia. 2020;22(1):40-45. Russian. (Иванчик Н.В., Сухорукова М.В., Чагарян А.Н., Дех-нич А.В., Козлов Р.С., Андреев В.А. и соавт. Антибио-тикорезистентность клинических штаммов Streptococcus pyogenes в России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования «ПеГАС 20142017». Клиническая микробиология и антимикробная терапия. 2020;22(1):40-45.) DOI: 10.36488/ cmac.2020.1.40-45
9. Lin X., Kück U. Cephalosporins as key lead generation beta-lactam antibiotics. Appl Microbiol Biotechnol. 2022;106:8007-8020. DOI: 10.1007/s00253-022-12272-8
10. Mason Jr. E.O., Lamberth L.B., Kershaw N.L., Prosser B.L., Zoe A., Ambrose P.G. Streptococcus pneumoniae in the USA: in vitro susceptibility and pharmacodynamic analysis. J Antimicrob Chemother. 2000;45(5):623-631. DOI: 10.1093/jac/45.5.623
11. Schito G.C., Georgopoulos A., Prieto J. Antibacterial activity of oral antibiotics against community-acquired respiratory pathogens from three European countries. J Antimicrob Chemother. 2002;50(Suppl. 1):7-11. DOI: 10.1093/jac/dkf802
12. Handbook of microbiological media. By Roland M. Atlas. -2nd ed.: CRS Press; 1997. 1946 p.
13. ISO 20776-1:2020 Susceptibility testing of infectious agents and evaluation of performance of antimicrobial susceptibility test devices - Part 1: Broth micro-dilution reference method for testing the in vitro activity of antimicrobial agents against rapidly growing aerobic bacteria involved in infectious diseases (ISO 207761:2019, including Corrected version 2019-12).
14. European Committee on Antimicrobial Susceptibility testing (EUCAST). Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Ver.13.1, 2023. Available at: https:// www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_ files/Breakpoint_tables/v_13.1_Breakpoint_Tables.pdf. Accessed January 2024.
15. Kuzmenkov A.Yu., Trushin I.V., Avramenko A.A., Edelstein M.V., Dekhnich A.V., Kozlov R.S. AMRmap: an online platform for monitoring antibiotic resistance. Kliniceskaa mikrobiologia i antimikrobnaa himioterapia. 2017;19(2):84-90. Russian. (Кузьменков А.Ю., Трушин И.В., Авраменко А.А., Эйдельштейн М.В., Дехнич А.В., Козлов Р.С. AMRmap: Интернет-платформа мониторинга антибиотикорезистентности. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2017;19(2):84-90.)
Козлов Р.С. и соавт.
