CC BY
0
| ГЕМАТОЛОГИЯ ИТРАНСФУЗИОЛОГИЯ | RUSSIAN JOURNAL OF HEMATOLOGY AND TRANSFUSIOLOGY (GEMATOLOGIYA I TRANSFUSIOLOGIYA) | 2024; TOM69; №2 |
Северина Н. А., Сидорова Ю. В., Бидерман Б. В., Февралева И. С., Лукьянова И. А., Чабаева Ю. А., Двирнык В. Н., Гальцева И. В.,
Обухова Т. Н., Судариков А. Б., Паровичникова Е. Н.
ХАРАКТЕРИСТИКА МУТАЦИЙ В ГЕНЕ МКХ1У БОЛЬНЫХ ОМЛ
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Введение. В соответствии с классификацией ELN 2022 мутации в гене RUNX1 (RUNXltn) являются неблагоприятным фактором у больных de novo ОЖЛ (острым миелоидным лейкозом) с нормальным кариотипом, что не подтверждается данными последних исследований (Ouesada АЕ, 2020; Rungjirajittranon Т. 2022). Это может быть связано с ошибками дизайна ранних исследований, где в анализ были включены все пациенты ОЖЛ, без учета классификации по ВОЗ/ ELN2017, с большим разбросом по возрасту (медиана возраста более 60 лет (18—85 лет)), применением различных протоколов терапии при сравнении групп, а также отсутствием данных о патогенности выявленных вариантов.
Цель работы. Оценить спектр мутаций в RUNX1, их патоген-ность/онкогенностьу первичных больных ОЖЛ.
Материалы и методы. В анализ включено 137 больных de novo ОЖЛ с медианой возраста 45 лет (от 18—59 лет), которым проводилась диагностика и/или лечение в ФГБУ «НЖИЦ гематологии» ЖЗ РФ в 2021—2023 гг. Протокол обследования образцов костного мозга включал общее клинико-диагностическое, стандартное цитогенети-ческое и FISH исследования, иммунофенотипирование, анализ мутаЦИЙ В генах FLT3-ITD, NPMlr СЕВРА,, FLT3-TKD (P.D835Y/H), анализ последовательностигена-Й^АХ/ (2—9 экзоны, NM_001754).
Результаты и обсуждение. Изменение последовательности RUNX1 выявлено у 25/137 (18%) больных (таблица). У 7/25 (28%) подтвержден соматический/герминальный характер мутации при исследовании бук-кального эпителия. Для 9 пациентов были доступны образцы периферической крови, среднее значение частоты мутантного аллеля (VÄF)
RUNXJ составила 45% (22—78%) как в крови, так и в костном мозге. В 16/25 (64%) случаях варианты оценены как неблагоприятные (патогенные/вероятно патогенные и онкогенные/вероятно онкогенные) по критериям ACMG/ClrnGen-CGC-VICC; остальные варианты — 9/25 (36%) классифицированы как VUS (вариант неопределенной значимости) — 2/25 (8%) или доброкачественные — 7/25 (28%). RUNXlm имеет обратную корреляцию с мутациями в АЙ^У ^р<0,01), тенденцию к ассоциации с более старшим возрастом (медиана возраста 50 лет по сравнению с RUNXlw, где медиана возраста 42 года (^=0,07, ^/-критерий Жанна — Уитни)). Не выявлено ассоциации RUNXlm с мутациями в других генах (FLT^NPMl СЕВРА), нормальным кариотипом (8/16 (50%) vs 67/137 (56%)). Ввиду малого количества пациентов с нормальным кариотипом и разными схемами терапии внутри группы с RUNXlm невозможно оценить влияние мутаций на выживаемость и течение заболевания.
Заключение. RUNXlm в 64% случаев классифицированы как неблагоприятные, но оценка их ассоциации с прогнозом заболевания затруднена ввиду отсутствия четких критериев, данных функциональных исследований и исключения влияния других неблагоприятных факторов, с которыми часто ассоциированы RUNXlm (возраст, FLT3-ITD, ASXL1, SRSF2,MLL-PW). Некоторые мутации (#1, 5, 6, 10, 15) могут быть наследственным или соматическими, что невозможно установить без наличия контрольного материала (буккальный эпителий) ввиду одинаково высоких значений VAF в крови и костном мозге на момент установления диагноза. Редкость и гетерогенность мутаций, отсутствие репрезентативных групп анализа затрудняет оценку влияния RUNX1 напрогноз заболевания.
Таблица. Оценка мутаций ШЫХ!, ассоциация с кариотипом и мутациями генов при ОМЛ
Неблагоприятные нарушения Кариотип Мутации генов VAF, % км VAF, %кровь Тип мутации Расчетное значение патогенности и онкогенности (Franclin)* Онкогенность (ОпсоКЬ)** Наследственные варианты, RUNXlm***
1 c.352-2->GGGGCGGT NK 72 п/а Lp/Lo Р
2 p.N109del AK FLT3-ITD 41 С Lp/Lo
3 p.R107C AK 63 45 С P/Lo Lo
4 p.KllOQ AK 72 С Lp/Lo Lo (p.Rl 10E/N)
5 p.R201Q AK 45 43 п/а P/O Lo Р
6 p.R201X NK FLT3-ITD 45 41 п/а P/O О Р
p.Fl 63Sfs* 10 45 п/а P/O
7 р.РПЗТ NK 33 38 С Lp/Lo
8 p.R162K AK 62 п/а Lp/Lo
9 p.G165_R166insQP NK СЕВРА 22 С P/Lo
10 p.N260Qfs*2 AK FLT3-ITD 47 п/а Lp/Lo Р
11 p.Q268Rfs*44 NK 74 73 п/а Lp/Lo
12 p.Q268Rfs*44 AK FLT3-ITD 78 п/а Lp/Lo
13 p.S318Rfs*12 NK 30 30 С Lp/Lo О (при EVI1+)
14 p.T323Pfs*8 NK 45 С Lp/Lo
15 p.l366Nfs*234 NK FLT3-ITD 45 п/а Lp/Lo VUS
16 p.Y380Hfs*221 AK FLT3-ITD 30 30 С Lp/Lo
Полиморфизмы/VUS
17-21 p.L56S 98 98 Г В В
22 p.G64D 50 50 Г VUS
23 p.E223G NK FLT3-ITD СЕВРА 46 41 С VUS
24 p.S410S 50 Г В
25 p.P395Q AK FLT3-TKD 36 40 п/а в
км — костный мозг; АК — аномальный кариотип, NK — нормальный кариотип; п/а — не исследован, С — соматический, Г — терминальный; Р — патогенный, Lp — вероятно патогенный, В — доброкачественный, Lb — вероят-нодоброкачественный, VUS — вариантнеясного значения. О — онкогенный, Lo — вероятно окногенный, п/а — не установлен; * — анализ уточнен при помощи https://franklin.genoox.com/; ** — https://www.oncokb.org/ ***https://runxl db.runxl-fpd.org/
Семенова A.A., Налбандян С.А., Галстян Г.М., Фидарова З.Т., Махиня В.А., Латышкевич O.A., Троицкая В. В., Боголюбова A.B.,
Алешина O.A., Звонков Е.Е., Паровичникова E.H.
УСПЕШНАЯ CAR-Т-КЛЕТОЧНАЯ ТЕРАПИЯ РЕФРАКТЕРНОЙ ФОРМЫ ЛЕЙКОЗА БЕРКИТТА С ВОВЛЕЧЕНИЕМ ЦЕНТРАЛЬНОЙ
НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России Введение. Проблема лечения рецидивирующих и рефрактер- случае терапия с использованием Т-клеток с химерными антигенны-ных форм лимфомы/лейкоза Беркитта остается нерешенной. В этом ми рецепторами (CAR-T терапия), показавшая свою эффективность
