CC BY
50
ЛЕКЦИЯ
УДК 616.24-002.17-02:616.25
ИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ: ДИАГНОСТИКА И ВОЗМОЖНОСТИ УЛУЧШЕНИЯ ПРОГНОЗА
E.H. Попова
ММА им. И.М. Сеченова
Ключевые слова: интерстициальные болезни легких, диагноз, прогноз
Key words: interstitial pneumonia, diagnosis, prognosis
Прогрессирующие заболевания легких, объединяемые по признаку воспалительно-склеротических изменений в легочном интерстиции, именуемые идиопатической интерстициальной пневмонией, всегда вызывают множество трудных вопросов у клиницистов. Некоторые ее формы отличаются особенно быстрым темпом потери легочных функций [1,2,3,4] и осложняются тяжелой дыхательной и сердечной недостаточностью. К ней относится прежде всего идиопатический легочный фиброз (ИЛФ), обозначаемый также как обычная интерсти-циальная пневмония (ОИП) [6,7,8,9]. Причины этого заболевания остаются неизвестными, а достоверная диагностика, в особенности на ранней стадии болезни, требует сложных рентгенологических и морфологических методик [10,11].
В настоящее время выделены некоторые признаки ИЛФ/ОИП, в частности, наличие очагов пролиферирующих фибробластов в легочном интерстиции [12]. Намечается тенденция считать ее отдельной нозологической формой. В то же время, такой подход во многом условен. С одной стороны, в последних рекомендациях ERS/ATS это заболевание рассматривается как отдельная, первично хроническая нозологическая форма болезни легких у пожилых людей. С другой стороны, морфологические признаки идиопатической интерстициальной пневмонии могут быть и в молодом возрасте при дру-
гих формах фибрознрующего альвеолнта, не первичных, а развивающихся вторично, например, при системных заболеваниях соединительной ткани, лекарственной болезни [13,14]. Также остается предметом дискуссии принадлежность других морфологических типов идиопатической интерстициальной пневмонии: десквамативной, неспецифической и облитерирующего бронхи-олита [15].
В настоящее время стали понятны многие механизмы развития ИЛФ/ОИП, установлены критерии ее рентгенологической и компьютерно-томографической диагностики. Но современные данные об этой патологии по-прежнему остаются разрозненными, поэтому накопление клинических данных о заболевании, расшифровка клинико-рентгеноморфологических взаимосвязей, оценка факторов риска сохраняет чрезвычайно важное значение, так как позволит приблизиться к разработке этиологически обоснованных программ его предупреждения и лечения (табл. 1).
Эпидемиология и факторы риска. За период с 1990 г. в мире проведено несколько эпидемиологических исследований, посвященных ИЛФ/ОИП. Данные о заболеваемости в разных странах сильно отличаются, но не вызывает сомнений ее быстрый рост. Так, согласно усредненным статистическим данным, заболеваемость составляет до 30—50 на 100 000, а по от-
Таблица 1
Идиопатический фиброзирующий альвеолит и идиопатическая интерстициальная пневмония
Клиническая форма Морфологическое соответствие
Идиопатический фиб- Обычная интерстициальная розирующий альвео- пневмония лит (идиопатический легочный фиброз)
Идиопатическая ин- Десквамативная интерстициаль-терстициальная пнев- ная пневмония мония Неспецифическая интерстици-
альная пневмония Облитерирующий бронхиолит Криптогенная организующаяся пневмония и др.
четам крупных пульмонологических центров, эта патология вместе с другими формами интер-стициальных болезней легких подтверждается более чем у 25% больных [16,17].
Среди различных вариантов вредного воздействия курение табака считается одним из главных претендентов на роль начального стимула в развитии ИЛФ/ОИП и идиопатической ин-терстициальной пневмонии, в особенности одного из относящихся к ней вариантов — обли-терирующего бронхиолита [18,19,20].
Под влиянием табачного дыма повышается содержание оксидантов в дыхательных путях и активность эластаз. Свободные радикалы взаимодействуют с Met-358, входящим в структуру молекулы aj-антитрипсина, переводя ее в форму сульфоксида. В результате теряется способность aj-антитрипсина ингибировать нейтро-фильную эластазу [21]. Сравнительные исследования in vivo и in vitro свидетельствуют о значимом повышении содержания окисленного а1-антитрипсина в бронхоальвеолярной жидкости курильщиков по сравнению с некурящими [22]. Табачный дым стимулирует продукцию хемотаксических факторов альвеолярными макрофагами и приток нейтрофилов в нижние отделы респираторного тракта, что усугубляет существующий в рамках идиопатической интер-стициальной пневмонии баланс эластаз-антиэлас-таз [23]. Дериваты табачного дыма (нитрозамин, О-6-метилгуанин-нитрозамин) активируют систему цитохрома, что приводит к нарушению репликации ДНК, увеличению числа мутаций в эпителиальных клетках. В эксперименте также показано, что табачный дым создает специфическую мутацию гена p53. У курильщиков
увеличивается содержание семейства ras онкогенов, отвечающих за точечные мутации в ДНК эпителиальных клеток [24].
Фибропластические изменения в легких, близкие к обычной интерстициальной пневмонии, обнаруживаются и при других заболеваниях легких, обусловленных курением. При изучении материала ткани легкого, полученной при хирургическом лечении тяжелой эмфиземы, у 14% больных были обнаружены признаки ИЛФ/ОИП. Показано также, что курение сигарет повышает риск развития данной патологии в 1,6—2,9 раза [25]. Анализ 39 исследований (7 когортных и 32 контролируемых), проведенных до 1998 г., убедительно продемонстрировали увеличение частоты развития легочного фиброза у пассивных курильщиков. При этом среди детей курящих родителей чаще возникают бронхолегочные заболевания [12,13,17].
Таким образом, у курильщиков, в том числе пассивных, увеличивается восприимчивость дыхательных путей к воздействию токсических агентов [26]. При ИЛФ/ОИП, а также и при других формах идиопатической интерстици-альной пневмонии табачный дым с большой вероятностью можно рассматривать как инициальный повреждающий фактор, стимулирующий воспалительно-склеротические процессы в легких.
Особое внимание уделяют вирусным инфекциям как факторам, не только провоцирующим развитие ИЛФ/ОИП и идиопатической интер-стициальной пневмонии, но влияющим впоследствии на темпы прогрессирования болезни. Предполагают, что в поражении легких при вирусном гепатите и циррозе печени имеет значение образование сосудистых печеночно-легоч-ных коллатералей, посредством которых усиливается поступление в легкие фиброгенных факторов роста, вырабатываемых активированными вирусом иммунокомпетентными клетками печени. Клинически влияние вирусной инфекции на течение фиброзирующего альвеолита заключается в присоединении бронхиальной обструкции, порою преобладающей у этих больных в структуре нарушения функции внешнего дыхания, что можно объяснить вирусиндуциро-ванным поражением мелких бронхов. У большинства больных при морфологическом исследовании ткани легкого обнаруживаются признаки облитерирующего бронхиолита.
Клинические и экспериментальные данные свидетельствуют, что интенсивность воспаления и фиброзирования определяется генетической предрасположенностью [28]. Хотя точных указаний на тот или иной генетический маркер в литературе мало, при ИЛФ/ОИП обнаруживается группа HLA [29,30], ответственных за синтез профиброгенных цитокинов: группы транс-форирующего фактора роста, фактора роста фибробластов и др. Носительство данных аллелей взаимосвязано с риском развития заболевания. Причем обнаружена зависимость клинических симптомов с определенными генотипами: у больных с низкими показателями диффузии CO (DLco), тяжелой одышкой обнаруживались в геноме последовательности IL-6 intron 4GG. При ОИП /ИЛФ обнаруживается носительство муцинового антигена, являющегося альвеолоци-тоспецифическим и высокоинформативным в диагностике активности легочного интерстици-ального повреждения [31,32].
Гены, кодирующие синтез цитокинов и их рецепторов, находятся под контролем многочисленных транскрипционных факторов и регуля-торных элементов, которые, как правило, неспецифичны. Так, при ИЛФ/ОИП на клетках эпителия бронхиол обнаруживается экспрессия Fas-лиганд, известных как маркеры апопотоза. Хотя апоптоз является необходимым компонентом клеточного цикла и рассматривается в основном как защитная реакция, Fas-Fas взаимодействия усиливают синтез интерлейкина-8, проколлагена и фибронектина, что стимулирует накопление экстрацеллюлярного матрикса в ин-терстиции легких [33,34].
Таким образом, представляется очевидным, что риск ИЛФ/ОИП и близких к нему заболеваний детерминированы определенным набором генов, взаимодействующих с внешними факторами, затрагивающих функционирование сложных элементов клеточной защиты, определяющих тем самым фенотипические особенности фибропролиферативной реакции в легких [35]. Изучение генетических механизмов заболевания в сопоставлении с его формами следует рассматривать как актуальную проблему, требующую разработки в ближайшем будущем.
Клиническая характеристика ИЛФ/ОИП и идиопатической интерстициальной пневмонии. Среди наиболее частых клинических признаков у всех больных ИЛФ/ОИП выслушивается типичный аускультативный феномен —
Выживаемость, %
Годы
Рис. 1. Выживаемость больных идиопатическим легочным фиброзом (ИЛФ) и идиопатической интерстициальной пневмонией (пневмонит).
«нежная» крепитация, напоминающая «треск целлофана», изменение пальцев и ногтей в виде «барабанных палочек» и «часовых стекол» (пальцы Гиппократа). Следует отметить, что подобные клинические признаки могут обнаруживаться и при системных заболеваниях с поражением легких и в таком случае ИЛФ/ОИП становится своеобразной «легочной маской» системного заболевания, например ревматоидного артрита или системной склеродермии и др. Как правило, при ИЛФ/ОИП наблюдается быстрое прогрес-сирование дыхательной недостаточности, причем тяжесть нарушений функции внешнего дыхания и диффузионной способности легких не зависит от длительности болезни. При ИЛФ/ОИП, характеризующимся, как правило, острым и по-дострым течением, формирование тяжелой дыхательной недостаточности с легочным сердцем происходило за период от 2 мес до 2 лет. При других вариантах идиопатической интерстици-альной пневмонии, например, десквамативной интерстициальной пневмонии, наблюдается более благоприятное хроническое течение (рис. 1).
Важность мониторирования БЬсо для контроля эффективности терапии и прогноза у больных ИЛФ/ОИП подтверждено различными авторами. Показано, что снижение БЬсо менее 30% от должного связано со снижением выживаемости [36]. По нашим данным, при всех вариантах идиопатической интерстициальной пневмонии снижение уровня БЬсо в течение 6-месячного периода на 20% по сравнению с
первоначальным сопровождалось значительной потерей форсированной жизненной емкости легких и двукратным увеличением риска декомпенсации сердечной недостаточности.
Компьютерная томография высокого разрешения в диагностике ИЛФ/ОИП и идиопа-тической интерстициальной пневмонии. Благодаря этому методу появилась возможность даже на ранней стадии заболевания, в отсутствие выраженных фиброзных изменений в легких, не только определить изменения легочного ин-терстиция, но и исключить альтернативную патологию, в первую очередь банальную пневмонию и опухоль [37,38]. В дифференциальной диагностике ИЛФ/ОИП с гранулематозными формами интерстициальных болезней легких важным ориентиром служит состояние лимфатических узлов корня легкого, увеличение которых свойственно главным образом саркоидозу.
Общими компьютерно-томографическими признаками ИЛФ/ОИП, так же как и других вариантов идиопатической интерстициальной пневмонии, являются симптомы «матового стекла» и «сотового легкого», во многом совпадающие с локализацией воспалительных и склеротических изменений в легких (рис. 2, 3).
Это позволяет определить критерии неблагоприятного прогноза болезни. Так, при ИЛФ/ОИП — обычной интерстициальной пневмонии, отличающейся от идиопатической ин-терстициальной пневмонии наиболее быстрым темпом нарастания дыхательной недостаточности, уже на ранней стадии часто обнаруживается «сотовое легкое»: поля фиброза, кистозно-бул-лезная трансформация, тракционные бронхоэк-тазы. У 10% больных наблюдается пневмоторакс [39].
При дифференциальной диагностике морфологических вариантов идиопатической интер-стициальной пневмонии важным ориентиром служит распространенность симптома «матового стекла». При идиопатической интерстициальной пневмонии, отличной по морфологическим признакам от ИЛФ/ОИП, легочный фиброз и «сотовое легкое» развиваются значительно позже, а преобладающей картиной на томограмме длительное время остается «матовое стекло». Так, десквамативная интерстициальная пневмония лидирует по площади «матового стекла» ( до 55—60% паренхимы легкого), при неспецифической интерстициальной пневмонии она более ограничена (до 30%) (табл. 2).
Рис. 2. Компьютерная томограмма. Больной М., 49 лет, с десквамативной интерстициальной пневмонией (при биопсии легкого), симптом «матового стекла».
Рис. 3. Компьютерная томограмма. Больной П., 54 года, с выраженным пневмосклерозом, перестройкой структур легкого с формированием кистозных образований («сотовое легкое»).
Облитерирующий бронхиолит отличается умеренной распространенностью «матового стекла» (30—45%). Кроме того, отличием обли-терирующего бронхиолита от других вариантов идиопатической пневмонии и ИЛФ/ОИП является деформация бронхиального дерева со своеобразным томографическим изображением «дерева в почках». Подобные изменения в ряде случаев присутствуют при поражении легких, вызванных лекарствами, и при вторичном фиб-розирующем альвеолите в рамках ревматоидного артрита или системной склеродермии.
Мониторирование компьютерной томографии позволяет получить информацию и о нарушениях легочной гемодинамики, включая легочную гипертензию. Широко используемая ЭхоКГ, в том числе и с нагрузочными пробами, дает лишь приблизительную информацию о повышении легочного сосудистого сопротивления и практически не позволяет обнаружить органические изменения легочных сосудов.
Гемодинамические расстройства в малом круге кровообращения прогрессируют в прямой зависимости от нарастания компьютерно-томографических признаков фиброзной перестройки легких и наиболее выражены на стадии развернутого «сотового легкого». Первоначально на ранней стадии при различных вариантах ИЛФ/ОИП легочная гипертензия имеет транзиторный характер. Стойко повышается давление в легочной артерии (Рср. ЛА), регистрируемое при ЭхоКГ при необратимых фиброзных изменениях в легких на площади более 30% сохранной легочной ткани.
Таким образом, развитие легочной гипертен-зии у больных ИЛФ/ОИП определяется темпом нарастания необратимого фиброза легких («сотовое легкое» на томограмме). Взаимосвязь признаков ИЛФ/ОИП на компьютерных томограммах высокого разрешения с изменениями на территории интерстиция легких делает этот метод близким по значимости к биопсии легкого, что особенно важно при отсутствии возможности морфологической верификации диагноза. Мы, как и другие авторы, обнаружили прямую корреляцию площади «матового стекла» с морфологической активностью воспалительной инфильтрации в интерстиции легких (г = 0,66; р < 0,01). Выраженность симптома «матового
Таблица 2
Активность альвеолита и интерстициального фиброза в различные стадии интерстициального фиброзирующего альвеолита по данным компьютерной томографии высокого разрешения, %
Вариант ИЛФ, п = 46, % ИП, п = 71, %
«Матовое стекло» 15,6 ± 2,50 44,1 ± 10,12
р < 0,05*
Интерстициальный 93,4 ± 5,52 33,1 ± 9,35
фиброз р < 0,05*
«Сотовое легкое» 76,7 ± 3,56 7,44 ± 1,35
р < 0,001*
50 454035
зон
25 2015105 0
20
40
60
ФЖЕЛ, %
80
100
Примечание. * — достоверность различий указана по сравнению с соответствующими показателями в другой группе.
Рис. 4. Корреляция площади «матового стекла» с ФЖЕЛ при ИЛФ/ОИП
стекла» обратно пропорционально коррелировала с показателями функции внешнего дыхания, и прежде всего с форсированной жизненной емкостью легких — по мере снижения последней площадь «матового стекла» увеличивалась, и, напротив, по мере прироста функций легких у больных площадь «матового стекла» уменьшалась (г = —0,6; р < 0,05) (см. рис. 4).
Определение компьютерно-томографических эквивалентов активности интерстициальной воспалительной реакции (альвеолита) и фиброза имеют практическое применение для определения стадии, прогноза и лечения ИЛФ/ОИП и идиопатической интерстициальной пневмонии.
Лечение. Основные направления терапии ИЛФ/ОИП в современных условиях имеют целью препятствовать прогрессированию легочного фиброза и тем самым увеличить продолжительность жизни больных (табл. 3).
Хотя и имеются сообщения о самопроизвольном излечении ИЛФ/ОИП, показатели летальности значительно выше у больных, не получавших адекватной терапии [40].
В современных условиях тактика лечения больных определяется дифференцированно в зависимости от патоморфологического варианта болезни [40]. Известно, что такие варианты идиопатической интерстициальной пневмонии, как десквамативная и неспецифическая, дают хороший ответ на кортикостероидную терапию [41]. Рекомендуемая первоначальная доза кор-тикостероидных препаратов колеблется от 0,5 до 1 мг/кг, составляя максимально 60 мг для ежедневного приема внутрь. Применение кор-тикостероидов по альтернативной схеме (через день) неоправданно и не имеет преимуществ
Таблица 3
Лечение больных ндиопатическим легочным фиброзом и идиопатической интерстициальной пневмонией
Препарат
Идиопатический легочный фиброз
Идиопатическая интерстициальная пневмония
Преднизолон
Циклофосфан
Колхицин
N-ацетилцистеин
Пролонгированные пентоксифиллины Простагладины (алпростадил) Ингибиторы эндотелина Контроль терапии Критерий эффективности терапии
10—20 мг в сутки (поддерживающая доза); 20—40 мг в сутки (поддерживающая доза);
0,5 мг/кг в сутки на ранней стадии при КТ-при- при высокой активности альвеолита (КТ-при-знаках активности альвеолита («матовое стек- знак «матового стекла») от 0,5 до 1 мг/кг в соло») в сочетании с сверхвысокими дозами четании с сверхвысокими дозами (800—1000 мг) (800—1000 мг), на курс до 3 г в целом на курс в течение 10 дней до 3—5 г.
800—1000 мг (всего до 1,5 г на курс) Не более 600—800 мг однократно
2 мг/сут 0,5—1 мг/сут
1800—2400 мг в день внутривенно в течение 14 дней, впоследствии внутрь (режим определяется индивидуально) 600—1200 мг в сутки 600 мг в сутки
По 60 мг внутривенно, 21-дневный курс 40—60 мг внутривенно (продолжительность
определяется индивидуально) Дозы рассчитываются индивидуально
КТВР — через каждые 3 мес в течение всего периода наблюдения. Отсутствие признаков прогрессирования фиброза Сокращение площади «матового стекла» на 30%
при сравнении с другими программами лечения по критерию выживаемости или терапевтическому эффекту. Иммуносупрессивная терапия идиопатической интерстициальной пневмонии, в особенности сопровождающейся высокой активностью воспалительной реакции в легких (например, десквамативная пневмония), предусматривает ее длительный срок, в том числе и в режиме высоких доз.
Клинических испытаний эффективности той или иной программы не проводилось. Опираясь на собственный опыт лечения больных интер-стициальным фиброзирующим альвеолитом, мы придерживаемся позиции сочетать высокие дозы метилпреднизолона, вводимые интравенозно в течение 2 первых недель лечения (до 3 г в неделю, т. е. 800 или 1000 мг на одно введение) с умеренными или даже низкими дозами внутрь (не более 0,25 мг/кг). В течение нескольких недель оценивается переносимость кортикостеро-идной терапии. При отсутствии побочных реакций лечение продолжается в течение 2—3 мес. Эффективность терапии определяется на основании сравнения компьютерно-томографических критериев активности альвеолита, из которых наиболее информативным является симптом «матового стекла»: сокращение его площади на 30% и более при сравнении повторных томограмм свидетельствует о хорошем ответе на терапию. В дальнейшем следует продолжить лечение умеренными или даже низкими дозами кортикостероидов в сочетании с курсами сверхвысоких доз преднизолона, периодичность кото-
рых определяется индивидуально в зависимости от активности воспалительной реакции в легких. Следует учитывать, что рецидив болезни возможен и после долгой клинической ремиссии.
При ИЛФ/ОИП кортикостероиды, как свидетельствует большинство сравнительных рандомизированных исследований, практически не влияют на выживаемость больных [42]. При прогрессировании фибропластических изменений в легких целесообразно ограничиться низкими дозами кортикостероидов и сделать выбор в пользу препаратов, препятствующих избыточному накоплению экстрацеллюлярного матрик-са. Среди препаратов с цитостатическими свойствами в лечении ИЛФ/ОИП особое место занимает колхицин [43]. Колхицин снижает экспрессию генов, кодирующих пролиферацию фибробластов. С другой стороны, колхицин практически не влияет на синтез ФНО а и ин-терлейкина-6 [44]. Так как противовоспалительные и антифиброгенные эффекты препарата оценивались главным образом в экспериментальных работах, клиническое его использование при фиброзирующем процессе в легких убедительно не обосновано. Принимая во внимание, что фиброз-ассоциированные цитокины секре-тируются в различные стадии воспалительной реакции в легких, применение колхицина представляется возможным в основном в рамках комбинированной терапии [45,46].
В настоящее время активно разрабатываются средства с антифиброгенной активностью,
ингибирующие пролиферацию фибробластов и их секреторную активность [47,48]. Особого внимания заслуживают препараты, моделирующие взаимоотношения эпителий — фибробласт (цитокины, антиоксиданты, ингибиторы факторов роста) [50]. Так, в результате применения интерферона-у у больных с морфологическими признаками обычной интерстициальной пневмонии зарегистрированы усиление легочных функций и повышение толерантности к физической нагрузке. Предполагают, что интерфе-рон-у снижает продукцию фактора роста кера-тиноцитов и фактора роста гепатоцитов, усиливающих легочный фиброз [49].
Другой возможной мишенью для лечения ИЛФ/ОИП является легочное сосудистое русло. Всем формам идиопатической интерстициаль-ной пневмонии свойственна эндотелиально-кле-точная сосудистая дисфункция с нарушением эндотелиально-тромбоцитарных взаимодействий, ведущая в итоге к легочной гипертензии [50]. Представление об ИЛФ/ОИП как о заболевании, связанном с тяжелыми изменениями функциональной активности эндотелия, обосновывает применение препаратов, напрямую или опосредованно контролирующих вазоактивные факторы [51, 52]. Препараты простагландинов при ИЛФ/ОИП, осложненном легочной гипер-тензией, позволяют не только корригировать давление в легочной артерии, но и повысить сердечный выброс без существенного влияния на системную гемодинамику. Немаловажными факторами, ограничивающими более широкое использование простагландинов, является, помимо высокой стоимости, также риск побочных эффектов, обусловленных последствием катетеризации (тромбозы, инфекции) [53].
Из препаратов, снижающих профиброген-ную актиность эндотелия, особое внимание уделяют антагонистам эндотелина-1, антифибро-генный эффект которого подтверждается в экспериментальной модели легочного фиброза — вследствие воздействия блеомицина и при хронической сердечной недостаточности [54,55]. Ингибиторы эндотелина-1 позволяют достичь положительной клинической динамики в виде снижения одышки и увеличения физической толерантности (по данным 6-минутного теста с ходьбой).
Представляется очевидным, что уже сегодня судьбу больных можно изменить, более селективно влияя на механизмы прогрессирования
заболевания. Намечаемые возможные мишени для клеточного воздействий при интерстициаль-ном фиброзирующем альвеолите, по-видимому, позволят не только замедлить фиброз легких, но и достичь его обратного развития.
Тем не менее современные подходы к лечению альвеолита, каким бы успешным оно не казалось, не являются патогенетическими. Его причины по-прежнему не расшифрованы, поэтому поиск доказательств того или иного стимула, запускающего фибропролиферативный и воспалительный процесс в легких, следует считать наиболее важным направлением в лечебной стратегии заболевания.
ЛИТЕРАТУРА
1. Colby T.V. Pathological approach to idiopathic interstitial pneumonias: useful points for clinicians.. Breath. 2004; 1: 43-49.
2. Travis W.D., King T.E. Jr., Bateman E.D. et al. American ThoracicSociety/European Respiratory Society in-ternationalmultidisciplinary consensus classification of the idiopathicinterstitial pneumonias. Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2002; 165: 277-304.
3. Ziegenhagen M.W., Muller-Quernheim J. Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF): diagnosis, differential diagnosis and current therapeutic options. Dtsch. Med. Wo-chenschr. 2004; 129 (10): 494-498.
4. Мухин H.A., Коган E.A., Корнев Б.М. и др. Актуальные проблемы интерстициальных болезней легких. Тер. архив. 1995; 5: 68-71.
5. Hamman L., Rich A.R. Acute diffuse interstitial fibrosis of the lungs. Bull. Johns Hopkins Hosp. 1944; 746 177-212.
6. Liebow A.A. Definition and classification of interstitial pneumoniasin human pathology. Prog. Respir. Res. 1975; 8: 1-33.
7. Liebow A.A., Carrington D.B. The interstitial pneumonias. In: Simon M., Potchen E.J., LeMay M. eds. Frontiers of pulmonary radiology. New York: Grune & Stratton, 1969. 102-141.
8. Katzenstein A.L. Idiopathic interstitial pneumonia: classification and diagnosis. In: Katzenstein A.L., Askin F.B. eds. Surgical pathology of non-neoplastic lung disease. Philadelphia: W.B. Saunders, 1997. P. 1-31.
9. Katzenstein A.L., Myers J.L. Idiopathic pulmonary fibrosis. Clinical relevance of pathologic classification. Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1998; 157: 13011315.
10. Lynch J.P. et al. Usual Interstitial Pneumonia. Semin Respir Crit Care Med. 2001; 22: 461-467.
11. Demedts M., Thomeer M. New classifications and concepts of pathogenesis and management of diffuse interstitial lung diseases. Verh. K. Acad. Geneeskd. Belg. 2003; 65: 337-350.
12. Yousem S.A., Colby T.V., Gaensler E.A. Respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease and its relationship to desquamative interstitial pneumonia. Mayo Clin. Proc. 1989; 64: 1373-1380.
13. Tansey D., Wells A.U., Colby T.V. Variations in histo-logical patterns of interstitial pneumonia between connective tissue disorders and their relationship to prognosis. Histopathology. 2004; 44: 585-596.
14. Collard H.R., King T.E. Jr. Demystifying idiopathic interstitial pneumonia.Arch. Intern. Med. 2003; 163: 17-29.
15. Lindell K.O., Jacobs S.S. Idiopathic pulmonary fibrosis. Am. J. Nurs. 2003; 103: 32-42.
16. Tobin M. J. Tuberculosis, Lung Infections, and Interstitial Lung Disease in AJRCCM 2000. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 164: 1774-1788.
17. Iwai K., Mori T., Yamada N. et al. Idiopathic pulmonary fibrosis. Epidemiologic approaches to occupational exposure. Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1994; 150: 670-675.
18. Fraig M., Shreesha U., Savici D., Katzenstein A.L. Respiratory bronchiolitis: a clinicopathologic study in current smokers, ex-smokers, and never-smokers. Amer. J. Surg. Pathol. 2002; 26: 647-653.
19. Coultas D.B., Zumwalt R.E., Black W.C., Sobonya R.E. The epidemiology of interstitial lung disease. Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1994; 150: 967-972.
20. Mannino D.M., Etzel R.A., Parrish R.G. Pulmonary fi-brosis deaths in the United States, 1979-1991. An analysis of multiple-cause mortality data. Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 153: 1548-1552.
21. du Bois R.M., Wells A.U. Cryptogenic fibrosing alvioli-tis/idiopathic pulmonary fibrosis. Europ. Resp. J. 2001; 18 (32): 43-55.
22. Gupta J., Bhadoria D.P., Lal M.K.et al. Association of the PIM3 allele of the alpha-1-antitrypsin gene with chronic obstructive pulmonary disease. Clin. Biochem. 2005; 38: 489-491.
23. Fraig M., Shreesha U., Savici D., Katzenstein A.L. Respiratory bronchiolitis: a clinicopathologic study in current smokers, ex-smokers, and never-smokers. Amer. J. Surg. Pathol. 2002; 26: 647-653.
24.Blundell R., Kaminski N., Harrison D. Increase in p21 expression independent of the p53 pathway in bleomy-cin-induced lung fibrosis. Exp. Mol. Pathol. 2004; 77: 231-237.
25. Hubbard R., Lewis S., Richards K. et al. Occupational exposure to metal or wood dust and aetiology of cryptogenic fibrosingalveolitis. Lancet. 1996; 347: 284-289.
26. Baumgartner K.B., Samet J.M., Stidley C.A. et al. Cigarette smoking: a risk factor for idiopathic pulmonary fibro-sis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 155: 242-248.
27. Cetti E. Further evidence on the dangers of exposure to second hand tobacco smoke. Thorax. 2005; 60: 473473.
28. Egan J.J., Woodcock A.A., Stewart J.P. Viruses and id-iopathic pulmonary fibrosis. Europ. Respir. J. 1997; 10: 1433-1437.
29. Iskandar S.B., McKinney L.A., Shah L. et al. Desquamative interstitial pneumonia and hepatitis C virus infection: a rare association. South Med. J. 2004; 97: 890-893.
30. Riha R.L., Yang I.A., Rabnott G.C. et al. Cytokine gene polymorphisms in idiopathic pulmonary fibrosis. Intern. Med. J. 2004; 34: 126-129.
31. Grutters J.C., du Bois R.M.Genetics of fibrosing lung diseases. Eur. Respir. J. 2005; 5: 915-927.
32. Rim K.T., Park K.K., Sung J.H. et al. Gene-expression profiling using suppression-subtractive hybridization and cDNA microarray in rat mononuclear cells in response to welding-fume exposure. Toxicol. Ind. Health. 2004; 20: 77-88.
33. Renzoni E.A., Abraham D.J., Howat S. et al. Gene expression profiling reveals novel TGFbeta targets in adult lung fibroblasts. Respir. Res. 2004; 5: 24.
34. Moodley Y.P., Caterina P., Scaffidi A.K. et al. Comparison of the morphological and biochemical changes in normal human lung fibroblasts and fibroblasts derived from lungs of patients with idiopathic pulmonary fibrosis during FasL-induced apoptosis.. J. Pathol. 2004; 202: 486-495.
35. Selman M., Lin H.M., Montano M. et al. Surfactant Protein A and B Genetic Variants Predispose to Idio-
pathic Pulmonary Fibrosis. Hum. Genet. 2003; 113: 542-550.
36. King T.E., Tooze J.A., Schwarz M.I. et al. Predicting survival in idiopathic pulmonary fibrosis: scoring system and survival model. Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 164: 1171-1181.
37. Lynch J.P. Usual Interstitial Pneumonia. Semin. Respir. Crit. Care Med. 2001; 22: 461-467.
38. Lynch D.A., Travis W.D., Muller N.L. et al. Idiopathic interstitial pneumonias: CT features. Radiology. 2005; 236: 10-21.
39. Wittram C.The idiopathic interstitial pneumonias. Curr. Probl .Diagn. Radiol. 2004; 33: 189-199.
40. Zitnik R.J., Matthay R.A. Drug-induced lung disease. In: Schwarz MI, King TE, eds. Interstital Lung Disease. Hamilton, Canada: BC Decker, 1998.
41. Michaelson J.E., Aguayo S. M., Jesse R. Idiopathic Pulmonary Fibrosis. A Practical Approach for Diagnosis and Management. Chest. 2000; 118: 788-794.
42. King T.E., Costabel U., Cordier J.F. et al. International consensus statement on idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000; 161: 646-664.
43. Drent M., Roland M., du Bois M.D. et al. Advances in the Diagnosis and Management of Nonspecific Interstitial Pneumonia. Curr. Opin. Pulm. Med. 2003; 9: 411417.
44.Okamoto T., Suga M. Development of new therapeutic modalities for idiopathic pulmonary fibrosis: from anti-inflammatory agents to anti-fibrosis agents. Nippon Nai-ka Gakkai Zasshi. 2005; 94: 1075-1081.
45. Douglas W.W., Ryu J.H., Schroeder D.R. Idiopathic pulmonary fibrosis: impact of oxygen and colchicine, prednisone or no therapy on survival. Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2000; 161: 1172-1178.
46. Cottin V., Capron F., Grenier P. et al. Idiopathic interstitial pneumonias International multidisciplinary consensus classification by the American Thoracic Society and the European Respiratory Society. Clinico-patholog-ical entities, and diagnosis. Rev. Mal. Respir. 2004; 21 (1): 299-318.
47. Keane M.P., Strieter R.M. The importance of balanced pro-inflammatory and anti-inflammatory mechanisms in diffuse lung disease. Respir. Res. 2002; 3: 5-13.
48. King T.E. Jr, Schwartz M.I., Brown K. et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: relationship between histopatholog-ic features and mortality. Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 164: 1025-1032.
49. Bletry O., Somogyi A. Do the interferons have an anti-fibrotic action? The internist's point of view. Rev. Med. Intern. 2002; 23 (Suppl 4): 511-515.
50. Paolini R., Armigliato M., Zamboni S. Pulmonary hypertension and systemic diseases.Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy. 2004; 3: 459-67.
51. Dembinski R., Henzler D., Rossaint R. Modulating the pulmonary circulation: an update. Minerva Anestesiol. 2004; 70: 239-243.
52. Via G., Braschi A.Pathophysiology of severe pulmonary hypertension in the critically ill patient. Minerva Anestesiol. 2004; 70: 233-237.
53. Rabinowitz В., Schollmayer E., Weiss M. Prostaglandin E1 in heart disease: review and perspective. Amer. J. Ther. 1997; 4: 353-358.
54. Liu C., Cheng J. Endothelin receptor antagonists for pulmonary arterial hypertension. Cochrane Database Syst. Rev. 2005; 25: CD004434.
55. Kirchengast M., Luz M.Endothelin receptor antagonists: clinical realities and future directions. J. Cardio-vasc. Pharmacol. 2005; 45:182-91.
Поступила 16.05.2006
