CC BY
21
K'M'AiX
www.cmac-journal.ru
КЛИНИЧЕСКАЯ МИКРОБИОЛОГИЯ И АНТИМИКРОБНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ
Ten 23 N°1
2021
DOI: 10.36488/cmac.2021.1.92-99
Оригинальная статья
In vitro активность тиамфеникола в отношении клинических изолятов Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes
Иванчик Н.В., Сухорукова М.В., Чагарян А.Н., Трушин И.В., Дехнич А.В., Козлов Р.С.
НИИ антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО СГМУ Минздрава России, Смоленск, Россия
Контактный адрес:
Натали Владимировна Иванчик
Эл. почта: [email protected]
Ключевые слова: тиамфеникол, хлорамфеникол, инфекции дыхательных путей, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.
Конфликт интересов: статья подготовлена при финансовой поддержке компании Zambon. В статье выражена позиция авторов, которая может отличаться от позиции компании Zambon.
Внешнее финансирование: исследование поддержано грантом, предоставленным компанией Zambon.
Цель. Изучить in vitro активность тиамфеникола в сравнении с другими клинически используемыми антимикробными препаратами в отношении клинических изолятов Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes и Haemophilus influenzae.
Материалы и методы. В исследование было включено 875 изолятов, выделенных из клинического материала у взрослых и детей с клиническими признаками инфекций различной локализации в 20 городах России с января 2018 г. по декабрь 2019 г. Среди протестированных изолятов 126 - H. influenzae, 389 - S. pneumoniae и 360 - S. pyogenes. Определение чувствительности к антимикробным препаратам проводили методом микроразведений в бульоне в соответствии с ISO 20776-1:2006. Результаты тестирования интерпретировали на основании пограничных значений минимальных подавляющих концентраций (МПК) в соответствии с рекомендациями Европейского комитета по определению чувствительности (EUCAST, v11.0, 2021).
Результаты. Для 94,4% штаммов H. influenzae МПК тиамфеникола не превышала 2 мг/л, МПК50 и МПК90 составили соответственно 0,5 мг/л и 1 мг/л. В отношении 76,9% штаммов H. influenzae, устойчивых к ампициллину, МПК тиамфеникола не превышала 2 мг/л. Для 96,7% штаммов S. pneumoniae МПК тиамфеникола находилась в диапазоне 0,06 - 2 мг/л, МПК50 составила 0,5 мг/л, МПК90 -2 мг/л. МПК тиамфеникола для 90,6% штаммов S. pneumoniae со сниженной чувствительностью к пенициллину (МПК пенициллина > 0,06 мг/л) не превышала 2 мг/л. 88,1% штаммов S. pneumoniae, резистентных к эритромицину, характеризовались высоким уровнем чувствительности к тиамфени-колу (МПК < 2 мг/л). МПК тиамфеникола для 96,1% штаммов S. pyogenes не превышала 8 мг/л, МПК50 и МПК90 составили соответственно 2 мг/л и 4 мг/л.
Выводы. Тиамфеникол характеризовался относительно высокой, сопоставимой с таковой хлорам-феникола, in vitro активностью в отношении протестированных штаммов H. influenzae, S. pneumoniae и S. pyogenes, в том числе в отношении штаммов S. pneumoniae со сниженной чувствительностью к пенициллину.
Original Article
In vitro activity of thiamphenicol against Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae and Streptococcus pyogenes clinical isolates
Ivanchik N.V., Sukhorukova M.V., Chagaryan A.N., Trushin I.V., Dekhnich A.V., Kozlov R.S.
Institute of Antimicrobial Chemotherapy, Smolensk, Russia
Contacts: Natali V. Ivanchik
E-mail: [email protected]
Key words: thiamphenicol, chloramphenicol, respiratory tract infections, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.
Conflicts of interest: this article is supported by Zambon. The opinion expressed in the article is that of the authors and may not reflect the opinions of Zambon.
External funding source: the study was supported by the grant from Zambon.
Objective. To determine in vitro activity of thiamphenicol and other clinically available antimicrobials against clinical isolates of Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae and Streptococcus pyogenes.
Materials and methods. We included in the study 875 clinical isolates from 20 Russian cities during 2018-2019. Among tested strains, 126 were H. influenzae, 389 - S. pneumoniae, 360 - S. pyogenes. Antimicrobial susceptibility testing was performed using broth microdilution method according to ISO 20776-1:2006. AST results were interpreted according to EUCAST v. 11.0 clinical breakpoints. Results. The minimum inhibitory concentrations (MICs) of thiamphenicol did not exceed 2 mg/L for 94.4% of H. influenzae strains (MIC50 and MIC90 were 0.5 and 1 mg/L, respectively). Thiamphenicol was active against 76.9% of ampicillin-resistant H. influenzae strains (MIC of thiamphenicol < 2 mg/L). The MIC of thiamphenicol was in the range of 0.06-2 mg/L for 96.7% of S. pneumoniae strains (MIC50 and MIC90 were 0.5 and 2 mg/L, respectively). The MIC of thiamphenicol for 90.6% of S. pneumoniae strains with reduced susceptibility to penicillin (MIC of penicillin > 0.06 mg/L) did not exceed 2 mg/L. A total of 88.1% of S. pneumoniae strains resistant to erythromycin were highly susceptible to thiamphenicol (MIC < 2 mg/L). The MIC of thiamphenicol did not exceed 8 mg/L for 96.1% of S. pyogenes strains (MIC50 and MIC90 were 2 and 4 mg/L, respectively).
Conclusions. Thiamphenicol was characterized by relatively high in vitro activity, comparable to that of chloramphenicol, against tested strains of H. influenzae, S. pneumoniae and S. pyogenes, including S. pneumoniae isolates with reduced susceptibility to penicillin.
Иванчик Н.В. и соавт.
Введение
Тиамфеникол относится к группе амфениколов и является метил-сульфонильным аналогом хлорамфеникола. Амфениколы оказывают бактериостатическое действие, обусловленное нарушением синтеза белка рибосомами. Хлорамфеникол характеризуется активностью в отношении Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Escherichia coli, сальмонелл, шигелл, возбудителей дифтерии, коклюша, сибирской язвы, бруцеллеза, чумы. К хлорамфениколу также природно чувствительны спирохеты, риккетсии, актиномицеты, спорообразующие и неспорообразую-щие анаэробы, включая Bacteroides fragilis. В целом, исходя из in vitro активности, хлорамфеникол мог бы быть одним из стандартных альтернативных вариантов терапии внебольничных бактериальных инфекций дыхательных путей. Однако его клиническое применение в настоящее время резко ограничено, поскольку хлорамфеникол вызывает серьезные нежелательные реакции и в первую очередь оказывает токсическое влияние на костный мозг [1]. Тиамфеникол, обладая сходной in vitro активностью, в отличие от хлорамфени-кола характеризуется значительно меньшей миелоток-сичностью и гепатотоксичностью, так как при синтезе тиамфеникола была проведена замена нитрогруппы (NO2) на метилсульфоновую группу (CH3-SO2). Таким образом, низкая токсичность и природный спектр активности тиамфеникола предполагают потенциальную возможность его применения при бактериальных инфекциях дыхательных путей, в том числе при лечении обострений хронического бронхита и хронической об-структивной болезни легких [2].
Тиамфеникол входит в состав комбинированного препарата тиамфеникола глицинат ацетилцистеината, оказывающего антибактериальное и отхаркивающее действие. Согласно инструкции, показаниями для применения тиамфеникола глицинат ацетилцистеината являются бронхит, пневмония, бронхоэктатическая болезнь, муковисцидоз, абсцесс легких, эмфизема легких, бронхиолит, катаральный и гнойный отит, гайморит, фарингит, ларинготрахеит, послеоперационные респираторные осложнения, подготовка к бронхоскопии, бронхографии, аспирационному дренированию. В клинической практике тиамфеникол глицинат ацетилцистеи-нат стал применяться для лечения пациентов с бронхоле-гочной патологией с 1966 г., однако вначале препарат был доступен лишь для приема внутрь. Позднее были выявлены преимущества тиамфеникола при его местном (аэрозольном) пути введения [3-6].
Из-за достаточно частого клинического использования тиамфеникола глицинат ацетилцистеината в нашей стране необходима оценка активности тиамфеникола в отношении российских изолятов бактериальных возбудителей инфекций дыхательных путей.
К сожалению, оценка чувствительности респираторных патогенов (S. pneumoniae, H. influenzae и S. pyogenes) к тиамфениколу в сравнении с другими препаратами вызывает сложности, поскольку в совре-
Иванчик Н.В. и соавт.
менных версиях рекомендаций Европейского комитета по определению чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST) и Института по клиническим лабораторным стандартам США (CLSI) отсутствуют соответствующие критерии интерпретации результатов определения чувствительности для данного препарата. В связи с отсутствием общепринятых критериев для определения клинической категории чувствительности сравнительная оценка активности тиамфеникола с другими антимикробными препаратами (АМП) должна основываться на сравнении значений минимальной подавляющей концентрации (МПК). Однако следует отметить, что использование значений МПК в качестве основного показателя потенциальной эффективности препарата в отрыве от фармакокинетических и остальных фармакодинамических параметров является недостаточным.
Цель данного исследования — изучение in vitro активности тиамфеникола в сравнении с другими клинически используемыми АМП в отношении S. pneumoniae, S. pyogenes и H. influenzae, выделенными у пациентов с клиническими признаками инфекций дыхательных путей и инфекций другой локализации в различных регионах России.
Материалы и методы
Источники бактериальных изолятов
В исследование было включено 875 изолятов бактерий, выделенных из клинического материала у взрослых и детей с клиническими признаками инфекций дыхательных путей, глаз и их придатков, центральной нервной системы, кожи и мягких тканей, костей и суставов и др. в 20 городах России (Волгоград, Екатеринбург, Казань, Москва, Набережные Челны, Новороссийск, Новосибирск, Омск, Пермь, Петрозаводск, Северск, Смоленск, Сургут, Тольятти, Томск, Тюмень, Ульяновск, Южно-Сахалинск, Якутск, Ярославль) с января 2018 г. по декабрь 2019 г.
Видовая идентификация и хранение изолятов
Выделение и первичная идентификация бактериальных изолятов проводилась в локальных микробиологических лабораториях центров-участников исследования. Все изоляты должны были соответствовать клинико-лабораторным критериям этиологической значимости, т.е. были выделены от пациентов с симптомами инфекции из соответствующего клинического материала. Транспортировка изолятов в центральную лабораторию (НИИ антимикробной химиотерапии, Смоленск) осуществлялась на модифицированной среде Дорсэ [7].
В центральной лаборатории (НИИ антимикробной химиотерапии, Смоленск) проводилась оценка соответствия присланных изолятов критериям включения на основании анализа информации, зарегистрированной в индивидуальной регистрационной карте.
Все полученные изоляты S. pyogenes и H. influenzae были повторно идентифицированы до вида с использованием метода MALDI-TOF масс-спектрометрии (Microflex-LT, Biotyper System, Bruker Daltonics, Германия) с учетом морфологии колоний на кровяном или шоколадном (для H. influenzae) агаре (HEM, Россия). Изоляты S. pneumoniae были идентифицированы с учетом морфологии колоний на кровяном агаре (HEM, Россия), наличия а-гемолиза, отрицательной каталазной реакции, чувствительности к оптохину (диски с оптохином, OXOID, Великобритания) и положительных результатов латекс-агглютинации с использованием набора DrySpot для диагностики Streptococcus pneumoniae/ Pneumo (OXOID, Великобритания). До момента определения чувствительности к АМП все изоляты хранили в пробирках с триптиказо-соевым бульоном (bioMerieux, Франция) с добавлением 30% стерильного глицерина (Sigma, США) при температуре -70°C. Контаминированные и нежизнеспособные изоляты были исключены из исследования.
Определение чувствительности к АМП
Определение чувствительности к АМП проводилось методом последовательных микроразведений в катион-сбалансированном бульоне Мюллера - Хинтон (BD, США) с добавлением лизированной лошадиной крови (итоговая концентрация 5%) (E&O Laboratories Ltd, Шотландия) и бета-никотинамидадениндинуклео-тида 20 мг/л (Fluka, BioChemika, Швеция) в соответствии с рекомендациями EUCAST (v11.0), стандартом ИСО 20776-1 [8-10]. Категории чувствительности изолятов к АМП определяли на основании пограничных значений МПК в соответствии со стандартами EUCAST v.11.0 (2021 г.) [11]. Для контроля качества определения чувствительности параллельно с исследуемыми изолятами тестировались международные контрольные штаммы: при тестировании S. pneumoniae и S. pyogenes - штамм S. pneumoniae ATCC 49619, при тестировании H. influenzae - штамм H. influenzae ATCC 49766.
Обработка данных и статистический анализ
Полученные результаты вносились в электронном виде в компьютерную базу данных методом двойного ввода. Определена доля чувствительных, чувствительных при увеличенной экспозиции и резистентных изолятов, значения МПК50, МПК90, диапазон МПК, минимальные и максимальные значения МПК для каждой комбинации микроорганизм/АМП.
Результаты
Всего в исследование включено 875 штаммов. Видовой состав протестированных штаммов представлен в Таблице 1. Штаммы были выделены от пациентов в возрасте от 0 до 89 лет, из которых 388 были женского пола (44,3%), 483 - мужского пола (55,2%), в 4 случаях пол не был указан (0,5%).
Распределение исследованных изолятов в зависи-
Таблица 1. Количество штаммов различных видов, включенных в исследование
Микроорганизм Количество штаммов
Streptococcus pneumoniae 389
Streptococcus pyogenes 360
Haemophilus influenzae 126
Таблица 2. Распределение исследованных изолятов в зависимости от вида клинического материала
Клинический S. pneumoniae S. pyogenes H. influenzae
материал Количество изолятов, %
Мокрота, бронхо- альвеолярный лаваж 47,0 0 71,5
Мазок из глотки 0 63,6 0
Пунктат/аспират синуса 28,3 0,8 9,5
Отделяемое среднего уха 10,8 10,8 3,2
Отделяемое глаз 6,2 0 10,3
Кровь 2,6 0 1,6
Ликвор 2,3 0 0
Раневое отделяемое 0 18,3 0
Другие 2,8 6,5 3,9
мости от вида клинического материала представлено в Таблице 2.
Результаты определения чувствительности (распределение МПК, МПК50, МПК90, % штаммов по категориям чувствительности) исследованных изолятов к тиамфени-колу и другим АМП представлены в Таблицах 3-5. На Рисунках 1, 3, 5 представлено распределение МПК тиамфеникола и хлорамфеникола для изолятов H. influenzae, S. pneumoniae и S. pyogenes.
Haemophilus influenzae
Тиамфеникол характеризовался достаточно высокой in vitro активностью в отношении протестированных штаммов H. influenzae. Для 119 (94,4%) штаммов МПК тиамфеникола не превышала 2 мг/л, МПК50 и МПК90 составили соответственно 0,5 мг/л и 1 мг/л. Максимальная МПК тиамфеникола - 32 мг/л - была обнаружена у 5 (3,97%) изолятов (Таблица 3). Активность тиамфеникола в отношении H. influenzae была сравнима с активностью хлорамфеникола, о чем свидетельствуют распределения МПК и сопоставимые значения МПК50 и МПК90 (Рисунок 1). Тиамфеникол проявлял активность в отношении ряда штаммов H. influenzae, устойчивых к ампициллину, МПК тиамфеникола для 10 (76,9%) из 13 резистентных к ампициллину штаммов не превышала 2 мг/л. Активность тиамфеникола не зависела от наличия устойчивости к АМП других групп.
Иванчик Н.В. и соавт.
Таблица 3. Распределение МПК для штаммов H. influenzae (n = 126)
Антибиотик % изолятов со значением МПК, мг/л % изолятов по категориям МПК, мг/л
0,008 0,016 0,03 0,06 0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 128 ЧУР 50% 90%
Азитромицин [ECOFF] 2,4 4,8 26,2 56,4 7,1 2,4 0,8 99,2 0 0,8 0,5 1
Ампициллин* 0,8 13,5 8,7 30,2 20,6 15,9 1,6 2,4 1,6 3,2 1,6 89,7 0 10,3 0,25 2
Амоксициллин/ клавуланат** 3,2 3,2 4,8 19,8 39,7 21,4 4,8 0,8 2,4 0 96,8 3,2 0,5 1
Кларитромицин [ECOFF] 23,8 11,9 14,3 8,7 16,7 19,0 3,2 1,6 0,8 99,2 0 0,8 0,5 4
Ко-тримоксазол 45,2 15,9 4,0 5,6 0,8 8,7 10,3 3,2 1,6 3,2 1,6 71,4 8,7 19,8 0,06 2
Левофлоксацин 12,7 80,2 2,4 1,6 3,2 96,8 0 3,2 0,016 0,016
Моксифлоксацин 14,3 80,9 1,6 1,6 1,6 100 0 0 0,016 0,016
Тетрациклин 2,4 4,0 54,8 37,3 1,6 98,4 0 1,6 0,25 0,5
Тиамфеникол*** 5,6 24,6 7,9 38,1 17,5 0,8 0,8 0,8 4,0 - - - 0,5 1
Цефдиторен*** 30,9 49,2 12,7 1,6 4,8 0,8 - - - 0,016 0,03
Цефиксим 10,3 7,1 64,3 11,1 2,4 0,8 2,4 1,6 95,2 0 4,8 0,03 0,06
Цефотаксим 1,6 61,1 26,2 8,7 2,4 100 0 0 0,016 0,06
Цефтаролин 66,7 23,0 10,3 100 0 0 0,008 0,03
Цефтибутен 0,8 42,1 42,9 9,5 1,6 0,8 0,8 1,6 97,6 0 2,4 0,06 0,125
Ципрофлоксацин 97,6 0,8 0,8 0,8 99,2 0 0,8 0,008 0,008
Хлорамфеникол 0,8 42,9 7,1 39,7 4,0 4,0 1,6 94,4 0 5,6 0,25 0,5
Эртапенем 4,0 19,1 54,8 15,9 6,4 100 0 0 0,03 0,06
ECOFF - эпидемиологические точки отсечения; Ч - чувствительность; У - чувствительность при увеличенной экспозиции; Р - резистентность. * Критерии интерпретации для инфекций, кроме менингита. ** Критерии интерпретации для пероральной формы препарата. *** Современные критерии интерпретации отсутствуют.
Таблица 4. Распределение МПК для штаммов S. pneumoniae (n = 389)
Антибиотик % изолятов со значением МПК, мг/л % изолятов по категориям МПК, мг/л
0,008 0,016 0,03 0,06 0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 64 128 256 ЧУР 50% 90%
Амоксицил- лин* 76,4 1,8 4,6 1,5 2,1 6,2 4,9 2,1 0,5 86,4 6,2 7,5 0,03 1
Азитромицин 65,8 8,7 1,8 2,8 4,4 1,5 4,1 1,0 0,8 0,3 8,7 79,2 4,4 16,4 0,03 4
Бензилпени-циллин* 64,0 14,1 3,1 4,4 5,7 6,9 1,3 0,5 78,2 21,3 0,5 0,03 0,5
Ванкомицин 8,5 15,2 33,4 26,5 14,7 1,8 100 0 0 0,125 0,5
Кларитроми-цин 76,9 2,6 4,4 5,1 5,4 2,3 3,3 88,9 5,4 5,7 0,03 0,5
Клиндамицин 83,0 3,6 3,3 2,3 0,8 1,8 1,0 0,5 1,3 2,3 93,1 0 6,9 0,03 0,25
Ко-тримок-сазол 12,3 18,3 22,1 12,1 11,8 5,1 6,2 5,4 5,7 1,0 76,6 5,1 18,3 0,25 8
Левофлок-сацин 3,1 1,8 2,3 4,6 19,0 54,0 13,1 2,1 0 100 0 0,5 1
Линезолид 6,2 13,1 55,8 24,9 100 0 0 0,5 1
Моксифлокса-цин 9,3 13,6 63,8 13,4 100 0 0 0,06 0,125
Тетрациклин 7,7 21,3 43,4 2,8 3,3 2,3 4,4 3,6 8,2 1,5 1,3 78,7 2,3 19,0 0,25 16
Иванчик Н.В. и соавт.
ОПЫТ РАБОТЫ
КМАХ . 2021. Том 23. №1 Окончание таблицы 4
Антибиотик % изолятов со значением МПК, мг/л % изолятов по категориям МПК, мг/л
0,008 0,016 0,03 0,06 0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 64 128 256 ЧУР 50% 90%
Тиамфе- никол** 9,2 5,1 16,2 20,0 38,0 8,0 0,3 0,3 0,3 2,6 - - - 0,5 2
Цефиксим** 26,0 38,8 12,1 5,1 4,6 3,9 3,3 1,5 3,1 1,3 0,3 - - - 0,125 2
Цефтаролин 75,1 4,6 6,4 6,4 5,9 1,5 100 0 0 0,008 0,06
Цефтибутен** 6,9 2,6 9,8 17,2 14,6 14,6 17,2 4,4 1,0 0,8 0,3 1,0 9,5 0 0 0 1 128
Цефтриаксон 24,2 38,6 15,2 3,9 4,4 3,6 6,2 2,8 0,5 0,8 95,9 3,3 0,8 0,016 0,5
Хлорамфени-кол 3,6 1,5 4,4 10,5 40,6 34,7 2,6 1,3 0,8 99,2 0 0,8 1 2
Эритромицин 74,8 2,1 3,1 4,6 4,6 2,3 1,0 1,0 1,0 1,0 4,4 0,3 84,6 4,6 10,8 0,03 1
Эртапенем 60,8 16,7 4,6 4,4 3,3 7,7 2,1 0,3 0,3 97,4 0 2,6 0,016 0,5
Ч - чувствительность; У - чувствительность при увеличенной экспозиции; Р - резистентность. * Критерии интерпретации для инфекций, кроме менингита. ** Современные критерии интерпретации отсутствуют.
Таблица 5. Распределение МПК для штаммов S. pyogenes (n = 360)
Антибиотик % изолятов со значением МПК, мг/л % изолятов по категориям МПК, мг/л
0,008 0,016 0,03 0,06 0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 64 128 256 ЧУР 50% 90%
Азитромицин 78,3 1,1 0,6 2,5 1,4 1,1 1,7 1,1 12,2 80 2,5 17,5 0,06 16
Бензилпени-циллин 50,3 48,9 0,3 0,3 0,3 100 0 0 0,008 0,016
Ванкомицин 0,3 2,8 88,6 8,3 100 0 0 0,5 0,5
Даптомицин 1,9 1,7 23,9 8,3 55,0 8,6 0,6 99,4 0 0,6 0,25 0,25
Кларитроми-цин 80,3 1,9 1,9 0,3 0,6 2,8 0,3 11,9 84,2 0,3 15,5 0,06 16
Клиндамицин 91,1 5,3 0,8 0,8 1,9 97,2 0 2,8 0,06 0,06
Ко-тримок-сазол 76,1 22,2 1,4 0,3 99,7 0,3 0 0,06 0,125
Левофлокса-цин 1,7 18,1 63,3 9,2 7,8 0 100 0 0,5 1
Линезолид 3,6 3,3 92,5 0,6 100 0 0 0,5 0,5
Моксифлок-сацин 3,3 28,1 55,0 13,6 100 0 0 0,125 0,25
Тедизолид 2,5 1,4 94,7 1,4 100 0 0 0,125 0,125
Тетрациклин 80,3 0,6 4,2 0,3 0,3 0,3 0,8 2,5 10,8 85,3 0,3 14,4 0,125 32
Тиамфеникол* 1,4 2,8 3,1 5,8 13,9 58,3 10,6 0,3 3,9 - - - 2 4
Хлорамфени-кол 0,8 0,3 1,7 13,6 13,3 61,1 5,3 3,1 0,6 0,3 96,1 0 3,9 2 2
Цефтаролин* 70,3 28,9 0,6 0,3 - - - 0,004 0,008
Эритромицин 83,6 0,6 0,3 0,6 2,8 0,3 0,3 11,7 84,4 0,6 15,0 0,06 16
Ч - чувствительность; У - чувствительность при увеличенной экспозиции; Р - резистентность. * Современные критерии интерпретации отсутствуют.
Иванчик Н.В. и соавт.
га
0,06 0,125 0,25 0,5 1 2 4
Тиамфеникол ■ Хлорамфеникол
16 32
га
11,9 7,1
2 А
011 00 00
23,8
2,4 2,4 01 I 01 I 0 0 0 0
2,4
_0_0_
0,06 0,125 0,25 0,5 1 2 3 8 16 32 64 128 256 мг/л Тиамфеникол 11 Хлорамфеникол
Рисунок 1. Распределение МПК тиамфеникола и хлорамфеникола для изолятов H. influenzae (n = 126)
Рисунок 4. Распределение МПК тиамфеникола и хлорамфеникола для изолятов S. pneumoniae, резистентных к эритромицину (n = 42)
га
40,6 38
9,2
3,6
1,5
10,5
2,6
Oll 0
0,3
о °'3о °-3о CL
0,06 0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 64 128 256 мг/" Тиамфеникол I I Хлорамфеникол
Рисунок 2. Распределение МПК тиамфеникола и хлорамфеникола для изолятов S. pneumoniae (n = 389)
га
61,1 58,3
13,6 13,913,3
1,4.°i8 2'8Р,З
3,1.
5,8
10,6 5,3
0,3
0 00
3,1 _°LL 0'
3,9 0,6 0,3
0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 64 128 256 мг/л Тиамфеникол 11 Хлорамфеникол
Рисунок 5. Распределение МПК тиамфеникола и хлорамфеникола для изолятов S. pyogenes (n = 360)
га
51,8
2,4 _0_
2,4 _0_
10,6
38,8
2,4 04
3,5
0 0 0 0 0 0
0,06 0,125 0,25 0,5
I
в
16 32 64 128 256 мг/л
Тиамфеникол 11 Хлорамфеникол
Рисунок 3. Распределение МПК тиамфеникола и хлорамфеникола для изолятов S. pneumoniae со сниженной чувствительностью к пенициллину (n = 85)
Streptococcus pneumoniae
Тиамфеникол характеризовался достаточно высокой in vitro активностью в отношении протестированных штаммов S. pneumoniae. Для 376 (96,7%) штаммов МПК находилась в диапазоне 0,06-2 мг/л, МПК50 составила 0,5 мг/л, МПК90 - 2 мг/л (Таблица 4). Значения МПК тиамфеникола > 8 мг/л были обнаружены только у 3,5% изолятов. Активность тиамфеникола в отношении S. pneumoniae была сравнима с активностью хлорамфе-никола: значения МПК50 и МПК90 у тиамфеникола и хло-рамфеникола были сопоставимы и составили соответственно 0,5 мг/л, 2 мг/л, и 1 мг/л, 2 мг/л. Однако 10 из 13 штаммов с МПК тиамфеникола > 16 мг/л сохраняли чувствительность к хлорамфениколу (МПК < 8 мг/л), что наряду с распределением МПК свидетельствует о потенциально несколько более высокой активности хло-рамфеникола по сравнению с тиамфениколом в отношении исследованных штаммов пневмококков (Таблица 4, Рисунок 2).
Иванчик Н.В. и соавт.
Следует отметить, что тиамфеникол характеризовался высокой активностью в отношении штаммов S. pneumoniae со сниженной чувствительностью к пенициллину (МПК пенициллина > 0,06 мг/л): МПК тиамфе-никола для 77 (90,6%) из 85 штаммов не превышала 2 мг/л (Рисунок 3). Из 42 штаммов, резистентных к эритромицину (Рисунок 4), 37 (88,1%) характеризовались высоким уровнем чувствительности к тиамфениколу (МПК « 2 мг/л). У 31 (91,2%) из 34 штаммов, характеризовавшихся сниженной чувствительностью к пенициллину (МПК > 0,06 мг/л) и резистентностью к эритромицину, МПК тиамфеникола не превышала 2 мг/л.
Streptococcus pyogenes
Тиамфеникол продемонстрировал высокую активность в отношении S. pyogenes: МПК для 346 (96,1%) штаммов не превышало 8 мг/л, МПК50 и МПК90 составили соответственно 2 мг/л и 4 мг/л (Таблица 5). Сравнение значений МПК50 и МПК90 и распределений МПК для тиамфеникола и хлорамфеникола (Рисунок 5) свидетельствуют о сопоставимой активности этих препаратов в отношении исследованных штаммов S. pyogenes. Высокие значения МПК тиамфеникола в отношении ряда изолятов S. pyogenes сочетались с резистентностью к хлорамфениколу, тетрациклину и макролидам. Так, 10 (71,4%) из 14 штаммов с МПК тиамфеникола 128 мг/л были резистентны к эритромицину, кларитромицину, азитромицину, тетрациклину и хло-рамфениколу.
Заключение
Результаты проведенного исследования свидетельствуют о достаточно высокой in vitro активности тиамфеникола в отношении протестированных штаммов H. influenzae, S. pneumoniae и S. pyogenes. В целом in vitro активность тиамфеникола в отношении исследованных штаммов была сопоставима с активностью другого амфеникола - хлорамфеникола. Следует отметить, что тиамфеникол характеризовался относительно высокой in vitro активностью в отношении протестированных штаммов S. pneumoniae со сниженной чувствительностью к пенициллину (МПК тиамфеникола не превышала 2 мг/л у 90,6% штаммов, резистентных или чувствительных при увеличенной экспозиции к бензилпенициллину), а также в отношении пневмококков, резистентных к эритромицину (МПК тиамфеникола не превышала 2 мг/л у 88,1% эритромицинорезистентных штаммов). Тиамфеникол был активен в отношении штаммов H. influenzae, резистентных к ампициллину (МПК тиамфеникола не превышала 2 мг/л у 76,9% ампициллинорезистентных штаммов).
In vitro активность тиамфеникола, наличие лекарственной формы для местного применения и потенциально более низкая в сравнении с хлорамфениколом токсичность позволяют рассматривать тиамфеникол в качестве возможного варианта для лечения нетяжелых бактериальных инфекций дыхательных путей, в том числе вызванных пневмококками со сниженной чувствительностью к бензилпенициллину.
Литература
1. A practical guide to antimicrobial chemotherapy. Edited by L.S. Strachunsky. Smolensk. IACMAC, 2007;139-141. Russian. (Практическое руководство по антимикробной химиотерапии. Под редакцией Л.С. Страчунского. Смоленск. МАКМАХ, 2007: 139-141.)
2. Raymond J., Boutros N., Bergeret M. Role of thiamphenicol in the treatment of community-acquired lung infections. Med Trop (Mars). 2004:64 (1):33-38 (in French).
3. Glupczynski Y., Yourassowsky E., Van Der Linden M.P., Crokaert F. Susceptibility of Streptococcus pneumoniae to chloramphenicol and thiamphenicol. J Antimicrob Chemother. 1983;11(5):488-489. DOI: 10.1093/ jac/11.5.488
4. Albini E., Belluco G., Berton M., Schioppacassi G., Ungheri D. In vitro antibacterial activity of thiamphenicol glycinate acetylcysteinate againstrespiratory pathogens. Arzneimittelforschung. 1999;49(6):533-537. DOI: 10.1055/s-0031 -1300456.21
5. Rizzato G. Antibiotics for aerosol intake in respiratory infections: pole position for thiamfenicol. L'Internista J. 2001;(9):120-122.
6. Drago L., Fassina M.C., Mombelli B., De Vecchi E., Lombardi A., Gismondo M.R. Comparative effect of thiamphenicol glycinate, thiamphenicol glycinateN-acetylcysteinate, amoxicillin plus clavulanic acid, ceftri-axone and clarithromycin on pulmonary clearance of Haemophilus influenzae in an animal model. Chemotherapy. 2000;46(4):275-281. DOI: 10.1159/000007299.24
7. Handbook of microbiological media. By Roland M. Atlas. -2nd. ed.: CRS Press; 1997. 1946 p.
8. ISO 20776-1:2006 Clinical laboratory testing and in vitro diagnostic test systems. Susceptibility testing of infectious agents and evaluation of performance of antimicrobial susceptibility test devices - Part 1: Reference method for testing the in vitro activity of antimicrobial agents against rapidly growing aerobic bacteria involved in infectious diseases.
9. National Standard GOST R ISO 20776-1-2010 Clinical laboratory research and in vitro diagnostic test systems. Investigation of the susceptibility of infectious agents and assessment of the functional characteristics of products for the study of susceptibility to antimicrobial agents. Part 1. Reference method for laboratory study of the activity of
Иванчик Н.В. и соавт.
antimicrobial agents against fast-growing aerobic bacteria that cause infectious diseases. Russian. (Национальный Стандарт ГОСТ Р ИСО 20776-1-2010 Клинические лабораторные исследования и диагностические тест-системы in vitro. Исследование чувствительности инфекционных агентов и оценка функциональных характеристик изделий для исследования чувствительности к антимикробным средствам. Часть 1. Референтный метод лабораторного исследования активности антимикробных агентов против быстрорастущих аэробных бактерий, вызывающих инфекционные болезни.)
10. Media preparation for EUCAST disk diffusion testing and for determination of MIC values by the broth microdilution method. Ver. 6.0_Jaunary 2020. Available at: www.eucast. org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/Disk_test_ documents/2020_manuals/Media_preparation_v_6.0_ EUCAST_AST.pdf. Accessed March, 2021.
11. European Committee on Antimicrobial Susceptibility testing (EUCAST) / Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Ver. 10.0, 2020. Available at: www. eucast.org/clinical_breakpoints/. Accessed March, 2021.
Иванчик Н.В. и соавт.
