Генерализация нейроэндокринных связей на уровне стресс-реакций Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Страницы истории науки и здравоохранения

© СКВОРЦОВА Р.Г. -1999 УДК 616.329- 089

ГЕНЕРАЛИЗАЦИЯ НЕЙРО ЭНДОКРИННЫХ СВЯЗЕЙ НА УРОВНЕ СТРЕСС-РЕАКЦИЙ

СГ. Скворцова

(Иркутский государственный медицинский университет, ректор - акад. МТА и АН ВШ проф. А. А.Май-борода; Центральная научно-исследовательская лаборатория ИГМУ, директор - проф. Р.Г.Сквор-цова)

Резюме. В статье обобщены результаты научной работы коллектива Центральной научно-исследовательской лаборатории Иркутского государственного медицинского университета, позволяющие расценивать нейроиммуноэндокринные механизмы при стрессе как взаимообусловленные процессы.На основе полученных данных предложен принципиально новый подход к регуляции воспаления, суть которого заключается в воздействии не на механизмы реализации воспаления, а на более ранние механизмы -торможение стресс-реали-зующих и активацию стресс-лимитирующих систем.

Общеизвестно, что взаимоотношение человека и животных с окружающей средой в наше время в большей степени характеризуется состоянием конфликта, нежели гармонии. Это, прежде всего, связано с тем, что возможности организма не всегда соответствуют предъявляемым к нему требованиям.

В работах Г. Селье было показано, что урегулирование этого конфликта проявляется в мобилизации защитных сил организма.

Уже через 15 лет после описания стресс-ре-акции как генерализованного фазного ответа организма на особые требования, предъявляемые со стороны окружающей среды, появились работы, указывающие на наличие тесных взаимосвязей между нервной, иммунной и эндокринной системами. В настоящее время доказано, что общим для нервной и иммунной систем организма является реагирование и трансформация сигналов из окружающей среды. Клетки иммунной системы экспрессируют рецепторы к ацетилхолину, норадреналину, дофамину, серотонину и гаммоамминомасляной кислоте (ГАМК). Вазоактивный интестинальный пептид и опиоидные пептиды характеризуются как нейро- , так и иммунотропным действием. Передачу сигналов от иммунной системы к клеткам осуществляют мурамилдипепгид, интерлейкины 1 и 2, альфа интерферон, фактор некроза опухали, фракции 5 тимозина. В зависимости от активации даже лимфоциты могут продуцировать адренокортикотропные гормоны (АКТТ ) и другие гормоны.

Несмотря на вышеуказанное, в современной литературе существует разделение понятий «иммунный ответ», «воспалительная реакция» и «стресс-реакция». В значительной мере эти разделения объясняются наличием пробелов в наших представлениях о сопояженности этих процессов во времени и пространстве.

В ЦНИЛ ИГМУ на протяжении более чем 20лет велись работы, направленные на заполнение этого пробела.

Еще в 70-ых годах В. В. Малышевым с соавт.

[4] было показано, что на первых этапах эмоционально-болевого стресса происходит падение числа эозинофилов в крови лабораторных животных, и восстановление исходного объема популяции этих клеток наблюдается только при стабилизации уровня глюкокортикоидов. Время наступления стадии резистентности характеризуется пиком эозинофилии и находится в обратной зависимости от силы стресс-реакции. Только в 1983 году Сох и Но1с1гоок [7] показали, что глюкокор-тикоиды подавляют функцию цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных клеток — киллеров сходных с эозинофилами функцией эффекторов гиперчувствительности немедленного типа, а Мипск с соавт., [8] в 1984г подтвердил, что на первых этапах стресс-реакции подавление чрезмерных защитных реакций, в том числе и иммунных предотвращается высоким уровнем глюкокортикоидов.

Сопряженными с феноменом эозинопеничес-кой реакции в стадии тревоги и пика эозинофилов при переходе в стадию резистентности стресс-

реакции оказались такие биохимические процессы как перекисное окисление липидов, секреция глюкокортикоидов и катехоламинов, гликолиз и целый ляд катобалических реакций. Результирующим действием разбалансировки всех указанных процессов при стрессорном воздействии было повреждение сердца.

Изучение динамики развития стрессорных повреждений сердца позволило В. В. Малышеву

[5] доказать, что генерализованный стресс-синдром может быть регулируем через активацию стресс-лимитирующих систем организма, в качестве медиаторов которых были использованы гаммаоксимасляная кислота (ГОМК) и пролактин. Кроме того, было показано, что адаптация к стрессу действовала аналогично введению указанных медиаторов.

В настоящее время доказано стресс-лимитиру-ющее действие нервной и эндокринной систем, а также связанных с ними ГАМК - эргической, опи-оидэргической, серотонинэргической систем и системы бензодиазепиновых рецепторов.

На замкнутый круг взаиморегуляции иммунной и нейроэндокринной систем указывает тот факт, что иммунная система представляет собой «рецепторный орган», воспринимающий антигенный сигнал и индуцирующий в ЦНС соответствующий тип реакции. Молекулярную основу этого «рецепторного органа» составляют не только рецепторы к антигену, но и рецепторы к гормонам различных химических классов, рецепторы к опиатам и другим медиаторам, присутствующие на клетках как иммунной, так и нейроэндокринной систем.

Одновременно в лаборатории проводились исследования, которые по завершении их позволили не только методологически показать общность и универсальность реакций стресса, иммунного ответа и воспаления, но и рекомендовать способы предупреждения перехода этих реакций из защитных в патологические.

Впервые с позиций патофизиологии и с учетом методологических особенностей изучения иммунной системы, используя комплекс иммунологических и физиологических методов, проводили анализ изменений субпопуляционного состава лимфоцитов при экстремальных и иммунопатологических состояниях организма. При этом за динамикой соотношения субпопуляций лимфоцитов в контроле и эксперименте следили с помощью метода статистического распределения на цитофорограммах по величине электрофоретической подвижности (ЭФП) этих клеток. Установлено, что деление на высоко- , средне- и низкоэлектрофоретически подвижные лимфоциты (НЭП, СЭП и ВЭП) наиболее информативно, имеет низкие вариационные колебания в норме и соответствует характерным особенностям основных иммуноактивных субпопуляций лимфоцитов ( В-, Т-супрессоры, Т-хеллеры ).

Анализ полученных результатов проводили в постоянном сопоставлении данных стандартизи-

рованных экспериментов с клиническим материалом. Такой подход позволил выяснить роль отдельных ЭФП - типированных субпопуляций лимфоцитов в иммунных реакциях при экстремальных ситуациях в сравнительно-патологическом аспекте и охарактеризовать количественные изменения в составе отдельных субпопуляций лимфоцитов при экстремальных ситуациях как патологический процесс.

Показано, что соотношение ЭФП - типированных субпопуляций лимфоцитов человека незначительно отличается от такового у лабораторных животных разных видов и линий, что является важным для сопоставления экспериментальных и лабораторных клинических исследований. Также показано, что электрофоретическая характеристика лимфоцитов является достаточно стабильным показателем и незначительно меняется в зависимости от пола и времени года. В то же ЭФП очень чувствительный показатель изменений функциональной активности лимфоцитов при патологических процессах.

Учитывая, что лимфоциты имеют на поверхностной мембране рецепторы к ряду «гормонов стресса», и, следовательно, способны изменять электрический заряд клетки в процессе стресс-реакции, характеризующийся изменением гормонального фона, мы попытались выяснить закономерности распределения ЭФП - типированных лимфоцитов у лабораторных животных при стрессе.

Оказалось, что после иммобилизационного стресса на фоне повышения содержания корти-костерона в плазме крови в 2-3 раза сокращалось относительное число В-лимфоцитов и увеличивалось число супрессоров.

Полученные данные показали, что электроки-нетическая характеристика лимфоцитов периферической крови может служить критерием определения стрессового состояния животного.

Повышение уровня относительного числа супрессоров при стрессе совпадало по времени с падением уровня эозинофилов, а первый пик эози-нофилии соответствовал нормализации относительного числа Т- супрессоров и общего соотношения ЭФП - типированных субпопуляций лимфоцитов. Эти показатели были генетически детерминированы.

При иммунизации мышей эритроцитами барана (ЭБ) в динамике стресс-реакции (через 22, 46 часов) обнаружено закономерное изменение в образовании иммунных розеток, которое соответствовало снижению уровня супрессивной субпопуляции лимфоцитов. У мышей СВА уровень супрессии снижался до нормы уже через 18-22 часа, а у ВАЬВ/с - только через 46-50 часов.

Перепад уровня эозинофилов у интактных и стрессированных животных был значительно больше у мышей ВА1,В/с, чем у СВА. Это совпало с медленным выходом пика эозинофилов у мышей ВАЬВ/с по сравнению с СВА, у которых, по-видимому, быстрее срабатывал механизм реакции ги-

перчувствительности немедленного типа, присущий эозинофилам.

Физиологический смысл иммунологических реакций при указанных состояниях заключается в экстренной мобилизации энергетических и структурных ресурсов системы и в создании положительного фона для осуществления действий, направленных на поддержание гомеостаза организма и может быть в общем виде представлен как один из компонентов стресс-реакции.

При изучении стресс-реакции на уровне иммунного ответа было показано, что стрессорные изменения в иммунной системе также эффективно ограничиваются при активации стресс-лими-тирующих систем, как и ранее показанное повреждение сердца.

При воспроизведении стресса на фоне ГОМК и пролактина в значительной мере была снижена элиминация НЭП - популяции лимфоцитов периферической крови, соотношение НЭП/ВЭП - лимфоцитов практически не отличалось от нормы.

Кроме указанной общности в работе иммунной и нейроэндокринной систем отмечены аналогии в стратегии действия механизмов, как той, так и другой, при экстремальных состояниях.

Известно, что вторичный иммунный ответ есть ни что иное, как адаптация к антигену, выступающему в качестве стрессора. На повторное введение антигена (при нормально функционирующей иммунной системе) организм отвечает повышенной выработкой высокоаффинных иммуноглобулинов, блокирующих повреждающее действие антигена. Для ГАМК-эргической системы также показано, что адаптация к повторным стрессор-ным воздействиям предупреждает их разрушительное действие, возможно, за счет увеличения ГАМК-рецепторов, ответственных за ингибирующее действие.ГАМК на выход катехоламинов.

Как показали наши исследования, стресс-реакция сопровождается определенными изменениями на всех уровнях реагирования организма, и, в частности, изменением соотношения регуляторных ЭФП-типированнных субпопуляций лимфоцитов периферической крови. Указанные изменения предупреждаются как метаболитами стресс-лимитирующих систем (ГОМК и пролактин), так и введением определенных концентраций химических гормонов и опиоидных пептидов. Действие разных метаболитов имеет различные механизмы, но в конечном итоге направлено на восстановление гомеостаза.

Если ГОМК и пролактин способствовали восстановления работоспособного числа В-лимфоци-тов, то в тех же условиях тимические гормоны регулировали уровень супрессоров. Результирующей в обоюдном действии этих стресс-лимити-рующих метаболитов была адекватная реакция организма при стрессе, в состав которой входил и иммунный ответ.

Таким образом, явная сопряженность стресс-реакции и иммунных реакций организма позволила нам выявить закономерности изменения

электрических свойств лимфоцитов периферической крови при экстремальных и иммунопатологических состояниях и обосновать принципы и критерии оценки эффективности фармакокоррекции этих состояний [6].

На основе результатов исследования предложены критерии оценки эффективности лечебных мероприятий при угрозе невынашивания беременности, туберкулезе легких, псориазе. Имеется 5 авторских свидетельств.

В общем, понятии «резистентность организма» воспалительный процесс рассматривается как неспецифическая защитная реакция и является неотъемлемой частью системы иммунитета. В случае же, когда пусковым механизмом в развитии защитных реакций организма является выраженная альтерация травматического, токсического или иного генеза, при поступлении в организм массивных доз антигена, указанные реакции приобретают патологический характер. Такого рода реакции приводят к образованию очага воспаления с его клиническими и морфологическими признаками.

При этом конкретное действие клеток иммунной системы и продуцируемые ими биологически активных веществ проявляется на всем протяжении воспаления, что прекрасно обобщено и представлено в обзоре А.А. Майбороды, Е.Г.Кир-дея, И.Ж. Семинского, Б.Н. Цибеля «Механизмы индукции воспаления» 12].

Но как было показано ранее, иммунный ответ является лишь одним из компонентов стресс-реакции и в последнее время в литературе сформировалась точка зрения о возможности экстраполировать основные закономерности адаптационные синдромы на функционирование иммунной системы.

Регуляция стресс-реакции с помощью опиатов и пептидов тимуса и, наоборот, регуляция иммунного ответа «гормонами стресса» в наших работах подтвердили это.

Но если доказано, что активация стресс-лими-тирующих систем предупреждает развитие индуцируемых стрессом нарушений структуры и функций сердечно-сосудистой, пищеваоительной, дыхательной и иммунной систем, то воспалительный процесс в этих условиях практически не изучался.

Учитывая сложную динамику стресс-реакции можно ожидать, что воспалительный процесс будет модифицирован не только в зависимости от повреждающего агента, как это убедительно представлено во втором сообщении А.А. Майбороды, Е.Г. Кирдея, И.Ж. Семинского, Б.Н. Цибеля «Механизмы индукции и развития воспаления» [3], но и в зависимости от того, в какую стадию стресса он инициирован. Морфологическая фазность воспаления несомненно связано не только с иммунными механизмами, но и, как показали исследования Л. С. Васильевой, с другими стресс-реализующими и стресс-лимитирующими системами [ 1 ].

Атак как в большинстве жизненных ситуаций воспалительный процесс развивается на фоне до-

полнительного острого стресса (эмоциональное возбуждение, инфаркт, шок, боль при операциях и т.д.) безусловн возникнут ситуации интерференции, механизмы которых практически не исследованы.

В связи с этим возникла необходимость изучать закономерности и механизмы воспалительного процесса при измененной реактивности организма в условиях стресса и при повышении активности стресс-лимитирующих систем.

Выполнение поставленной задачи предусматривало контроль за течением воспаления по морфологическим критериям в разных стадиях стресс-реакции и при ограничении ее. В качестве модели воспаления был выбран асептической процесс.

Известно, что при моделировании асептического воспалительного процесса можно добиться хорошей воспроизводимости, четкой дозировке воспалительного агента, объективного количественного морфологического анализа.

На основе полученных результатов была выявлена сопряженность воспалительного процесса с типичной стресс-реакцией, являющейся важным участником регуляции воспаления.

Установлено, что стадия тревоги стресс-реак-ции совпадает по времени с лейкоцитарной фазой воспаления. Стадия резистентности стресс-реакции сопровождает морфологическую и фиб-робластическую фазы воспаления, во время которых развиваются репаративные процессы.

На основе полученных данных предложен принципиально новый подход к проблеме регуляции воспаления, суть которого заключается в воздействии не на механизмы реализации воспаления, а на более ранние механизмы: торможения, стресс-реализующих и активации стресс-лимити-

Литература

1. Васильева Л. С. Закономерности развития и пути коррекции воспалительного процесса при стрессе и активации стресс-лимитирующих систем организма: Автореф. дис... докт. биол. наук,- Иркутск, 1995.- 32 с.

2. Майборода А.А. Цибель Б.Н., Семинский И.Ж., Кирдей Е.Г. Механизмы индукции воспаления // Сибирский мед. ж,- 1994. - №1- С. 5-8.

3. Майборода А.А., Цибель Б.Н., Семинский И.Ж., Кирдей Е.Г. Механизмы индукции и развития воспаления // Сибирский мед. ж. - 1995. - №1- С.5-8.

4. Малышев В.В., ТрещукЛ.И., Попова Н.С. Изменение содержания эозинофилов , кортикостерона и катехоламинов в процессе восстановления печени после резекции//Бюл. Экспер. Биол. - 1976. -№12.-С. 663-664

рующих систем. Показано, что ограничение острого стресса с помощью предварительной адаптации, либо введением медиаторов и метаболитов стресс-лимитирующих систем, полностью или частично устраняло большинство стресс-индуци-рованных нарушений сосудистых и клеточных реакций в очаге воспаления, эффективно предупреждая затяжное течение и возможность хрони-зации воспалительного процесса.

Результаты исследований внедрены в клиническую практику. Показано, что введение ГОМК, пролактина и дибунола в первые часы развития асептического воспаления приводят к уменьшению острых проявлений этого процесса и сокращению его продолжительности.

В результате проведенных в ЦНИЛ ИГМУ многолетних исследований сложилось четкая иерархия механизмов погашения конфликтов между организмом и окружающей средой, которая может быть представлена следующей схемой реакции организма на стрессорный фактор:

GENERALIZATION OF NEUROENDOCRINE BONDS IN STRESS

R.G. Scvorcova (Irkutsk State Medical University)

This article generalizes results of the Central scientific research laboratory of Irkutsk state medical university stuff scientific research work allowing to apprise-the neuroimmune endocrine mechanism under the stress as the interconnected processes. According to the data a new approach to the inflammation regulation was suggested. The approach is based on the mechanisms of stress-realizing systems slowdown and stress-limiting systems activation.

5. Малышев В.В. Динамика развития и пути предупреждения стрессорных повреждений сердца: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. - М., 1988.- 43 с.

6. Скворцова Р.Г. Закономерности изменения элект-рокинетических свойств лимфоцитов при экспериментальных и Иммунопатологических состояниях и их коррекции: Автореф. дис.... докт. биол. наук. -Иркутск, 1992. - 35 с.

7. Сох W.I., Hoibrook N.J., Fridman Н. Mechanism of glucocorticoid action on murine natural killer cell activity// J. Nat. Cancer. Inst. - 1983.- Vol.71; №5. -P. 973-981

8. Munck A., Guyre P.M., Holbroof N.J. Physiological functions of.glucocorticoids in stress and their relation to pharmacological actions// Endocr. Rev. -1984. - V.5, №1,- P. 25