CC BY
0
RM'A'X
https://cmac-joumal.ru
КЛИНИЧЕСКАЯ МИКРОБИОЛОГИЯ И АНТИМИКРОБНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ
Том 26 №3
2024
DOI: 10.36488/cmac.2024.3.318-326
Оригинальная статья
In vitro активность макролидных антибиотиков в отношении Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes в Российской Федерации: «Status praesens»
Козлов Р.С., Иванчик Н.В., Микотина А.В., Дехнич А.В.
НИИ антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО СГМУ Минздрава России, Смоленск, Россия
Контактный адрес: Андрей Владимирович Дехнич Эл. почта: Andrey.Dekhnich@ antibiotic.ru
Ключевые слова: макролиды, эритромицин, азитромицин, кларитромицин, спирамицин, клиндамицин, джозамицин, антибиотикорезистентность, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов. Внешнее финансирование: исследование проведено без внешнего финансирования.
Цель. Оценка in vitro активности различных макролидных антибиотиков в отношении актуальной коллекции клинических изолятов Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes, выделенных от пациентов с внебольничными инфекциями дыхательных путей в различных регионах Российской Федерации.
Материалы и методы. В исследование включено 350 клинических изолятов, выделенных от пациентов с внебольничными инфекциями дыхательных путей, в том числе 200 - S. pneumoniae и 150 -S. pyogenes. Для дополнительной оценки in vitro активности спирамицина в отношении изолятов, устойчивых к эритромицину (МПК > 0,5 мг/л), была изучена ретроспективная коллекция из 253 эритромицинорезистентных клинических изолятов S. pneumoniae и 112 - S. pyogenes. Определение чувствительности к антимикробным препаратам сравнения проводили методом микроразведений в бульоне в соответствии с рекомендациями Европейского комитета по определению чувствительности (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST, v. 14.0). Результаты. Резистентными к 14- и 15-членным макролидам эритромицину, кларитромицину, азитро-мицину были 41,5%, 42% и 40,5% изолятов S. pneumoniae (МПК50/МПК90 - 0,06/128, 0,03/128, 0,125/128 мг/л). Значения МПК50/МПК90 для спирамицина и джозамицина составили 0,06/128 и 25/32 мг/л соответственно. При применении ранее использовавшихся критериев Французского общества микробиологов (SFM) 1996 г. (Ч - < 1 мг/л; Р - > 4 мг/л) как чувствительные к спира-мицину могут быть расценены 70,5% изолятов S. pneumoniae. Значение МПК > 0,5 мг/л имели 31,5% изолятов для спирамицина и 48% - для джозамицина. Среди ретроспективной коллекции эритромицинорезистентных изолятов S. pneumoniae при использовании интерпретационных критериев SFM, как устойчивые к спирамицину могут быть расценены 64,0% изолятов; МПК спирамицина > 0,5 мг/л имели 74,9% изолятов.
Среди исследованных изолятов S. pyogenes резистентными к 14- и 15-членным макролидам эритромицину, кларитромицину, азитромицину были 19,3%, 22% и 26,7% изолятов (МПК50/МПК90 0,03/1, 0,03/2, 0,06/8 мг/л). Значения МПК50/МПК90 для 16-членых макролидов спирамицина и джозамицина составили 0,25/0,5 мг/л и 0,125/0,5 мг/л соответственно. При применении критериев SFM 1996 г. (Ч - < 1 мг/л; Р - > 4 мг/л), как чувствительные к спирамицину могут быть расценены 94,7% изолятов S. pyogenes; значения МПК > 0,5 мг/л имели 15,3% изолятов для спира-мицина и 16,5% для джозамицина.
Выводы. 16-членный макролид спирамицин может сохранять in vitro активность в отношении существенной доли изолятов S. pneumoniae и S. pyogenes, устойчивых к 14- и 15-членным макролидам, что должно учитываться при выборе терапии инфекций, вызванных данными микроорганизмами.
Original Article
In vitro activity of macrolides against Streptococcus pneumoniae
and Streptococcus pyogenes in the Russian Federation: "Status praesens"
Kozlov R.S., Ivanchik N.V., Mikotina A.V., Dekhnich A.V.
Institute of Antimicrobial Chemotherapy, Smolensk, Russia
Objective. To evaluate in vitro activity of various macrolide antibiotics against a current collection of clinical isolates of Streptococcus pneumoniae and Streptococcus pyogenes isolated from patients with community-acquired infections in different regions of the Russian Federation.
Materials and methods. A total of 350 clinical isolates from patients with community-acquired infections, including 200 S. pneumoniae and 150 S. pyogenes, were included in the study. To further evaluate the in vitro activity of 16-member macrolides against erythromycin-resistant isolates (MIC > 0.5 mg/L), a retrospective collection of 253 erythromycin-resistant S. pneumoniae and 112 S. pyogenes isolates was tested. Susceptibility to antimicrobials was determined by broth microdilution method in accordance with the recommendations of the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST, v.14.0).
Козлов Р.С. и соавт.
Contacts:
Andrey V. Dekhnich
E-mail: [email protected]
Key words: macrolides, erythromycin, azithromycin, clarithromycin, spiramycin, clindamycin, josamycin, antibiotic resistance, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.
Conflicts of interest: all authors report no conflicts of interest relevant to this article. External funding source: no external funding received.
Results. Resistant to 14- and 15-member macrolides erythromycin, clarithromycin, and azithromycin were 41.5%, 42% and 40.5% of S. pneumoniae isolates (MIC50/MIC90 values were 0.06/128, 0.03/128, and 0.125/128 mg/L, respectively). MIC50/MIC90 values for spiramycin and josamycin were 0.06/128 mg/L and 25/32 mg/L, respectively. When the previously used 1996 French Society for Microbiology (SFM) criteria (Ch, < 1 mg/L; P, > 4 mg/L) were applied, 70.5% of S. pneumoniae isolates could be considered as susceptible to spiramycin. MIC value >0.5 mg/L accounted for 31.5% of isolates for spiramycin and 48% for josamycin. Among the retrospective collection of erythromycin-resistant S. pneumoniae isolates, 64.0% of isolates could be considered as resistant to spiramycin using the old SFM interpretative criteria; 74.9% of isolates had spiramycin MIC > 0.5 mg/L.
Among the S. pyogenes isolates, 19.3%, 22%, and 26.7% were resistant to the 14- and 15-mem-ber macrolides erythromycin, clarithromycin, and azithromycin (MIC50/MIC90 0.03/1, 0.03/2, and 0.06/8 mg/L, respectively). MIC50/MIC90 values for the 16-member macrolides spiramycin and josamycin were 0.25/0.5 mg/L and 0.125/0.5 mg/L, respectively. When the 1996 SFM criteria (S - < 1 mg/L; R - > 4 mg/L) were applied, 94.7% of S. pyogenes isolates could be considered as susceptible to spiramycin; MIC values > 0.5 mg/L had 15.3% of isolates for spiramycin and 16.5% for josamycin. Conclusions. The 16-member macrolide spiramycin can retain in vitro activity against a significant proportion of S. pneumoniae and S. pyogenes isolates resistant to 14- and 15-member macrolides, which should be taken into account when choosing therapy for infections caused by these microorganisms.
Введение
Макролидные антибиотики применяются в клинической практике уже более 50 лет. Они отличаются высокой безопасностью, специфическим спектром активности и уникальными неантимикробными свойствами [1, 2].
Антимикробная активность макролидов связано с действием на 50S субъединицу бактериальных рибосом, что приводит к нарушению синтеза белка в бактериальной клетке [3]. Консервативная структура рибосом практически у всех видов бактерий согласуется с достаточно широким спектром действия данной группы антибиотиков, за исключением большинства грамотри-цательных бактерий, наружная мембрана которых является препятствием для проникновения макролидов внутрь бактериальной клетки.
С момента открытия эритромицина в 1950 г., было синтезировано множество его производных, что привело к появлению соединений с лучшей биодоступностью, кислотной стабильностью и улучшенной фар-макокинетикой [4]. Сейчас макролиды представляют собой довольно большую группу препаратов, которые обычно делятся в зависимости от структуры лежащего в их основе макроциклического лактонного кольца на 14- (эритромицин, кларитромицин), 15- (азитромицин) и 16-членные (спирамицин) [5, 6]. В зависимости от химического строения может варьировать не только фар-макокинетика и частота лекарственных взаимодействий, но и антимикробная активность различных макроли-дов. Так, например, азитромицин обладает некоторой дополнительной активностью в отношении отдельных грамотрицательных бактерий [7], кларитромицин является важным препаратом для эрадикации Helicobacter pylori, а 16-членный макролид спирамицин используется при лечении токсоплазмоза [8]. Макролиды инги-бируют удлинение пептидной цепи, обратимо связываясь с 23S рРНК в области связывания пептидил-тРНК, блокируя выход канала для формирующегося пептида,
Козлов Р.С. и соавт.
ингибируя транслокацию, что приводит к отходу пепти-дил-тРНК и, соответственно, к прекращению процесса трансляции. Макролиды с меньшим размером молекулы (14- и 15-членные) блокируют канал частично, что позволяет образовываться только коротким олигопепти-дам, а 16-членные макролиды полностью блокируют канал и вызывают диссоциацию рибосом [1]. 16-членные макролиды могут сохранять активность в отношении некоторых штаммов грамположительных бактерий, устойчивых к 14- и 15-членным макролидам [9].
Устойчивость к макролидам у представителей рода Streptococcus может быть обусловлена тремя механизмами: 1) активным выведением антибиотика с помощью систем эффлюкса; 2) пост- и пре-транскрипцион-ными модификациями рибосомы; 3) «защитой» рибосом [9]. Эти же механизмы являются наиболее частыми механизмами устойчивости к другим антибиотикам с аналогичным сайтом связывания, то есть к линкозамидам и стрептограминам. Поэтому учет устойчивости к различным макролидам, линкозамидам и стрептограминам лежит в основе фенотипической классификации резистентности к данным группам препаратов [9].
Активное выведение антибиотика из бактериальной клетки связано с экспрессией систем эффлюкса из семейства major facilitator superfamily (MFS), кодируемые геном mef (macrolide efflux family) [10]. Этот механизм обеспечивает устойчивость к 14- и 15-членным макролидам (эритромицин, кларитромицин, азитромицин), в то время как сохраняется чувствительность к 16-членным макролидам (спирамицин), линкозамидам и стрептограминам. Данный фенотип резистентности обозначается как «М-фенотип». Системы эффлюкса Mef работают как антипортеры, обменивая связанный макролид на протон. Существует два основных подкласса - mef(A) и mef(E), несмотря на почти 90% гомологию, расположенных на разных генетических элементах. И mef(A), и
mef(E) приводят к устойчивости к 14- и 15-членным, но не к 16-членным макролидам, линкозамидам и стрепто-граминам B, обеспечивая так называемый «фенотип M», но не «фенотип MLSB». Функция гена mef(E) связана с соседним геном АТФ-связывающего транспортера кассетного типа, известного как ген msr(D). Ко-экспрессия Msr(D) и Mef(E) необходима для обеспечения высокого уровня устойчивости к макролидам у Streptococcus pneumoniae. Позднее были описаны дополнительные гены, mef(B) и mef(I), имеющие среднюю гомологию с mef(A) и mef(E), а также mef(O) с высокой гомологией с mef(A). Функция генов mef регулируются путем аттенуа-ции транскрипции, при этом индукция оперона mef(E)/ msr(D) происходит путем ослабления ингибирования транскрипции в присутствии индуцирующих макролидов [11, 12].
Посттранскрипционная модификация рибосом осуществляется метилазами, кодируемыми генами erm (erythromycin ribosome methylase), которые моно- или ди-метилируют A2058 в V домене 23S рРНК [13]. Это метилирование вызывает конформационное изменение в ри-босомальном пептидилтрансферазном центре (ПТЦ) 50S рибосомальной субъединицы и, таким образом, обуславливает устойчивость высокого уровня к макролидам, линкозамидам и стрептограминам группы В (фенотип MLSB), которая может быть конститутивно (cMLSB) или индуци-бельно (iMLSB) экспрессирована. При «индуцибельном» фенотипе к клиндамицину сохраняется кажущаяся in vitro чувствительность, но в присутствии 14- или 15-членного макролида наблюдается видимая устойчивость (поэтому желательно в случае рассмотрения возможности использования линкозамидов как важной терапевтической опции включать в программу тестирования так называемый индукционный тест или «D-тест»). Всего было описано более 20 классов генов erm, но у стрептококков наиболее часто встречаются erm(B), erm(TR) (также известный как подкласс erm(A)) и erm(T).
«Защита» рибосом. Устойчивость, обусловленная рибосомальными мутациями в 23S рРНК или белках L4 и L22, встречается у стрептококков очень редко, при этом в зависимости мутаций могут наблюдаться различные фенотипы резистентности [13]. Например, мутации в 23S рРНК или вблизи макролид-связывающего сайта A2058 приводят к развитию различных уровней устойчивости к макролидам в зависимости от числа му-тантных копий оперонов рРНК. Относительно рибосо-мальных белков, наиболее часто встречаются замены в белке L4 (rplD), такие как K63E, делеции в L4, такие как Del65WR66, или делеции 82ME84 в L22 (rplV), ассоциированные с устойчивостью к макролидам [13].
Таким образом, несмотря на то что макролиды и линкозамиды при терапии стрептококковых инфекций рассматриваются как альтернатива ß-лактамным антибиотикам, сохранение чувствительности к 16-член-ным макролидам и линкозамидам у определенной части штаммов, устойчивых к 14- и 15-членным макролидам (М-фенотип), может быть клинически важным параметром при выборе режима антибактериальной терапии.
Поскольку в рутинной практике оценка чувствительности S. pneumoniae и Streptococcus pyogenes к 16-член-ным макролидам затруднена ввиду отсутствия критериев интерпретации результатов определения чувствительности в современных рекомендациях Европейского комитета по определению чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST) и Российских рекомендациях по определению чувствительности к антимикробным препаратам, целесообразно ориентироваться на данные многоцентровых референсных исследований эпидемиологии антибиотикорезистентности.
Целью исследования явилась оценка in vitro активности различных макролидов в отношении клинических изолятов S. pneumoniae и S. pyogenes, выделенных от пациентов с внебольничными инфекциями дыхательных путей в различных регионах Российской Федерации.
Материалы и методы
В основное исследование были включены изоляты S. pneumoniae и S. pyogenes, выделенные у амбулаторных и госпитализированных пациентов в 16 городах различных регионов России: Екатеринбург, Иркутск, Калуга, Краснодар, Магадан, Москва, Набережные Челны, Пермь, Северск, Смоленск, Томск, Улан-Удэ, Хабаровск, Южно-Сахалинск, Якутск, Ярославль. Всего в основную часть исследования включено 350 клинических изолятов, в том числе 200 - S. pneumoniae и 150 -S. pyogenes. Микроорганизмы были выделены от пациентов в возрасте от 0 до 92 лет, из которых 161 были женского пола (46,0%), 189 - мужского пола (54,0%). Изоляты S. pneumoniae наиболее часто выделялись из мокроты (32,5%), отделяемого среднего уха (22,5%) и аспиратов синуса (21,9%). Подавляющее большинство изолятов S. pyogenes были выделены из мазка из глотки (87,3%).
Кроме того, для дополнительной оценки in vitro активности спирамицина в отношении изолятов, устойчивых к эритромицину (МПК > 0,5 мг/л), было изучено 253 эритромицинорезистентных клинических изолята S. pneumoniae и 112 - S. pyogenes, выделенных в 20102022 гг.
Выделение и первичная идентификация бактериальных изолятов проводилось в локальных микробиологических лабораториях центров-участников исследования в рамках стандартной процедуры бактериологического исследования клинического материала, полученного от пациентов с инфекциями различной локализации. Все изоляты должны были соответствовать клини-ко-лабораторным критериям этиологической значимости, т.е. быть выделены у пациентов с симптомами инфекции из соответствующего клинического материала. Транспортировка изолятов в центральную лабораторию осуществлялась на модифицированной среде Дорсэ.
В центральной лаборатории проводилась оценка соответствия присланных изолятов критериям включения. Для всех изолятов, соответствующим клинико-лабораторным критериям этиологической значимости,
Козлов Р.С. и соавт.
проводилась реидентификация с использованием метода MALDI-TOF масс-спектрометрии (Autof MS 2000, Autobio Diagnostics Co., Китай), для S. pneumoniae идентификация проводилась с учетом морфологии колоний на кровяном агаре (HEM, Россия), наличия а-ге-молиза, отрицательной каталазной реакции, чувствительности к оптохину (Оптохин/ Optochin Discs, OXOID, Великобритания) и положительных результатов латекс-агглютинации с использованием набора DrySpot для диагностики Streptococcus pneumoniae/Pneumo (OXOID, Великобритания). До момента определения чувствительности к АМП все изоляты хранили в пробирках с трипти-казо-соевым бульоном (bioMerieux, Франция) с добавлением 30% стерильного глицерина (Sigma, США) при температуре -70 °С. Контаминированные и нежизнеспособные изоляты были исключены из исследования. Определение чувствительности включенных в исследование изолятов к макролидным антибиотикам (ази-тромицин [Sigma], джозамицин [Astellas], спирамицин [World Mediane - «Дорамитцин ВМ»], эритромицин [Sigma]) и препаратам других групп проводили методом микроразведений в бульоне в соответствии с рекомендациями EUCAST, 2024 и стандартом ИСО 20776-1 [14, 15]. Поскольку для спирамицина современные критерии интерпретации отсутствуют, суррогатно данные интерпретировали исходя из сравнительного распределения значений минимальной подавляющей концентрации (МПК), а также в соответствии с критериями Французского общества микробиологов 1996 г. (Ч -< 1 мг/л / Р - > 4 мг/л) [16] и исходя из имеющихся для других макролидов интерпретационных критериев EUCAST. Для джозамицина интерпретационных критериев не установлено, в связи с чем оценку его активности также проводили путем сравнительного распределения значений МПК, а также, суррогатно, исходя из имеющихся для других макролидов интерпретационных критериев EUCAST.
Для контроля качества определения чувствительности параллельно с исследуемыми изолятами тестировались международный контрольный штамм Streptococcus pneumoniae ATCC 49619. Определена доля чувствительных, чувствительных при увеличенной экспозиции и резистентных изолятов, значения МПК50, МПК90, диапазон МПК, минимальные и максимальные значения МПК для каждой комбинации микроорганизм/антибиотик.
Результаты и обсуждение
Результаты определения чувствительности Streptococcus pneumoniae
В Таблице 1 представлены данные по распределению штаммов по категориям чувствительности, значения МПК50, МПК90. Для пенициллина доля резистентных изолятов составила 12,5%. Среди пенициллинорезистентных изолятов к другим антибиотикам сохраняли чувствительность: азитромицин, кларитромицин, эритромицин - по 8%, клиндамицин - 48%, ванкомицин - 100%, ко-тримок-сазол - 32%, левофлоксацин - 100%, линезолид - 100%,
Козлов Р.С. и соавт.
моксифлоксацин - 100%, тетрациклин - 20%, хлорамфе-никол - 100%, цефтриаксон - 96%. Несмотря на то, что только 1% изолятов был устойчив к цефтриаксону, 17,5% изолятов относились к группе чувствительности при повышенной экспозиции. Из двух изолятов, устойчивых к цефтриаксону, один сохранял чувствительность к клин-дамицину. Респираторные фторхинолоны моксифлоксацин и левофлоксацин обладали высокой активностью в отношении исследованных штаммов - устойчивыми были 0,5% и 1,5% изолятов соответственно, однако стоит помнить, что несмотря на высокую микробиологическую активность применение респираторных фторхинолонов в настоящее время ограничено ввиду относительно неблагоприятного профиля безопасности.
Макролиды и линкозамиды
На Рисунке 1 представлено распределение МПК ма-кролидов/линкозамидов в отношении изолятов S. pneumoniae, вошедших в основную группу исследования.
Резистентными к 14- и 15-членным макролидам (эритромицину, кларитромицину, азитромицину) согласно формальным критериям интерпретации EUCAST были 41,5%, 42% и 40,5% изолятов соответственно. Значение МПКдо для всех трех препаратов составило > 128 мг/л и находилось в диапазоне резистентности. Значения МПК50 для эритромицина, кларитромицина и азитро-мицина составили 0,06 мг/л, 0,03 мг/л и 0,125 мг/л соответственно.
Для 16-членного макролида спирамицина отсутствуют современные пограничные значения для определения категории чувствительности; значения МПК50(МПКд0) для данного препарата составили 0,06(128) мг/л. При применении ранее использовавшихся критериев Французского общества микробиологов 1996 г. (Ч - < 1 мг/л; Р - > 4 мг/л), как чувствительные к спира-мицину расценены 70,5% изолятов, как резистентные -24,5%, как умеренно-резистентные - 5,0% изолятов. Однако, по современным представлениям пограничные концентрации для определения границ чувствительности для макролидных антибиотиков Французского общества микробиологов являются завышенными (> 4 мг/л для эритромицина, азитромицина, спирамицина), в то время как соответствующие пограничные концентрации, определенные EUCAST (v.14.0), составляют для эритромицина и азитромицина > 0,5 мг/л. При использовании для интерпретации результатов определения чувствительности к спирамицину пограничных концентраций EUCAST (v.14.0), установленных для эритромицина и азитромицина, как чувствительные к спирамицину можно расценить 68,5% изолятов, как резистентные - 31,5%. В случае применения для джозамицина пограничных концентраций, определенных EUCAST (v.14.0) для эритро-мицина/азитромицина, как резистентные к джозамицину можно расценить 48% изолятов.
Представитель линкозамидов клиндамицин по сравнению с 14-/15-членными макролидами характеризовался более высокой in vitro активностью. Доля чувствительных изолятов составила 77%, резистентных - 23%,
Таблица 1. Результаты определения чувствительности
включенных в основную часть исследования изолятов S. pneumoniae (n = 200)
Антибиотики Штаммов по категориям, % МПК, мг/л
Ч* У* Р* 50% 90%
Азитромицин 59,5 0 40,5 0,125 128
Амоксициллин 65 6 29 0,03 4
Бензилпенициллин 53,5 34 12,5 0,03 4
Ванкомицин 100 0 0 0,25 0,5
Джозамицин** - - - 0,25 32
Кларитромицин 58 0 42 0,03 128
Клиндамицин 77 0 23 0,06 128
Ко-тримоксазол 58 5,5 36,5 0,5 16
Левофлоксацин 0 98,5 1,5 0,5 1
Линезолид 100 0 0 0,25 0,5
Моксифлоксацин 99,5 0 0,5 0,125 0,125
Спирамицин*** 70,5 5 24,5 0,06 128
Тетрациклин 67 0 33 0,125 16
Хлорамфеникол 98 0 2 1 2
Цефтриаксон 81,5 17,5 1 0,03 1
Эритромицин 58,5 0 41,5 0,06 128
* Ч - чувствительность, У - чувствительность при увеличенной экспозиции, Р- резистентность.
** Современные критерии интерпретации отсутствуют. *** Современные критерии интерпретации отсутствуют, данные интерпретированы в соответствии с критериями Французского общества микробиологов (Ч - < 1 мг/л / Р - > 4 мг/л) [16].
значение МПК90 было равно 128 мг/л и соответствовало диапазону устойчивости.
При анализе ассоциированной резистентности между 14-/15-членными макролидами и линкозамидами частота сохранения чувствительности к клиндамицину среди изолятов, устойчивых к эритромицину, составила 44,6%.
Ранее, по результатам исследований ПеГАС-1, ПеГАС-11 и ПеГАС 2014-2017 для 14- и 15-членных макролидов показатели резистентности колебались от 2,0% до 8,2% в 1999-2003 гг., от 4,3 до 6,6% в 20042005 гг. и от 27,2% до 32,2% в 2014-2017 гг. [17]. Уровень резистентности к клиндамицину в указанные периоды составил соответственно 2,9%, 3,6% и 14,1% [17]. При этом из 16-членных макролидов в исследованиях ПеГАС- и ПеГАС-11 (1999-2003 гг. и 2004-2005 гг. соответственно) оценивалась активность только для спирамицина - при интерпретации согласно критериям Французского общества микробиологов 1996 г. чувствительными, умеренно-резистентными и резистентными были в 1999-2003 гг. 98%, 1% и 1% изолятов соответственно (МПК50/МПК90 - 0,125/0,5 мг/л); в 2004-2005 гг. - 95,5%, 0,9% и 3,6% (МПК50/МПК90 -0,125/0,25 мг/л) [17]. В исследовании ПеГАС 20142017 из 16-членных макролидов оценивалась активность только для джозамицина [18]. При этом интерпретация результатов определения чувствительности не проводилась ввиду отсутствия установленных пограничных концентраций, значения МПК50/МПК90 составили 0,125/32 мг/л [18].
60 -50 -40.... 30 -20 -10-
Эригромицин
Й „
ii__ы
Д< . ЙГ.....Н . -L:
0,03 0,06 0,125 0,25 0,5 1 2 4 МП К, мг/л
Азитромицин
2 , .Т. 0.5 Т OrS.
EIL
16 32 64 128
к
Xo^ J.1 , -Loa Н4-5 йз , Н3'5 Л.0,5 -Lp,5,
0,03 0,06 0,125 0,25 0,5 1 2 4
16 32 64 128
МПК, мг/л Кларитромицин
■Т. ал -г 0-5 _Т.1Л ¿3.5 .Т.Э
Й»л Йб
0,03 0,06 0,125 0,25 0,5 1 2 4
МПК, мг/л
г 0 -Т-0Л__ИЦ_тол
1
16 32 64) 121
|%) 35 -
Спирамицин
25 -20 -15 -105 -0-
■Т, 1I2
0,03 0,06 0,125 0,25 0Л 1 2
1'л......Й
-ЗЛ .ТОЛ
1I2 -1-3.5 12
|%) 40 ■■■
МПК, мг/л Джозамицин
и.......у..........................
oXi
■ I. J
(%|
50 40 3020 10-Or
0,03 0,06 0,125 0,25 0Л 1 2 4 МПК, мг/л
Клиндамицин
3 1-1-3
f-* I1
16 32 64 128
Й.л Й
■L2 J.:
0,03 0,06 0,125 0,25 0,5 1 2
¡24 .Т.О^_то ,_TQ ,_ТО ,_Ю-
„И
МПК, мг/л
16 32 64 128
Рисунок 1. Распределение значений МПК макролидов и клиндамицина в отношении изолятов S. pneumoniae, включенных в основную часть исследования (n = 200)
Козлов Р.С. и соавт.
(%] 30-
Спирамицин
25.....
20.....
15.....
10-
5 -1 О -
rej'Sj] 4,74
(%)
25
20 15-.. 10-5...
Or-(%|
60 50 40 30 20 10 0
0,03 0,06 0,125 0,25 0,5 1 2 4 МПК, «г/л Джозамицин
16 32 64 12В 256
..........
1:3
0,03 0,06 0,125 0,25 0,5 1 2 4 МПК, мг/л
Клиндамицин
II
16 32 64 128
¡44.
,
Il4,23fl9,09 ,Ь316 Н5'ЫЙЗ,16 Дз,16 Т0.79 =0 J_0,79 Л.1,19 ¿2,32 1 I12'25!
0,03 0,06 0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 64 128
Рисунок 2. Распределение значений МПК 16-членных макролидов и клиндамицина в отношении расширенной коллекции эритромицинорезистентных изолятов S. pneumoniae (n = 253)
In vitro активность 16-членных макролидов и клиндамицина в отношении изолятов, устойчивых к эритромицину
Для расширенной оценки in vitro активности спирамицина в отношении изолятов, устойчивых к эритромицину (МПК > 0,5 мг/л), было проведено исследование на коллекции из 253 эритромицинорезистентных клинических изолятов S. pneumoniae. Распределение значений МПК спирамицина и клиндамицина в отношении расширенной коллекции эритромицинорезистентных изолятов S. pneumoniae представлено на Рисунке 2.
Из данной расширенной коллекции эритромицинорезистентных изолятов S. pneumoniae чувствительность к клиндамицину сохраняли 34,8% изолятов.
Для спирамицина, при использовании интерпретационных критериев Французского общества микробиологов (1996 г., Ч < 1 мг/л / Р > 4 мг/л), как устойчивые могут быть интерпретированы 64,0% изолятов. Значения МПК спирамицина > 0,5 мг/л (соответствует значению резистентности для эритромицина, азитро-мицина, кларитромицина в соответствии по критериям EUCAST, v.14.0) имеют 74,9% исследованных изолятов.
Результаты определения чувствительности Streptococcus pyogenes
В Таблице 2 представлены данные по распределению штаммов по категориям чувствительности, значения МПК50 и МПК90.
Все протестированные изоляты были чувствительны к пенициллину. Респираторные фторхинолоны (мок-сифлоксацин, левофлоксацин), ванкомицин и линезолид также были активны в отношении всех исследованных штаммов.
Макролиды и линкозамиды
На Рисунке 3 представлено распределение значений МПК макролидов/линкозамидов в отношении изолятов S. pyogenes.
Резистентными к 14- и 15-членным макролидам (эритромицину, кларитромицину, азитромицину) согласно формальным критериям интерпретации EUCAST были 19,3%, 22% и 26,7% изолятов соответственно. Значения МПКдо составили 1 мг/л для эритромицина, 2 мг/л для кларитромицина и 8 мг/л для азитромицина; значения МПК50 - 0,03 мг/л, 0,03 мг/л и 0,06 мг/л соответственно.
Для 1 6-членного макролида спирамицина отсутствуют современные пограничные значения для определения категории чувствительности; значения МПК5о(МПКдо) для данного препарата составили 0,25(0,5) мг/л. При применении ранее использовавшихся критериев Французского общества микробиологов 1996 г. (Ч - < 1 мг/л; Р -> 4 мг/л), как чувствительные к спирамицину расценены 94,7% изолятов, как резистентные - 5,3%. Однако, по современным представлениям пограничные концентрации для определения границ чувствительности для ма-кролидных антибиотиков Французского общества микробиологов являются завышенными - > 4 мг/л для эритромицина, азитромицина, спирамицина, в то время
Таблица 2. Результаты определения чувствительности включенных в основную часть исследования изолятов S. pyogenes (n = 150)
Антибиотики Штаммов по категориям, % МПК, мг/л
Ч* У* Р* 50% 90%
Азитромицин 73,3 0 26,7 0,06 8
Бензилпенициллин 100 0 0 0,03 0,03
Ванкомицин 100 0 0 0,5 0,5
Джозамицин** - - - 0,125 0,5
Кларитромицин 78 0 22 0,03 2
Клиндамицин 97,3 0 2,7 0,03 0,03
Левофлоксацин 0 100 0 0,5 1
Линезолид 100 0 0 1 1
Моксифлоксацин 100 0 0 0,125 0,25
Спирамицин*** 94,7 0 5,3 0,25 0,5
Тетрациклин 49,3 0 50,7 2 64
Эритромицин 80,7 0 19,3 0,03 1
* Ч - чувствительность, У - чувствительность при увеличенной экспозиции, Р - резистентность.
** Современные критерии интерпретации отсутствуют. *** Современные критерии интерпретации отсутствуют, данные интерпретированы в соответствии с критериями Французского общества микробиологов (Ч - < 1 мг/л / Р - > 4 мг/л) [16].
Козлов Р.С. и соавт.
и 100
60 40
20 0-
Эритромицин
75,33
^.0,67 ¿Ь4,67 т0 Ja5,33 V |9,ЗЗЛ4 -г 0,67 ^п -т-0 -т-0 -гО -тО
0,03 0,06 0,125 0,25 0,5 1 2 4
МПК, мг/л
Кларитромицин
16 32 64 128
J|6,67 Х2 IijilT Хг ll!gЙ " .1
0,03 0,06 0,125 0,25 0,5
16 32 64 128
(%)
70 60 -50 -
40 -30 -20 10 -0 -
Спирамицин
1
т 61,33
1
т0 I 2,67 Щ67 •6 |I|4 тс -rO -гО т0 -г0
14
70
МПК, мг/л Джоэамицин
i,_x£U_то . -Т-0.67
50 40 30 20 10 -0 -
|Х) 100
80
60
40
20
0-
..........................................1
62
23,33
Т 0.67 .1,2 , - . 2,67 JL 1.33 ,1,2.67 (115.33 -Л) _0 -^0
0,03 0,06 0,125 0,25 0,5 1
МПК, мг/л Клиндамицин
4 8 16 32 64 128
г 0.67 _-ч1.33 -Т.2 J.3.33 -г0.67
Йпгзз Да
МПК, мг/л
0,03 0,06 0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 16 МПК, мг/л
_,___-т-0.67
Рисунок 3. Распределение значений МПК макролидов и клиндамицина в отношении изолятов S. pyogenes, включенных в основную часть исследования (n = 150)
как соответствующие пограничные концентрации, определенные EUCAST (v.14.0), составляют для эритромицина, кларитромицина и азитромицина > 0,5 мг/л. При использовании для интерпретации результатов определения чувствительности к спирамицину пограничных концентраций EUCAST (v.14.0), установленных для эритромицина, кларитромицина и азитромицина, как чувствительные к спирамицину можно расценить 84,7% изолятов, как резистентные - 15,3%.
Значения МПК джозамицина > 0,5 мг/л (соответствует значению резистентности для эритромицина, азитромицина, кларитромицина в соответствии по критериям EUCAST, v.14.0) имеют 16,5% исследованных изолятов.
Представитель линкозамидов клиндамицин по сравнению с 14-/15-членными макролидами характеризовался более высокой in vitro активностью. Доля чувствительных изолятов составила 97,3%, резистентных - 2,7%, значение МПК90 было равно 0,03 мг/л и соответствовало диапазону чувствительности.
При анализе ассоциированной резистентности между 14-/15-членными макролидами и линкозамидами частота сохранения чувствительности к клиндамицину среди изолятов, устойчивых к эритромицину, составила 96,5%.
Ранее, по результатам исследований ПеГАС- и ПеГАС 2014-2017 гг. для 14- и 15-членных макролидов показатели резистентности S. pyogenes к макролидам варьировали от 2-12% в 1999-2000 гг. до 12,1-17,2%
в 2014-2017 гг., к клиндамицину от 1-3% в 19992000 гг. до 2,4% в 2014-2017 гг. [19-20].
При этом из 16-членных макролидов в исследовании ПеГАС- (1999-2003 гг.) оценивалась активность только для спирамицина - при интерпретации согласно критериям Французского общества микробиологов 1996 г. чувствительными, умеренно-резистентными и резистентными были в 1999-2000 гг. 98%, 0% и 2% изолятов соответственно (МПК50/МПК90 - 0,25/0,5 мг/л); в 20012003 гг. - 98%, 2% и 0% (МПК50/МПК90 - 0,25/0,25 мг/л) [19]. В исследовании ПеГАС 2014-2017 гг. из 16-член-ных макролидов оценивалась активность только для джозамицина [20]. При этом интерпретация результатов определения чувствительности не проводилась ввиду отсутствия установленных пограничных концентраций, значения МПК50/МПК90 составили 0,25/0,5 мг/л [20].
In vitro активность спирамицина и клиндамицина в отношении изолятов, устойчивых к эритромицину
Для расширенной оценки in vitro активности спира-мицина в отношении изолятов, устойчивых к эритромицину (МПК > 0,5 мг/л), было проведено исследование на коллекции из 112 эритромицинорезистентных клинических изолятов S. pyogenes. Распределение значений МПК спирамицина и клиндамицина в отношении расширенной коллекции эритромицинорезистентных изолятов S. pyogenes представлено на Рисунке 4.
Из данной расширенной коллекции эритромицинорезистентных изолятов S. pyogenes, выделенных в
Козлов Р.С. и соавт.
(%) Спирамицин
55,35
.........................т........
Т 0.89 I 2,68 ".61 1зЛ7 14,46 Uo4 I2.68 то т0 ТО
0,03 0,06 0,125 0.25 0,5 1 2 4 8 16 32 64 МПК, мг/л
(%) Клиндамицин
185.72
■4.64 Т 0.89 X 1.79 Т 0.89 10.89 |0 Jl4.64 -0 тО тО _Т_0.8<
0,03 0,06 0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 64 МПК, мг/л
Рисунок 4. Распределение значений МПК спирамицина
и клиндамицина в отношении расширенной коллекции эритромицинорезистентных изолятов S. pyogenes (n = 112)
2010-2023 гг. чувствительность к клиндамицину сохраняли 93,8% изолятов. Для спирамицина, при использовании интерпретационных критериев Французского общества микробиологов (1996 г., Ч < 1 мг/л / Р > 4 мг/л), как устойчивые могут быть интерпретированы 2,7% изолятов. Значения МПК спирамицина > 0,5 мг/л (соответствует значению резистентности для эритромицина, азитромицина, кларитромицина по критериям EUCAST, v.14.0) имеют 30,4% исследованных изолятов.
Выводы
Streptococcus pneumoniae
Отмечена высокая частота устойчивости S. pneumoniae к группе макролидов/линкозамидов: 40,5-42% для 14- и 15-членных макролидов, 23% - для клиндами-цина. Активность 16-членного макролида спирамицина, исходя из распределения значений МПК, превосходила активность 14- и 15-членных макролидов и приближалась к таковой клиндамицина. Так, при применении ранее использовавшихся критериев Французского обще-
ства микробиологов 1996 г. (Ч - < 1 мг/л; Р - > 4 мг/л), как чувствительные к спирамицину могут быть расценены 70,5% изолятов, как резистентные - 24,5% изо-лятов; значения МПК > 0,5 мг/л для спирамицина (пограничные концентрации, определенные EUCAST v.14.0 для эритромицина, кларитромицина и азитромицина) имели 31,5% изолятов. При проведении оценки in vitro активности спирамицина в отношении расширенной коллекции изолятов, устойчивых к эритромицину (МПК > 0,5 мг/л), при использовании интерпретационных критериев Французского общества микробиологов (1996 г., Ч < 1 мг/л / Р > 4 мг/л), как чувствительные к спирамицину могут быть интерпретированы 36,0% изо-лятов.
Streptococcus pyogenes
Резистентными к 14- и 15-членным макролидам эритромицину, кларитромицину и азитромицину согласно формальным критериям интерпретации EUCAST v.14.0 были 19,3%, 22% и 26,7% изолятов соответственно. При применении ранее использовавшихся критериев Французского общества микробиологов 1996 г. (Ч -< 1 мг/л; Р - > 4 мг/л), как чувствительные к спирамицину расценены 94,7% изолятов, как резистентные - 5,3%; значения МПК > 0,5 мг/л для спирамицина (пограничные концентрации, определенные EUCAST v.14.0 для эритромицина, кларитромицина и азитроми-цина) имели 15,3% изолятов. При проведении оценки in vitro активности спирамицина в отношении расширенной коллекции изолятов, устойчивых к эритромицину (МПК > 0,5 мг/л), при использовании интерпретационных критериев Французского общества микробиологов (1996 г., Ч < 1 мг/л / Р > 4 мг/л), как чувствительные могут быть интерпретированы 84,8% изолятов, как устойчивые - 2,7% изолятов, однако значения МПК спирамицина > 0,5 мг/л имели 30,4% эритромицинорезистентных изолятов.
Таким образом, можно заключить, что 16-членный макролид спирамицин сохраняет клинически значимую активность в отношении существенной доли изолятов S. pneumoniae и S. pyogenes, устойчивых к 14- и 15-членным макролидам, что должно учитываться при выборе терапии инфекций, вызванных данными микроорганизмами.
Литература
1. Dinos G.P. The macrolide antibiotic renaissance. Brit J Pharmacol. 2017;174:2967-2983. DOI: 10.1111/ bph.13936
2. Zimmermann P., Ziesenitz V.C., Curtis N., Ritz N. The immunomodulatory effects of macrolides - a systematic review of the underlying mechanisms. Front Immunol. 2018;9:302. DOI: 10.3389/fimmu.2018.00302
3. Schlünzen F., Zarivach R., Harms J., Bashan A., Tocilj A., Albrecht R., et al. Structural basis for the interaction
Козлов Р.С. и соавт.
of antibiotics with the peptidyl transferase centre in eubacteria. Nature. 2001;413:814-821. DOI: 10.1038/ 35101544
4. Woodward R.B. Struktur und biogenese der makrolide. Angew Chem. 1957;69:50-58. DOI: 10.1002/ ange.19570690109
5. Janas A., Przybylski P. 14- and 15-membered lactone macrolides and their analogues and hybrids: structure, molecular mechanism of action and biological activity.
Eur J Med Chem. 2019;182:111662. DOI: 10.1016/j. ejmech.2019.111662
6. Arsic B., Barber J., Cikos A., Mladenovic M., Stan-kovic N., Novak P. 16-Membered macrolide antibiotics: a review. Int J Antimicrob Agents. 2018;51:283-298. DOI: 10.1016/j.ijantimicag.2017.05.020
7. Retsema J., Girard A., Schelkly W., Manousos M., Anderson M., Bright G., Borovoy R., et al. Spectrum and mode of action of azithromycin (CP-62,993), a new 15-membered-ring macrolide with improved potency against gramnegative organisms. Antimicrob Agents Chemother. 1987;31:1939-1947. DOI: 10.1128/aac.31.12.1939
8. Lefevre-Pettazzoni M., Bissery A., Wallon M., Cozon G., Peyron F., Rabilloud M. Impact of spiramycin treatment and gestational age on maturation of Toxoplasma gondii immunoglobulin G avidity in pregnant women. Clin Vaccine Immunol. 2007;14(3):239-243. DOI: 10.1128/ CVI.00311-06
9. Berbel D., González-Díaz A., de Egea G.L. , Cámara J., Ardanuy C. An overview of macrolide resistance in Streptococci: prevalence, mobile elements and dynamics. Microorganisms. 2022;10:2316. DOI: 10.3390/ microorganisms10122316
10. Law C.J., Maloney P.C., Wang D.N. Ins and outs of major facilitator superfamily antiporters. Annu Rev Microbiol. 2008;62:289-305. DOI: 10.1146/annurev. micro.61.080706.093329
11. Chancey S.T., Bai X., Kumar N., Drabek E.F., Dau-gherty S.C., Colon T., al. Transcriptional attenuation controls macrolide inducible efflux and resistance in Streptococcus pneumoniae and in other Gram-positive bacteria containing mef/mel(msr(D}} elements. PLoS One. 2015;10:e0116254. DOI: 10.1371/journal. pone.0116254
12. Subramaniam S.L., Ramu H., Mankin A.S. Inducible resistance to macrolide antibiotics. In: Dougherty T.J., Pucci M.J. (eds). Antibiotic Drug Discovery and Development. 2011. Springer: New York, pp. 455-484.
13. Wilson D.N. Ribosome-targeting antibiotics and mechanisms of bacterial resistance. Nat Rev Microbiol. 2014;12:35-48. DOI: 10.1038/nrmicro3155
14. ISO 20776-1:2019 Susceptibility testing of infectious agents and evaluation of performance of antimicrobial susceptibility test devices. Part 1: Broth micro-dilution reference method for testing the in vitro activity of antimicrobial agents against rapidly growing aerobic bacteria involved in infectious diseases. Russian. (Национальный Стандарт ГОСТ Р ИСО 20776-1 -2022. Исследование чувствительности инфекционных агентов и оценка функциональных характеристик изделий для исследования чувствительности к антимикробным средствам. Часть 1. Референтный метод лабораторного исследования активности антимикробных агентов против быстрорастущих аэробных бактерий, вызывающих инфекционные болезни.)
15. European Committee on Antimicrobial Susceptibility testing (EUCAST). Breakpoint tables for interpretation of MICs and
zone diameters. Ver. 14.0, 2024. Available at: www. eucast.org/clinical_breakpoints/. Accessed November 2024.
16. Statement 1996 CA-SFM. Zone sizes and MIC breakpoints for non-fastidious organisms. Clin Microbiol Infect. 1996;2(Suppl. 1):S46-S48. PMID: 11866862.
17. Kozlov R.S., Sivaya O.V., Shpynev K.V., Krechikova O.I., Gudkov I.V., Agapova E.D., et al. Antibiotic resistance of Streptococcus pneumoniae in Russia in 1999-2005: results of multicenter prospective studies PeGAS-I and PeGAS-II. Kliniceskaa mikrobiologia i antimikrobnaa himioterapia. 2006;8(1):33-47. Russian. (Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В., Кречикова О.И., Гудков И.В., Агапова Е.Д. и соавт. Антибиотикорезистентность Streptococcus pneumoniae в России в 1999-2005 гг.: результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-I и ПеГАС-II. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2006;8(1):33-47.)
18. Ivanchik N.V., Chagaryan A.N., Sukhorukova M.V., Kozlov R.S., Dekhnich A.V., Krechikova O.I., et al. Antibiotic resistance of clinical strains of Streptococcus pneumoniae in Russia: results of the multicenter epidemiological study «PeGAS 2014-2017». Kliniceskaa mikrobiologia i antimikrobnaa himioterapia. 2019;21(3):230-237. Russian. (Иванчик Н.В., Чагарян А.Н., Сухорукова М.В., Козлов Р.С., Дехнич А.В., Кречикова О.И. и соавт. Антибиотикорезистентность клинических штаммов Streptococcus pneumoniae в России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования «ПеГАС 2014-2017». Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2019;21(3):230-237.) DOI: 10.36488/cmac.2019.3.230-237
19. Kozlov R.S., Sivaya O.V., Shpynev K.V., Agapova E.D., Rozanova S.M., Gugutsidze E.N., et al. Antibiotic resistance of Streptococcus pyogenes in Russia: results of the multicenter prospective study PeGAS-I. Kliniceskaa mikrobiologia i antimikrobnaa himioterapia. 2005;7(2):154-166. Russian. (Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В., Агапова Е.Д., Розанова С.М., Гугу-цидзе Е.Н. и соавт. Антибиотикорезистентность Streptococcus pyogenes в России: результаты многоцентрового проспективного исследования ПеГАС-I. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2005;7(2):154-166.)
20. Ivanchik N.V., Sukhorukova M.V., Chagaryan A.N., Dekh-nich A.V., Kozlov R.S., Andreev V.A., et al. Antibiotic resistance of clinical strains of Streptococcus pyogenes in Russia: results of the multicenter epidemiological study «PeGAS 2014-2017». Kliniceskaa mikrobiologia i antimikrobnaa himioterapia. 2020;22(1):40-45. Russian. (Иванчик Н.В., Сухорукова М.В., Чагарян А.Н., Дехнич А.В., Козлов Р.С., Андреев В.А. и соавт. Антибиотикорезистентность клинических штаммов Streptococcus pyogenes в России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования «ПеГАС 20142017». Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2020;22(1):40-45.) DOI: 10.36488/ cmac.2020.1.40-45
Козлов Р.С. и соавт.
Спирамицин 3 млн ME 10 таблеток
дОРАМИТЦИНВМ
V
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата (в сокращении)*:
Состав: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: действующее вещество: спирамицин - 3 ООО ООО МЕ (630,84 мг). Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный - 32,00 мг, кроскармеллоза натрия -16,00 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) -16,00 мг, магния сгеарат - 8,00 мг, кремния диоксид коллоидный безводный - 2,40 мг, целлюлоза микрокристаллическая (101) - достаточное количество до 800,00 мг. Пленочная оболочка Опадрай II белый (Ш18422) 14,80 мг, состоящая из: поливиниловый спирт частично гидролизованный - 40,000 %, титана диоксид - 25,000 %, макрогол (полиэтиленгликоль) - 20,200 %, тальк -14,800 %.
Показания к применению: инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к спирамицину микроорганизмами:
- острый и хронический фарингит, вызванный бета-гемолитическим стрептококком А (в качестве альтернативы лечению бета-лактамными антибиотиками, особенно в случае противопоказаний к их применению);
- острый синусит (учитывая чувствительность наиболее часто вызывающих эту патологию микроорганизмов, применение препарата Дорамитцин ВМ показано в случае противопоказаний к применению бета-лактамных антибиотиков);
- острый и хронический тонзиллиты, вызванные чувствительными к спирамицину микроорганизмами;
- острый бронхит, вызванный бактериальной инфекцией, развившейся после острого вирусного бронхита;
- обострение хронического бронхита;
- внебольничная пневмония у пациентов без факторов риска неблагоприятного исхода, тяжелых клинических симптомов и клинических признаков пневмококковой этиологии пневмонии;
- пневмония, вызванная атипичными возбудителями (такими как
Chlamydia pneumoniae. Chlamydia trachomatis. Mycoplasma pneumoniae, Legionella spp.), или подозрение на нее (вне зависимости от тяжести и наличия или отсутствия факторов риска неблагоприятного исхода);
- инфекции кожи и подкожной клетчатки, включая импетиго, импетигинизацию, эктиму, инфекционный дермогиподермит (особенно рожу), вторичные инфицированные дерматозы, эритразму;
- инфекции полости рта (в т.ч. стоматиты, глосситы);
- негонококковые инфекции половых органов;
- токсоплазмоз, в т.ч. при беременности;
- инфекции костно-мышечной системы и соединительной ткани, включая периодонт.
Профилактика рецидивов ревматизма у пациентов с аллергией на бета-лактамные антибиотики. Эрадикация Neisseria meningitidis из носоглотки (при противопоказаниях к приему рифампицина) для профилактики (но не лечения) менингококкового менингита:
- у пациентов после проведения лечения и перед выходом из карантина;
- у пациентов, которые были в течение 10 дней до госпитализации в контакте с лицами, выделявшими Neisseria meningitidis со слюной в окружающую среду.
Способ применения и дозы: препарат Дорамитцин ВМ принимают внутрь, запивая достаточным количеством воды. Взрослым с нормальной функцией почек назначают 2-3 таблетки по 3 000 000 МЕ (т.е. б 000 000 - 9 000 000 МЕ) в сутки. Суточную дозу делят на 2 или 3 приема. Максимальная суточная доза составляет 9 000 000 МЕ. Для профилактики менингококкового менингита взрослым назначают по 3 000 000 МЕ 2 раза в сутки в течение 5 дней. Пациентам с нарушениями функции почек в связи с незначительной почечной экскрецией спирамицина коррекция дозы не требуется.
Противопоказания: - повышенная чувствительность к спирамицину, другим компонентам препарата; - дефицит фермента глюкозо-б-фосфатдегидрогеназы (риск развития острого гемолиза); - период грудного вскармливания; - детский возраст до 18 лет.
Побочные действия: частота побочных эффектов классифицирована в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто - не менее 10 %; часто - не менее
1 %, но менее 10 %; нечасто - не менее 0,1 %, но менее 1 %; редко - не менее 0,01 %, но менее 0,1 %; очень редко - менее 0,01 %; частота неизвестна - не может быть оценена исходя из имеющихся данных. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - абдоминальная боль, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит; частота неизвестна - язвенный эзофагит и острый колит. Отмечена также возможность развития острого повреждения слизистой оболочки кишечника у пациентов со СПИД при применении спирамицина в высоких дозах по поводу криптоспоридиоза (всего
2 случая). Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - отдельные случаи преходящей парестезии; часто - преходящая дисгевзия. Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: частота неизвестна - лейкопения, нейтропения; острый гемолиз. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - желудочковая аритмия, желудочковая тахикардия; желудочковая тахикардия типа «пируэт», которая может привести к остановке сердца. Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактический шок, васкулит, включая пурпуру Шенлейна-Геноха. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь; частота
неизвестна - крапивница, зуд, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический
эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез. Нарушения со стороны полным текстом инструкции по медицинскому
печени ижелчевыводящихпутей: частота неизвестна - холесгатический/смешанный гепатит. Прочие: применению лекарственного препарата можно ознакомиться
частота неизвестна - отклонение функциональных проб печени от нормальных показателей, удлинение на сайте Государственного реестра лекарственных средств
интервала ОТ на электрокардиограмме (ЭКГ). (ГРЛС) www.grls.rosminzdrav.ru, в инструкции по применению
________ __________лекарственного препарата, либо по 0й-коду
Регистрационное удостоверение ЛП-007069 от 04.06.2021
Владелец регистрационного удостоверения: «Уорлд Медицин Илач Сан. ве Тидж. А.Ш.», Турция
Pharmaceutical Company
Адрес места производства:
«Уорлд Медицин Илач Сан. ве Тидж. А.Ш.», Турция
15 Теммуз Max., Джами Йолу Джад. N° 50 Гюнешли, Багджылар/Стамбул, Турция (15Temmuz Mah., CamiYoiu Cad. No.: 50 Gunesii, Bagciiar/lstanbul, TURKEY).
Организация, принимающая претензии от потребителей: ООО «ВОРЛД МЕДИЦИН» 141402, Московская область, г. Химки, ул. Спартаковская д. 5, корп. 7, офис 8. Тел/факс: 8-800-700-45-68; майл: [email protected]
Контакт для сообщения
информации по °
нежелательным явлениям: я"
Тел.:+7 495 1 42 24 87. lg
E-mail: [email protected] | §
Материал предназначен для медицинских работников
