CC BY
52
Флуимуцил при идиопатических интерстициальных пневмониях: эффективны ли высокие дозы?
Е.Н. Попова, С.Б. Болевич
Несмотря на интенсивное изучение механизмов прогрессирования интерстициальных болезней легких, лечение идиопатических интерстициальных пневмоний (ИИП) по-прежнему остается трудной проблемой. Течение ИИП непредсказуемо, и риск неожиданно быстрого падения легочной функции в сочетании с отрицательной динамикой других симптомов ИИП сохраняется всегда, даже у больных с первоначально медленным развитием болезни.
Традиционно используемые в лечении ИИП глюкокортикостероиды (ГКС), как показано в большинстве клинических исследований, мало влияют на прогноз, несмотря на регистрируемый у части больных прирост функциональных показателей. Клинико-рентгенологическое улучшение в результате длительного назначения преднизоло-на у 15-30% больных ИИП, которое было продемонстрировано в 1990-х годах в ходе нескольких исследований, на самом деле следует объяснять отсутствием единообразия в выделении вариантов заболевания. По мере внедрения классификации, учитывающей в комплексе клинические, рентгенологические и морфологические параметры активности ИИП (классификация ЕЯЗ/АТЭ, 2003-2005), становится очевидным, что ГКС практически не влияют на выживаемость при обычной интерстициальной пневмонии (ОИП, синоним - идиопатический легочный
Елена Николаевна Попова - докт. мед. наук, доцент кафедры терапии и профболезней ММА им. И.М. Сеченова.
Сергий Бранкович Болевич -
профессор кафедры патологической физиологии ММА им. И.М. Сеченова.
фиброз). С другой стороны, при некоторых других вариантах ИИП лечение ГКС позволяет, хотя и не в полной мере, купировать дыхательную недостаточность. Так, при десквамативной интерстициальной пневмонии (ДИП) стабилизация интерстициальных изменений в легких с практически полным восстановлением параметров функции внешнего дыхания (ФВД) может быть достигнута посредством умеренной терапии, при неспецифической интерстициальной пневмонии (НИП) лечение также достаточно успешно, хотя и сохраняется умеренно выраженный интерстициальный фиброз в легких с соответствующими функциональными сдвигами (таблица).
Следует учитывать, что многолетняя терапия ГКС нередко становится причиной нежелательных эффектов, значительно усугубляющих тяжесть основного заболевания. Среди них увеличение веса, задержка жидкости, депрессия, снижение толерантности к глюкозе, язвенное поражение желудочно-кишечного тракта, оппортунистические инфекции. Как свиде-
тельствуют результаты скринингового исследования плотности костной ткани с применением денситометрии, различные стадии остеопороза регистрируются у подавляющего большинства больных, получающих терапию ГКС. При ИИП риск нежелательных эффектов напрямую зависит от доз ГКС.
Среди антифиброгенных лекарственных средств, часто используемых при различных иммуновоспалитель-ных заболеваниях, в том числе ИИП, особое место занимает колхицин. Колхицин угнетает синтез коллагена III типа и пролиферацию фибробластов, но не влияет на выработку медиаторов инициального повреждения (в особенности фактора а некроза опухолей и интерлейкина-1). При относительно хорошей переносимости колхицина, его достоверных преимуществ по сравнению с преднизолоном при ИИП обнаружить не удалось [2].
Таким образом, наблюдаемая при некоторых вариантах ИИП резистентность к ГКС и цитостатикам послужила стимулом для разработки стратегии терапии этих заболеваний с примене-
Эффективность иммуносупрессивной терапии при ИИП (по Walter N. et al., 2006 [1])
Исследо- Вари- Дизайн Терапия Число Результаты
вания ант ИИП исследования в группах больных
Douglas W.W. et al., 1998 [2] ОИП Проспективное сравнительное Преднизолон; колхицин 44 Прирост 0^о у 2 и ФЖЕЛ у 4 пациентов из получавших преднизолон
Douglas W.W. et al., 2000 [3] ОИП Ретроспективное сравнительное Преднизолон; колхицин; без лечения 487 Достоверных различий по прогнозу между группами не получено
Ziesche R. et al., 1999 [4] ОИП Контролируемое рандомизиро- ванное Преднизолон; преднизолон + + интерферон-у-1Ь 27 Отрицательная динамика у всех больных, получавших только преднизолон
Daniil Z.D. et al., 1999 [5] ОИП Ретроспективное сравнительное Преднизолон; преднизолон + + азатиоприн; преднизолон + + циклофосфан 12 У 1 пациента - прирост ФЖЕЛ на 15%, у 2 - стабильное течение, у 9 - прогрессирование болезни и летальный исход
Nicholson A.G. ОИП, Ретроспективное Преднизолон; преднизолон + 28 У 3 пациентов - прирост на 15% ФЖЕЛ
et al., 2000 [6] ДИП, НИП сравнительное + циклофосфан и 0^о, у 19 - без динамики, у остальных - прогрессирование дыхательной недостаточности
Zisman D.A. et al., 2000 [7] ОИП Проспективное у больных, резистентных к ГКС Циклофосфан 19 У 1 пациента - улучшение по шкале оценки активности ОИП
Collard H.R. et al., 2004 [8] ОИП Ретроспективное ГКС + циклофосфан; циклофосфан; без терапии 41 Достоверных различий по прогнозу между группами не получено
Johnson M.A. et al., 1998 [9] ОИП Рандомизированное контролируемое Преднизолон; азатиоприн 43 Различий по выживаемости не получено
Demedts M. et al., 2005 [10] ОИП Рандомизированное сравнительное Преднизолон + азатиоприн; преднизолон + азатиоприн + + 1Ч-АЦ 155 1М-АЦ по сравнению со стандартной терапией: прирост ФЖЕЛ (>10%) -у 10% (против 12%), без динамики - 54% (против 37%), снижение (>10%) - у 37% (против 51%); прирост 0^ (>15% от первоначального) - у 12%% (против 5%), без динамики - у 46% (против 44%), снижение - у 43% (против 51%)
Обозначения: 0^ - диффузионная способность легких; ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких.
нием препаратов, влияющих на молекулярные механизмы повреждения и фиброза легочной ткани (рисунок).
Свободно-радикальные нарушения считаются одним из ключевых механизмов повреждения легких. Хорошо известно участие в патогенезе интерстициальных болезней легких избыточного образования свободных радикалов, нарушений процессов пе-рекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной защиты. Как показано большинством исследователей, при ИИП генерация активных форм кислорода (АФК) коррелирует с тяжестью течения заболевания, снижением антиоксидантной активности плазмы и содержания естественных антиоксидантов. Последнее связывают с наследственно обусловленным снижением уровня эндогенного глута-тиона, что не только усиливает генерацию АФК, но и через систему ткане-
вых металлопротеиназ стимулирует пролиферацию фибробластов.
Свободные радикалы влияют также и на систему эндотелий-зависи-мых и тромбофилических факторов. В эксперименте продемонстрировано, что у мышей с индуцированным блеомицином легочным фиброзом содержание в бронхоальвеолярной жидкости продуктов ПОЛ коррелирует с ее фибринолитическими свойствами. Свободные радикалы включаются в прокоагулянтный каскад и посредством подавления системы фибринолиза, сопровождающегося усилением образования тканевого фактора роста в мононуклеарных и гладкомышечных клетках, приводят к внутрисосудистому отложению фибрина.
Фибрин, находящийся в альвеолярном и интерстициальном пространстве, продукты его деградации и
местно образующийся тромбин способны потенцировать острое воспаление, усиливая адгезию воспалительных и иммунокомпетентных клеток и нарушая функцию сурфактанта. В условиях гипоксии при ИИП формируется порочный круг с участием свободных радикалов, продуктов ПОЛ, с истощением содержания в крови оксида азота. Эти процессы завершаются формированием в ткани легких кистозно-фиброзных структур, приобретающих на поздних стадиях морфофункциональные признаки “сотового легкого” [11]. Представляется очевидным, что лечение препаратами, влияющими на реакции оксидативного стресса, создает дополнительные возможности для предотвращения распространенной фиброзной трансформации легких [12, 13].
Среди лекарственных средств, обладающих антиоксидантными свойст-
у 3*2006
www.atmosphere-ph.ru
вами, широкую известность приобрел Флуимуцил (Ы-ацетилцистеин -Ы-АЦ). Ы-АЦ по химической структуре относится к группе тиолов и является производным 1_-цистеина. Первоначально, с 1960-х годов, Флуимуцил использовался только как муколитик, и лишь через четверть века стали появляться сообщения о другом важном эффекте препарата, направленном на нейтрализацию АФК. В настоящее время раскрыты другие непрямые свойства Ы-АЦ, в числе которых следует упомянуть его активность как предшественника глутатиона. За счет сульфгидрильных групп Флуимуцил усиливает антиоксидантную защиту от свободных радикалов, образующихся в ответ на поступающие в легкие повреждающие субстанции (ингаляционные токсины различного происхождения, компоненты сигаретного дыма и т.д.). Флуимуцил ингибирует пролиферативную активность нейтрофилов и макрофагов, снижая выброс хемо-таксических факторов.
Преимущества включения Флуи-муцила в схемы базисной терапии при заболеваниях легких подтверждены рядом исследований [1, 14]. Согласно международному руководству по лечению хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) Ы-АЦ (Флуимуцил) рекомендован для постоянного применения не только как эффективный муколитик, но и как антиоксидант [15]. Применение Флуимуцила сопровождалось снижением частоты обострений ХОБЛ, уменьшением остаточного объема легких, приростом объема форсированного выдоха за 1-ю секунду. Благоприятное влияние терапии Флуимуцилом на маркеры ок-сидативного стресса при ХОБЛ убедительно показано в нескольких плаце-боконтролируемых исследованиях. Так, прием 1200 мг Флуимуцила позволил в 2 раза снизить концентрацию перекиси водорода в выдыхаемом воздухе уже через 30 дней от начала терапии [16]. У здоровых курильщиков в результате применения Флуимуцила 600 мг/сут содержание АФК в конденсате выдыхаемого воздуха достоверно снизилось в течение 10 дней [17].
Влияние Флуимуцила на различные механизмы прогрессирования ХОБЛ продемонстрировано в исследовании ВRONCUS (The Broncitis Randomized On NAC Cost Utillity Study), включавшем 523 больных со среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ, наблюдавшихся в течение 3 лет [18]. Кроме благоприятной тенденции к приросту показателей бронхиальной проходимости и снижению функциональной остаточной емкости, применение Флуимуцила сопровождалось повышением качества жизни, снижением числа обострений, в том числе и у больных, не принимавших ингаляционные ГКС. Аналогичные выводы, подтверждающие необходимость включения препарата в схемы базисной терапии ХОБЛ, нашли свое подтверждение и в других клинических исследованиях.
В 2005 г. были обобщены результаты рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования IFIGENIA (Idiopathic pulmonary Fibrosis International Group Exploring N-Acetylcysteine I Annual), убедительно продемонстрировавшего преимущества присоединения Флуимуцила к стандартной терапии ГКС у больных ИИП [10]. В этом исследовании, лидирующем в последние годы по количеству включенных больных с подтвержденным диагнозом ИИП (n = 182), больным в дополнение к ГКС и азатиоприну назначали Флуи-муцил (n = 92) или плацебо (n = 90). У 155 из этих пациентов (80 из группы N-АЦ и 75 - плацебо) морфологически была верифицирована обычная интерстициальная пневмония. Через 12 мес лечения стало очевидным, что Флуи-муцил замедляет снижение жизненной емкости легких (ЖЕЛ) и диффузионной способности легких: эти показатели были выше, чем в группе плацебо на 9% (p = 0,02) и 24% (p = 0,003). Хотя достоверных различий по прогнозу получено не было, но в группе Флуимуцила смертность составила 9% против 11% в группе плацебо. Кроме того, в группе Флуимуцила в несколько большей степени повышалась толерантность к физической нагрузке,
хотя достоверных различий по сравнению с группой плацебо также не получено. Нежелательные эффекты лечения были главным образом связаны с приемом ГКС и азатиоприна. Однако в группе больных, получавших высокие дозы Флуимуцила, значимо реже обнаруживались изменения в формуле периферической крови, обусловленные миелотоксическими влияниями иммуносупрессивных препаратов. Таким образом, Флуимуцил в суточной дозе 1800 мг позволяет более успешно, чем только иммуносупрессивная терапия, стабилизировать клиникофункциональные показатели у больных ИИП и смягчить нежелательные эффекты, вызываемые ГКС и цитостатиками.
Органопротективные свойства Флуимуцила (Ы-АЦ) хорошо известны. Так, у больных, получающих Флуи-муцил при подготовке к рентгеноконтрастным исследованиям, реже встречаются тубулоинтерстициаль-ные нарушения, индуцируемые рентгеноконтрастными агентами [19]. Введение Флуимуцила, в том числе и внутривенное, рекомендуется перед ангиографией для предотвращения нефротоксических реакций [20].
Флуимуцил хорошо переносится больными. Нежелательные эффекты во время приема Флуимуцила встречаются не чаще при сравнении с иммуносупрессивными средствами, а также новыми антифиброгенными агентами (пирфенидон) и препаратами, модулирующими активность эндотелия (бозентан). В пилотном пла-цебоконтролируемом исследовании [21] оценивалась эффективность длительного лечения аэрозолем Ы-АЦ (325 мг/сут) при идиопатическом легочном фиброзе у 30 больных. Общий срок наблюдения и лечения составил 12 мес. По завершении исследования показатели ФВД, теста с 6-минутной ходьбой и качества жизни в группе Ы-АЦ значимо не отличались от группы плацебо. Однако насыщение гемоглобина кислородом в условиях физической нагрузки было выше у больных, получавших аэрозоль Ы-АЦ. Кроме того, на фоне приема и в конце курса лече-
ния Ы-АЦ содержание в сыворотке маркера активности иммунного воспаления К1_-67 было значимо ниже по сравнению с группой плацебо.
Среди непрямых антиоксидантных свойств Флуимуцила ярко проявляется повышение ингибирующего влияния тромбоцитов на генерацию АФК. По нашим данным в группе больных ОИП, получавших Флуимуцил в дополнение к терапии ГКС, интенсивность процессов ПОЛ снижалась в большей степени, чем у не получавших Флуимуцил (группа контроля). Через 12 мес от начала исследования содержание продуктов ПОЛ хотя и несколько превышало норму, но было достоверно более низким по сравнению с исходным уровнем (в 1,9 раза, р < 0,05) и группой контроля (в 1,3 раза, р < 0,05). Кроме того, при приеме Флуимуцила через 6 мес и 12 мес коэффициенты ингибирующего влияния тромбоцитов на генерацию АФК и антиперекисную активность плазмы становились значимо выше по сравнению с группой контроля и с исходным уровнем. Эти изменения происходили параллельно со снижением активности воспаления по данным компьютерной томографии легких (участки “матового стекла”); у больных с близкими к нормальным показателями антиоксидантных свойств тромбоцитов признаки легочного фиброза (участки “сотового
легкого”) были выражены в меньшей степени. У 5 из 11 больных после курса лечения Флуимуцилом в дозе 1800 мг/сут по двухэтапной схеме (в течение 14 дней - внутривенно, затем в течение 3 мес - перорально) в легких отмечено значимое (на 30%) уменьшение площади изменений по типу “матового стекла”, а у 6 больных - практически полное исчезновение этого симптома. У больных, получавших Флуиму-цил, к концу исследования отмечен стойкий прирост ЖЕЛ и ФЖЕЛ (на 10 и 12%); показатели ФВД оставались стабильными и при последующем наблюдении. D^o также увеличивалась к концу курса лечения (до 66 ± 14% от должной), хотя и недостоверно по сравнению с исходным уровнем (51 ± 8,6%).
Таким образом, длительное применение высоких доз Флуимуцила в сочетании с иммуносупрессивной терапией при идиопатических интерстициальных пневмониях безопасно и патогенетически обосновано. Флуиму-цил снижает интенсивность процессов повреждения в интерстиции легких (прямой и опосредованный эффекты), замедляя темпы прогрессирования легочного фиброза.
Список литературы
1. Walter N. et al. // The Proceedings of the
American Thoracic Society. 2006. V. 3.
P 330.
2. Douglas W.W. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. V 158. P 220.
3. Douglas W.W. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. V 161. P 1172.
4. Ziesche R. et al. // N. Engl. J. Med. 1999. V 341. P 1264.
5. Daniil Z.D. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. V 160. P 899.
6. Nicholson A.G. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. V. 162. P 2213.
7. Zisman D.A. et al. // Chest. 2000. V. 117. P 1619.
8. Collard H.R. et al. // Chest. 2004. V. 125. P 2169.
9. Johnson M.A. et al. // Thorax. 1989. V. 44. P. 280.
10. Demedts M. et al. // N. Engl. J. Med. 2005. V. 353. P 2229.
11. Strieter R.M. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2003. V 167. P 1589.
12. Thannickal V.J. et al. // Ann. Rev. Med. 2004. V. 55. P 395.
13. Abdelaziz M.M. // Respirology. 2005. V. 10. № 3. P 284.
14. De Benedetto F. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. V. 163. A. 725.
15. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. NHLBI/WHO workshop report // www.goldcopd.com.
16. Rahman I. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. V. 166. P 490.
17. Чучалин А.Г. и др. Флуимуцил: механизмы действия и значение в терапии органов дыхания. М. 2004.
18. Decramer M. et al. // Lancet. 2005. V. 365. № 9470. P 1552.
19. Sochman J. // Kardiol. Pol. 2006. V. 64. № 6. P 559.
20. Coyle L.C. // Amer. Heart J. 2006. V. 151. № 5. P 1032.
21. Tomioka H. et al. // Respirology. 2005. V. 10. № 4. P 449. S
Г АТМОСФЕРА
V Посетите наш сайт!
На сайте www.atmosphere-ph.ru вы найдете электронную версию нашего журнала, а также журналов “Астма и Аллергия”, “Лечебное дело”, “Атмосфера. Кардиология”, “Легкое сердце”, “Атмосфера. Нервные болезни”, “Нервы”, переводов на русский язык руководств и популярных брошюр GINA (Глобальная инициатива по бронхиальной астме) и GOLD (Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких), ARIA (Лечение аллергического ринита и его влияние на бронхиальную астму), ИКАР (Качество жизни у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ), Стандарты (ATS/ERS)
по диагностике и лечению больных ХОБЛ.
j 3*2006
www.atmosphere-ph.ru
